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江西省2024-2025学年上学期调研测试高三语文（答案在最后）试卷共8页，23小题，满分150分。
考试用时150分钟。
注意事项：1.考查范围：高中全部内容。
2.答卷前，考生务必将自己的姓名、准考证号等填写在答题卡指定位置上。
3.回答选择题时，选出每小题答案后，用铅笔把答题卡上对应题目的答案标号涂黑。
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一、现代文阅读(35分)(一)现代文阅读Ⅰ(本题共5小题，19分)阅读下面的文字，完成1-5题。
材料一：在深入讨论代谢学两条法则的细节之前，让我们先看一看在解剖课堂上被扔进焚烧桶的这个器官——脂肪。
脂肪在医学用语中叫作“脂肪组织”如今被视为至关重要的维持生命的器官之一。
根据定义，器官是生物体的组成部分，独立于其他部分，并具有特定功能。
脂肪的特定功能便是调节能量。
我们将看到，脂肪不仅贮存能量，同时也控制着能量的消耗。
一种轻质、保温的能源脂肪由被称为脂肪细胞的个体细胞构成。
这些细胞对任何哺乳动物的生存而言都起着至关重要的作用——从海豹到骆驼乃至人类。
脂肪具有三个主要特性。
首先，与肌肉或骨骼相比，它更轻，因此便于随身携带。
其次，它能隔绝寒冷，因此能防止过多的热能通过空气而流失，尤其是在寒冷的气候条件下。
如果你是．．．．一只裹着厚厚脂肪的海豹，游在冰冷的大洋中，这便是极大的便利；而如果你是．．．．40摄氏度沙漠中的一头骆驼，这便是极大的不便——除非你将．．．．所有的脂肪储藏在一个大肉疙瘩(或称“驼峰”)里，以使身体的其余部分能够呼吸。
第三，脂肪能够贮存大量能量。
综上所述，脂肪是一种高效、轻质且具有保温性的能源。
每一个脂肪细胞都具备独特的能力，在需要的时候贮存能量。
贮存的能量越多，脂肪细胞就变得越膨胀，在尺寸上也变得更大。
在变胖的最初阶段，你并不会长出更多脂肪细胞。
瘦素与肥胖相关性肾病研究进展肥胖症已成为人类最大公共卫生挑战之一，肥胖相关性肾病发病率明显升高，肥胖症患者存在瘦素抵抗，高瘦素血症通过促进胰岛素抵抗、增强交感神经系统兴奋、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、诱发氧化应激、促进肾脏纤维化等机制而引起肥胖相关性肾病，并且上述机制与肥胖相关性肾病的病理有关。
本文主要阐述了瘦素和肥胖相关性肾病的发病机制及病理改变关系的研究进展。
标签：瘦素；肥胖相关性肾病；发病机制；病理随着生活水平提高和生活方式改变，肥胖症成为人类二十一世纪最大公共卫生挑战之一，全世界大约有4亿肥胖患者。
2004年美国成年人肥胖症的发病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我国肥胖症的发病率7.1%，2005年我国成人超重的比率是29.1%。
肥胖是慢性肾脏病的独立危险因素，瘦素是一种新型脂肪组织分泌的内分泌激素，瘦素和肥胖相关性肾病（obesity-related glomerulopathy，ORG）成为专家学者的研究热点，目前有研究证明瘦素和ORG 密切相关，现将瘦素和ORG的发病机制及病理改变关系的研究进展作一综述。
1 瘦素抵抗瘦素（leptin）是由ob基因编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。
1994年Friedmen实验室首次定位克隆了小鼠第6对染色体上的ob基因，并由DNA顺序很快合成了ob蛋白，后者被该实验室命名为leptin。
瘦素受体主要在下丘脑表达，在肾脏等外周组织也有少量表达。
肾脏几乎是唯一表达ob-Rb长受体的外周组织，体外培养的肾小球内皮细胞表达高亲和力的ob-Ra受体。
