原料药吡非尼酮的合成研究

吡非尼酮的合成及结构确证郭成【摘要】Objective To synthesize Pirfenidone, a novel antifibrotic drug. Methods Pirfenidone was synthesized from 2-amino-5-methylpyridin,via diazotization,hydrolysis,N-phenylation. Results The structure of Pirfenidone was confirmed by ESI-MS,UV,IR, NMR,MS,DSC and TGA. The total yield was 49. 0% and the purity of Pirfenidone ≥99. 9%. Conclusions The method is a better process with simple procedure,good yield and high purity.%目的：合成抗纤维化药物吡非尼酮。

方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经重氮化水解为5-甲基-2(1H)-吡啶酮，再经N-芳基化反应得到吡非尼酮。

结果合成的吡非尼酮经高分辨质谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱和热分析确证结构，总收率为49.0%，纯度≥99.9%。

结论该合成工艺操作简便，收率高，纯度高，是合成吡非尼酮的较好方法。

【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】3页(P2051-2053)【关键词】吡非尼酮;合成;结构确证【作者】郭成【作者单位】安徽医科大学第二附属医院药剂科，安徽合肥 230601【正文语种】中文吡非尼酮(Pirfenidone，1)化学名为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮，吡非尼酮［1-2］是近年来国内外研究较多的一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，对肺、肾、心脏、肝脏等器官纤维化均有很好的治疗作用，可使肺纤维化患者的肺功能得到改善，中位生存期延长，且其副作用轻微。

吡非尼酮结构深析吡非尼酮（Pirfenidone）是一种具有独特化学结构的化合物，近年来在医药领域尤其是治疗肺纤维化等疾病方面受到了广泛关注。

本文旨在深入探讨吡非尼酮的分子结构、化学性质以及其在医药领域中的应用。

一、吡非尼酮的基本结构吡非尼酮的分子式为C12H13NO，其化学结构属于吡啶酮类化合物。

从结构上看，吡非尼酮分子由苯环和吡啶酮环组成，两者之间通过羰基连接。

这种结构使得吡非尼酮具有一定的平面性和刚性，为其在生物体内的活性提供了基础。

二、吡非尼酮的化学性质吡非尼酮的化学性质主要由其结构决定。

作为一种吡啶酮类化合物，吡非尼酮具有弱碱性，可以与酸发生反应。

此外，由于其结构中存在苯环，吡非尼酮还具有一定的芳香性。

这些化学性质为吡非尼酮在药物合成和生物活性方面提供了重要依据。

三、吡非尼酮的生物活性吡非尼酮的生物活性与其结构密切相关。

研究表明，吡非尼酮具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的作用。

这些作用主要通过抑制炎症介质的释放、清除氧自由基以及调节细胞外基质的合成与降解来实现。

吡非尼酮的这些生物活性使其在肺纤维化等疾病的治疗中具有重要应用价值。

四、吡非尼酮的应用及发展前景目前，吡非尼酮已被广泛应用于肺纤维化的临床治疗。

通过抑制肺成纤维细胞的增殖和胶原合成，吡非尼酮能够减缓肺纤维化的进程，改善患者的肺功能和生活质量。

此外，吡非尼酮还在其他纤维化疾病如肾纤维化、肝纤维化等的治疗中展现出潜在的应用价值。

随着研究的深入，吡非尼酮的作用机制和药理作用将得到更全面的揭示。

未来，吡非尼酮有望在更多领域发挥治疗作用，为临床提供更多有效的治疗选择。

同时，针对吡非尼酮的结构优化和改造也将成为研究的重要方向，以期获得更高效、低毒的新型药物。

五、吡非尼酮的安全性及注意事项尽管吡非尼酮在治疗肺纤维化等疾病方面表现出良好的效果，但在使用过程中仍需注意其安全性问题。

吡非尼酮的常见副作用包括恶心、呕吐、消化不良等胃肠道反应，以及光敏性皮炎等皮肤症状。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011293625.3(22)申请日 2020.11.18(71)申请人 沈阳三九药业有限公司地址 110000 辽宁省沈阳市新民经济开发区东营北一路7号申请人 深圳华润九新药业有限公司(72)发明人 栾振宇　史清华　步显坤　于晓东　高慧颖　张维威　顾淑敏　(74)专利代理机构 沈阳亚泰专利商标代理有限公司 21107代理人 马维骏(51)Int.Cl.C07D 213/64(2006.01)C07C 45/68(2006.01)C07C 47/12(2006.01)(54)发明名称一种吡非尼酮的合成方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的合成方法。

该合成方法包括：于反应器1中加入溶剂A、苯胺、2‑甲基‑1,3‑丙二醛和缩合剂A，得到中间体1的溶液；将中间体1的溶液冷却后加入缚酸剂A、催化剂A、酰化剂A得到中间体2的溶液；将得到的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，加入缩合剂B得到吡非尼酮粗品，最后对粗品进行纯化。