瘦素抵抗是肥胖的重要危险因素。
在大多数肥胖者体内存在高瘦素血症。
有资料显示增加的体质指数与增加的循环瘦素量是相匹配的[1]。
临床试验表明，肥胖患者血循环中瘦素浓度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。
Zhan等[2]研究表明：在瘦素受体减少和瘦素信号容量减少时，可产生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易导致肥胖，而肥胖又促进瘦素分泌，引起高瘦素血症。
瘦素信号传导机制的研究进展冯和林;王红【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2013(034)001【总页数】3页(P111-113)【关键词】瘦素;衔接蛋白质类;信号传导;综述文献【作者】冯和林;王红【作者单位】河北医科大学第四医院骨科,河北,石家庄,050011;河北医科大学,河北,石家庄,050017【正文语种】中文【中图分类】R73-37脂肪分泌的瘦素通过细胞膜瘦素受体发挥作用，目前为止发现的受体有6种亚型。
瘦素及其受体在多种肿瘤组织中表达增高。
瘦素结合不同的受体亚型激活包括酪蛋白激酶/信号传导及转录激活因子（janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol 3-kinase，P13k）、胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS1）及细胞因子信号传导抑制蛋3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3）等信号通路并进一步诱导肿瘤发生、转移及侵袭，这些研究说明瘦素系统在促进肿瘤的发病及进展过程中起到重要作用，对其信号通路的深入研究有可能为肿瘤靶向治疗提供理论依据。
本文就瘦素信号传导的最新研究进展综述如下。
瘦素是由体内脂肪细胞合成分泌的蛋白质类激素，包含167个氨基酸，是肥胖基因（obese，Ob）的表达产物。
瘦素通过结合细胞上特定的受体起作用。
瘦素的生物学活性在体内除了调节摄食和能量消耗外，还具有与生殖、血管生成、造血及免疫有关的效应，可刺激胰岛素释放，脂联素、抵抗素表达，刺激肝脏和骨骼脂肪酸氧化，刺激促炎因子产生等［1-2］。
瘦素分为脂肪型和血清型2种。
瘦素受体属Ⅰ类细胞因子受体超家族，其有6个亚型（leptin recepta six forms，ObRa～f），但是每个亚型的生理学作用尚不完全清楚［3］。
瘦素（Leptin）及其研究进展【摘要】瘦素在机体脂肪含量的调节中起重要作用。
脂肪细胞合成、分泌瘦素，反过来作用于下丘脑调节体脂的稳定。
同时，瘦素对于机体的生殖发育、血液循环及骨的代谢等都有重要影响。
本文主要内容包括：瘦素的结构与功能；瘦素的作用机制；瘦素的分泌与调节。
【关键词】瘦素作用机制分泌调节结构功能1瘦素的结构1994年Zhang等从遗传性肥胖小鼠( ob小鼠)的脂肪组织中采用位置克隆技术首次克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)，后Isse等又克隆成功了人的肥胖基因。
现ob基因在染色体上已定位:小鼠位于第6号染色体上，而人则位于7q31. 3，二者为单考贝基因人肥胖基因长约20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码产物即为瘦素。
瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，由166或167个氨基酸残基的开放阅读框架组成(前者较后者少肤链第49位的谷氨酞胺)，其氨基端有一21肽的信号肽，故分泌到胞外的瘦素为145或146肽，分子量为16KD。
瘦素的结构具有高度保守性，小鼠瘦素与大鼠瘦素相比只有6个氨基酸残基不同，其同源性达96%，与人瘦素的同源性达84%，而人与大鼠瘦素的同源性也高达83%这种结构上的同源性是瘦素作用具有种属交叉性的生物学基础。
瘦素在翻译后没有糖基化、巯基化等修饰过程，但切去信号肤后可形成分子内二硫键，使整个分子呈球形。
瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用小鼠的瘦素受体(ob -R)定位在含有db基因的第4号染色体的5. lcmol间隙。
它存在于脉络神经丛及包括下丘脑在内的其他组织中，如大脑、肝脏、‘肾脏、心脏、肺、脂肪组织及胰岛细胞的表而等。
ob一R属于细胞激肽类I型受体，由三个位点组成，即:（1）细胞外位点，由840个氨基酸组成;（2）跨膜位点，含有34个氨基酸;（3）多变的细胞内位点。
根据细胞内位点的不同又把ob－R分为两类:长受体(ob－Rb)和短受体。
一、廋素的研究进展：瘦素(leptin) 是一种主要调节能量代谢的蛋白类激素。
瘦素( leptin) 是一种相对分子质量为16 000 的非糖基化蛋白类激素, 由肥胖基因编码, 主要由脂肪细胞分泌。
其主要功能为, 通过与下丘脑部位的相应受体结合, 对机体的食物摄入、能量消耗、脂肪储存进行中枢性调节。
血浆瘦素水平与机体总体脂量相关, 并随着体重的下降而减少。
越来越多的证据表明, 瘦素不仅仅参与了能量代谢动态平衡的调节, 还在神经内分泌系统、生殖系统、造血及免疫系统中发挥着重要的调节作用。
在免疫系统中, 瘦素可以调节免疫细胞的增殖和功能性活化,促进细胞因子的合成, 促使免疫反应向Th1 方向漂移, 促进炎症反应, 促进T 细胞介导的细胞毒反应和NK 细胞的活化增殖。
瘦素与其靶细胞表面的特异性受体相结合而发挥作用。
瘦素受体( leptin receptor, LEP-R) 在体内分布广泛, 到目前为止, 已在T 、B 淋巴细胞、外周血单核巨噬细胞、NK 细胞等多种免疫细胞以及造血细胞表面发现了LEP-R。
LEP-R 依据其胞内信号转导域的不同而分为长型、短型和可溶型3种。
真正具有信号转导功能的为长型LEP-R。
长型LEP-R 的信号转导主要通过JAK-STAT3 途径, 引发胞内级联反应, 最终通过改变核内相关基因的转录来实现瘦素的调节功能。
二、廋素的信号转导通路在LEP-R 的几种亚型中, 只有长型LEP-R 具有信号转导功能, 这与其胞内段所含有的保守性结构box1 和box2 基序有关。
LEP-R 与其配体结合后的信号转导主要通过JAK-STAT 3 途径来完成。
Sanche-z M argalet 与M art in- Rom ero 在循环单核细胞中发现, 瘦素与其受体结合后可以活化JAK2/ 3、ST AT 3 和RNA 结合蛋白Sam68, 使其所含的酪氨酸残基磷酸化, 而且活化的ST AT3 蛋白还可以发生二聚化并移位进入细胞核。
浅谈减肥药的研究进展一、引言近来我国减肥市场主要是药品和保健品两大类占领市场，主要销售终端分为医院和药店。
作为减肥药品目前只有三种通用名药物在国内临床应用。
减肥产品作为—类应用群体广泛，品种齐全的医疗保健产品，该类产品有广阔的市场基础前景，同时也伴随着激烈的市场竞争。
在消费者日益理性的消费观念指导下，希望—夜成名的想法显得极为幼稚，要想使自己的产品占据一定的市场份额不仅要有良好的营销体系，优质的产品，广告宣传，还要有扎扎实实做市场的决心和认真研究市场的规律，分析竞争对手优劣势，比较自身强势，方能立于不败之地．现在市场上的减肥产品层出不穷，而且种类繁多，就是最新研究出来的减肥产品也还是会出现反弹、腹泻、心跳加快、头晕等不良现象，有的还会对肾脏有一定的影响，所以减肥药的研究方向要沿着这些方面去研究。
消费者也要慎重地选择各种减肥产品，最重要的要选择适合自己的减肥产品，每个人的体格都是不一样的，不要盲目跟从，在减肥期间要按照各个产品的用法用量使用，还要注意减肥期间不要盲目地节食，一定要注意的营养均衡，要做适量的运动来配合减肥，这样的减肥方法才是健康的。
最近市场上出售的减肥产品是胶囊、减肥茶，或者是仪器之类的，这些产品大多是让减肥者产生厌食、腹泻的感觉。
有的产品可能会让人产生头晕、呕吐的不良反应，所以减肥药还有很多值得我们去研究开发的地方。
我相信随着我们对肥胖的机制有了进一步了解，对食欲调节和能量平衡控制认识的逐步认识，必将发现更多更好的减肥靶点，进而开发出更加安全有效的减肥产品。
肥胖已成为一种全球性的威胁人类健康的流行病，且肥胖患者较正常人更易患冠心病，高血压，高脂血症，糖尿病，脑血管意外，骨关节炎，呼吸睡眠暂停等，特别是内脏脂肪堆积常伴随胰岛素抵抗或二型糖尿病，高尿酸血症等，所谓的代谢综合征发生[1]。
肥胖和代谢综合征由于其复杂的病理生理基础，给临床治疗方法带来了特殊的挑战性。
因此，近年来许多研究者都在致力于开发全新的减肥药物，期望能取得更好的减肥效果。
瘦素的免疫调节作用及信号转导研究进展
李丽;赵跃然;王春霞
【期刊名称】《现代免疫学》
【年(卷),期】2007(27)1
【摘要】瘦素(leptin)是一种主要调节能量代谢的蛋白类激素。
瘦素可以促进多种免疫细胞的增殖、活化及细胞因子合成,促使免疫反应向Th1方向漂移,促进NK细胞的细胞毒作用,促进炎症反应,因此,瘦素在免疫系统中发挥着重要的调节作用。
瘦素受体(leptin receptor,LEP-R)与其配体结合后主要通过JAK-STAT3通路来向胞内转导活化信号,调节转录。
文章就瘦素对免疫组织器官、免疫细胞的生物学作用及其信号转导通路的研究进展作如下综述。
【总页数】4页(P77-80)
【关键词】瘦素;瘦素受体;免疫细胞;细胞因子;信号转导
【作者】李丽;赵跃然;王春霞
【作者单位】山东大学山东省立医院科研中心
【正文语种】中文
【中图分类】R392.12
【相关文献】
1.瘦素抵抗的免疫调节作用及其与肿瘤发生的关系 [J], 程欢欢;王华阳;曲迅
2.瘦素的免疫调节作用研究进展 [J], 裘辉;梁华平
3.瘦素受体信号转导研究进展 [J], 吴乐燕
4.瘦素对生殖和生长发育调节作用的研究进展 [J], 陈陵;
5.瘦素代谢调节作用研究进展 [J], 彭先镜;李双庆
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瘦素的研究进展作者：杨梅来源：《智富时代》2018年第05期【摘要】瘦素是一种蛋白质，在动物体内一般是由脂肪细胞产生并分泌。
动物体内的瘦素受体存在于全身各个组织，尤其是下丘脑和脂肪组织。
目前研究表明，瘦素能够降低动物采食量、减少动物脂肪合成以及沉积、增加动物能量代谢、提高动物繁殖力。
本文从瘦素的发现、分子结构、生物学功能以及发展前景等几个方面进行论述。
【关键词】瘦素；肥胖；生物学功能近年来，随着生活质量的上升，肥胖的人也相应的增多。
人们通常觉得过度饮食和缺乏锻炼是导致肥胖的关键因素，却不觉得肥胖是一种疾病。
研究发现，在特定的生化因子的作用下体内代谢混乱造成的疾病称为肥胖[1]。
目前肥胖和呼吸-睡眠紊乱、心血管疾病、糖尿病等疾病存在相关性[1]。
Zhang发现并成功克隆了肥胖基因（ob），鉴定了人类的ob基因和其产物瘦素（Leptin）[2]。
更深一步的研究瘦素可以用于指导医学上糖尿病、肥胖症等疾病的用药，具有良好的发展前景。
一、瘦素的发现在上个世纪，Ingalls发现了一种ob/ob鼠，在试验期间，实验鼠采食量巨增，过度肥胖，其体重高达对照组的三倍，体内脂肪含量超过百分之五十，繁殖机能下降，存在不孕不育的情况[3]。
Hummel发现ob/ob鼠的近亲db/db鼠中也出现了脂肪含量超标的现象，还伴有高血糖症状[4]。
因此，大家认为，ob/ob鼠体内不存在调控能量平衡的因子，所以它们的大脑无法产生应答，更加不会降低采食。
后来得到了证实，Zhang等人利用分子生物学先进的技术克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并鉴定了其蛋白，其蛋白被称作Leptin（瘦素）[2]。
二、肥胖基因及瘦素分子结构人体内有二十三对染色体，位于第七号染色体上的基因中存在着肥胖基因。
与人相比，老鼠体内编码肥胖基因的序列的同源性为84%；鸡体内编码肥胖基因的序列的同源性为83%；羊体内编码肥胖基因的序列的同源性为88%；牛体内编码肥胖基因的序列具有92%的同源性。
文章编号:1008-6579(2009)02-0179-02【综述与讲座】瘦素信号转导与瘦素抵抗研究进展李晓环1,邹宁2(1大连医科大学护理系,辽宁大连 116044;2大连市妇产医院暨妇幼保健院儿童保健科,辽宁大连 116033)中图分类号:R153.2 文献标识码:B 摘 要: 近年来,儿童肥胖症的患病率逐渐上升。
瘦素在控制食欲、体重以及维持机体能量平衡等方面发挥重要作用。
瘦素抵抗是儿童肥胖症的一个重要发病机制。
研究瘦素的作用机制及瘦素抵抗的形成机制,对防治肥胖症具有重要意义。
关键词: 瘦素;瘦素抵抗;肥胖症 儿童肥胖症不但影响儿童的身心发育,而且是成年期2型糖尿病和心脑血管疾病的重要危险因素。
自瘦素及其受体相继鉴定出来后,瘦素的作用机制成为研究热点,人们对肥胖症的研究也进入到分子水平。
然而大多数肥胖儿童并不缺乏瘦素,而且血清瘦素水平是升高的[1],提示瘦素抵抗是儿童肥胖症的重要发病机制之一。
1 瘦素瘦素(leptin)是由ob基因编码,分子量为16K D的蛋白产物。
主要由白色脂肪组织产生,分泌入血,经血脑屏障运输至脑,主要作用于下丘脑弓状核。
瘦素具有广泛的生物学效应。
其中最重要的作用是作为“脂肪调节激素”,通过调节下丘脑神经肽Y(neuropeptide Y,NP Y)、阿片促黑素细胞皮质素原(pro opio me lanocor tin, PO M C)等神经元来发挥功能,包括抑制食欲,增加能量消耗,降低体脂等;此外,瘦素还在内分泌、生殖、免疫、心血管、造血、呼吸以及创口愈合、生长发育等多方面发挥作用。
2 瘦素受体瘦素受体(o b recepto r,O B-R)由db基因编码,属于Ⅰ类细胞因子受体中白细胞介素-6受体家族,有6种不同的亚型分为3类:O B-Rb为长型受体,OB-Ra、Rc、Rd、Rf均为短型受体,O B-Re为分泌型受体。
所有这些亚型有共同的胞外区,由4个Ⅲ型纤连蛋白区域和2个细胞因子受体区域组成。
除OB-Re外,其他5种亚型的跨膜区以及胞内区的前29个氨基酸一样,都有一个富含P ro且高度保守的BOX1模体(胞内氨基酸6-17位)。
对于O B-Rb来说,还有两个不保守的BO X2模体(胞内氨基酸49-60位和202-213位)以及三个保守的T y r985、T y r1077、T y r1138残基,其中T y r985和T y r1138是细胞内信号转导的主要位点。
因此OB-Rb是执行转导信号功能的主要受体,也称功能性受体。
短型受体主要功能是瘦素的脑内转运和降解。
O B-Re可能由受体胞外区脱落产生,调节血浆中游离瘦素的水平。
3 瘦素信号转导通路3.1 JAK/ST A T信号转导通路 该通路由T y r激酶-Janus作者简介:李晓环(1972-),女,陕西人,讲师,大学本科,主攻方向为儿童生长发育。
激酶(janus kinase,JA K)和转录因子-信号转导与转录激活子(sig nal t ransducer and activa to r of transcriptio n,ST A T)组成,通过其特异性Ser、T y r残基磷酸化来进行调节。
O B-R 无内在T yr激酶区域,通过与胞质JAK2非共价结合而使其T y r磷酸化,同时JA K2的T y r残基自磷酸化。
OB-Rb的T y r1138磷酸化为ST A T蛋白,主要是ST A T3提供结合位点,以此来募集ST A T3,而S T A T3的磷酸化则由JA K2来进行。
之后磷酸化的S T A T3与受体解离,并形成二聚体,然后进入细胞核,作为转录因子,与特异的DN A序列结合,参与基因表达调控。
在这里,S T A T3的T y r磷酸化是控制其活性的一道“开关”。
下丘脑ST A T3磷酸化水平以及磷酸化S T A T3转录结合水平常被用来作为瘦素信号转导的特征性参数[2]。
3.2 M A PK/ERK途径 细胞外信号调节激酶(e xt racellu-la r sig nal reg ulated kinase,ERK)亚家族是促分裂原激活蛋白激酶(mitoge n-activ ated pro tein kinase,M AP K)家族中的成员之一。
ERK通路既能经O B-Rb激活,也能经O B-Ra激活,后者的程度要低[3]。
瘦素与O B-Rb结合,通过受体依赖性JA K2,O B-Rb的T y r985磷酸化并为SH P-2提供结合位点。
SH P-2结合并被磷酸化后,与作为衔接蛋白的生长因子受体结合蛋白2(gr ow th facto r recepto r binding pr otein2, G RB2)结合,激活下游效应分子;经OB-Ra激活的途径是, JA K2非受体依赖性的磷酸化,再与SHP-2、G RB2结合来激活下一步的信号转导。
在这两种活化方式中,SH P-2的衔接功能和磷酸酶活性是ERK通路活化的关键。
后经过Ras、Raf以及M AP K/ERK激酶的活化使ERK磷酸化,最终导致c-fo s、eg r-1等参与细胞增殖和分化的基因表达。
3.3 PI3K/PDE3B/cA M P通路 瘦素还能通过胰岛素信号转导中的一些组分来发挥作用。
在胰岛素信号通路中,通过磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidy lino sitol3kinase,P I3K)的活化,相继引起磷酸肌醇依赖性激酶1(pho sphoino sitide-dependent kinase1,PDK1)和蛋白激酶B(pro tein kinase B, P KB)的活化。
而在中枢神经系统以及脂肪组织、胰脏、肝脏中,瘦素与OB-Rb结合,使JA K2的T y r自磷酸化,再引起胰岛素受体底物(insulin receptor substr ates,I RS)上的T yr 磷酸化,后者依次激活PI3K和磷酸二酯酶3B(phospho dies-te rase3B,PD E3B),最后引起cA M P水平下降,N P Y神经元超极化,最终引起瘦素的厌食和体重减轻效应。
3.4 A MP K途径 腺苷酸活化蛋白激酶(5'-AM P-activated pro tein kinase,A M PK)广泛存在于骨骼肌、肝脏、胰腺、脂肪组织以及中枢神经系统中,作为“能量感受器”协调机体能量代谢和平衡。
研究发现,瘦素通过使A MP增加而活化骨骼肌细胞中的AM PK,使乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxyl-ase,A CC)失活,脂肪酸合成减少;同时活化丙二酸单酰辅酶A 脱羧酶(malony l coenzyme A decarbo xylase,M CD),导致丙二酸单酰辅酶A浓度下降,解除对肉碱棕榈酰转移酶1(carni-tine palmitoyl transferase1,CT P1)的抑制,促使脂肪酸β氧化,以此防止非脂肪组织的脂肪堆积和“脂毒性”[4]。
4 瘦素抵抗研究发现,大多数肥胖儿童中并未筛查到ob基因突变,血清瘦素水平也显著增加[1]。
这表明瘦素的效应在肥胖儿童中被明显减弱了。
机体出现的对瘦素反应减弱或无反应现象,称瘦素抵抗(leptin r esistance)。
如何提高机体对瘦素的敏感性是解决肥胖症的一个关键步骤。
瘦素抵抗涉及两种机制:中枢性瘦素抵抗(central leptin resistance)和外周性瘦素抵抗(pe riphe ral leptin resistance),主要发生在三个环节:瘦素通过血脑屏障向脑内转运障碍(外周性抵抗),瘦素受体突变(OB-Rb突变引起中枢性抵抗, O B-Ra等短型受体突变引起外周性抵抗),受体后信号转导异常(中枢性抵抗)。
其中引起儿童单纯性肥胖的主要原因-饮食诱导肥胖(diet induced obe sity,DIO)中的瘦素抵抗主要发生在瘦素通过血脑屏障向脑内转运障碍和信号转导异常两个环节[5]。
4.1 外周性瘦素抵抗 据报道,正常人脑脊液/血清的瘦素比率比肥胖者高4.3倍,表明肥胖者体内出现了瘦素经血脑屏障向脑内的转运能力下降[6]。
这种转运能力受以下几个因素影响:4.1.1 甘油三酯(trig ly ceride,T G) DIO者中血清T G浓度升高同时瘦素转运减少,而短期禁食会减少血清T G浓度,瘦素转运增加;抗动脉粥样硬化及调节血脂药物-吉非贝齐(g emfibrozil)能够降低血清T G含量并使瘦素转运增加。
这说明血清TG浓度升高会促使外周性瘦素抵抗出现[7]。
研究表明,TG是通过脂多糖来减少瘦素的转运,并不影响转运受体OB-Ra等的mRN A表达[8]。
4.1.2 n-3多不饱和脂肪酸(polyunsa tur ated fat ty acid, PU F A) 在肥胖者中,血清n-3PU FA水平明显升高。
n-3P U FA能够使经腹膜内注射瘦素所产生的厌食效应消失,而不影响经脑室内注射瘦素所产生的厌食效应。
这些结果说明,n-3P U FA引起了外周性瘦素抵抗。
它是通过增加血脑屏障结构中细胞间紧密连接蛋白中封闭素(o ccludin)的表达来引起外周性瘦素抵抗的[9]。
4.1.3 肾上腺素 研究发现,肾上腺素通过作用于血脑屏障网眼侧的位点来增加瘦素转运。
同时发现肾上腺素只有经外周途径给予才能发挥作用,而经中枢途径给予则不能发挥作用[10]。
4.2 中枢性瘦素抵抗 在DIO中,中枢性瘦素抵抗主要发生在瘦素与功能性受体O B-Rb结合以及随后的信号转导两个环节。
这两个环节又受到以下几个因素的影响:4.2.1 C反应蛋白(CRP) 在体外,人体内的CRP能够直接抑制瘦素与O B-Rb结合,阻断受体信号转导,从而阻断瘦素的效应;在体内,编码人C RP的转基因小鼠也出现瘦素抵抗现象。
因此,CRP可能促使中枢性瘦素抵抗的出现[11]。
4.2.2 激素 体内激素状况也与中枢性瘦素抵抗的出现有关。
肥胖啮齿类动物常伴有高糖皮质激素血症,而通过肾上腺切除的方法使糖皮质激素消除则会增加瘦素受体及细胞内信号转导分子的表达[12]。
这表明,糖皮质激素会促使中枢性瘦素抵抗的出现;另外,性激素对瘦素抵抗的出现也有影响。
研究表明,雌激素可以增加瘦素的敏感性,推测可能是由于下丘脑弓状核瘦素信号转导增加所致[13]。
4.2.3 信号转导负调节因子 研究表明,在瘦素最主要的JA K2/ST A T3信号通路中,有几种抑制因子参与其调节,引起瘦素抵抗。
①细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cy tokine sig naling3,SOCS3)是目前研究最多的一种。