本发明提供的的吡非尼酮合成方法，相比于已公开的合成技术路线，原料廉价易得，方法简单可行，反应选择性好，合成路线总收率高，产品易纯化，适合药品工业化生产应用。

权利要求书2页 说明书5页 附图1页CN 112250620 A 2021.01.22C N 112250620A1.一种吡非尼酮的合成方法，其特征在于，该合成方法包括步骤如下：步骤1、于反应器1中加入溶剂A，置换氮气，加入原料苯胺，开启搅拌，缓慢加入2-甲基-1,3-丙二醛，控制温度和加料时间，加完后，再缓慢加入缩合剂A，控制加料时间，监测原料苯胺反应情况，反应完毕停止反应，得到中间体1的溶液；步骤2、将步骤1制得的中间体1的溶液冷却，加入缚酸剂A，控制温度，再加入催化剂A，加完继续搅拌，再缓慢滴入酰化剂A，控制温度和加料时间，滴加完毕；再升温继续反应，反应完毕后降温，过滤，滤饼用溶剂A淋洗，合并滤液，得到中间体2的溶液；步骤3、将步骤2制得的中间体2的溶液减压蒸干，加入溶剂B并转移至反应器2，置换氮气，开启搅拌，加入缩合剂B，控制反应温度和反应时间，反应完毕，将反应液减压浓缩，降温析晶，过滤，用溶剂C淋洗，得到吡非尼酮粗品；步骤4、将步骤3制得的吡非尼酮粗品，加入溶剂C加热，再冷却析晶，过滤，用溶剂D淋洗，减压干燥，得到吡非尼酮成品。

吡非尼酮合成工艺路线
嘿，朋友们！今天咱就来唠唠吡非尼酮合成工艺路线这档子事儿。

吡非尼酮，这可真是个神奇的玩意儿，它在医学领域那可是有着重要地位的哟！那要怎么合成它呢？这就好比是要搭一座特别的“化学城堡”。

咱先从起始原料说起吧，就好像盖房子得先有砖头一样。

然后通过一系列的反应步骤，就像工匠精心雕琢每一块砖头，让它们完美结合。

这里面的化学反应就像是一场奇妙的舞蹈，各种分子跳来跳去，最后组合成了我们想要的吡非尼酮。

比如说有个反应就像两个小伙伴手牵手一起玩耍，产生了新的东西。

还有个步骤就像是给这个新东西穿上了一件特别的“外衣”，让它变得更加独特。

在这个过程中，每一个细节都至关重要啊！温度啦、压力啦、反应时间啦，都得把握得恰到好处，不然这“城堡”可就盖不起来咯，或者盖起来也是歪歪扭扭的。

想想看，如果温度高了一点点，那不就像烤面包烤糊了一样？如果反应时间不够，那是不是就像蛋糕还没烤熟呢？所以说啊，搞这个吡非尼酮合成可真是个精细活儿，得像绣花一样小心翼翼。

而且啊，不同的合成路线就像是不同的路通往山顶，有的路好走一点，有的路崎岖一点，但最终的目标都是山顶上那美丽的风景——吡非尼酮。

咱再想想，要是没有这些合成工艺，那得少了多少能治病救人的好药啊！这就像没有了厨师，我们就吃不到美味的菜肴一样。

所以说啊，吡非尼酮合成工艺路线可真是太重要啦！它就像是一把神奇的钥匙，打开了通往健康的大门。

咱可得好好研究它，让它为我们的生活带来更多的好处。

这就是我对吡非尼酮合成工艺路线的理解，你们觉得呢？。

专利名称：吡非尼酮衍生物及其合成方法和应用
专利类型：发明专利
发明人：施秀芳,路翔,于震强,张振中,陈海歌,朱超然,姜琳琳,庞豪豪
申请号：CN202111588533.2
申请日：20211223
公开号：CN114057630A
公开日：
20220218
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物化学技术领域，公开了一类吡非尼酮衍生物及其制备方法和应用，结构通式如下所示，其中X、n、R1、R2如在说明书中所定义。

此类吡非尼酮衍生物以2‑羟基‑5‑硝基吡啶为原料，经过C‑N偶联、硝基还原、成酰胺等反应得到目标化合物，整条路线制备方法简单、可靠，总收率在60%以上，纯化方法适合工业生产。

此外，体外对小鼠胚成纤维细胞（NIH3T3）的抗增殖活性实验初步表明，此类化合物均具有良好的抗纤维化细胞增殖能力，并且大部分化合物优于临床上的吡非尼酮，可用于抗纤维化药物的研发。

申请人：郑州大学
地址：450001 河南省郑州市高新区科学大道100号
国籍：CN
代理机构：郑州联科专利事务所(普通合伙)
代理人：时立新
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010946679.9(22)申请日 2020.09.10(71)申请人 苏州富德兆丰生化科技有限公司地址 215163 江苏省苏州市高新区浒墅关兴贤路199号3号楼二层08E22(72)发明人 周丽华　(51)Int.Cl.C07D 213/64(2006.01)C07D 249/08(2006.01)B01J 31/22(2006.01)(54)发明名称吡非尼酮的合成方法(57)摘要本发明涉及一种以5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮和卤代苯(氯苯、溴苯或碘苯)为原料，在铜盐和有机配体组成的催化体系存在下，在碱存在下合成吡非尼酮(1)的工艺。

与5‑甲基吡啶‑2(1H)‑酮相比，5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮更容易获得，成本更低。

该工艺还利用了由铜(1)盐和有机配体组成的催化体系在5‑甲基‑3,4‑二氢‑2‑吡啶酮和卤代苯偶联中的高效率。

权利要求书2页 说明书10页CN 111848503 A 2020.10.30C N 111848503A1.一种制备式(1)吡非尼酮的方法，其特征在于，其步骤包括：(a)在碱、铜催化剂和配体存在下，5-甲基-3，4-二氢-2-吡啶酮(4)和卤代苯(5)偶联形成5-甲基-1-苯基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(6)，所述卤代苯选自氯苯、溴苯和碘苯，(b)5-甲基-1-苯基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮(6)在铜催化剂和氧化剂存在下氧化为吡非尼酮(1)，2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述碱是选自TEA、DBU、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4以及Na2HPO4。

3.如权利要求1所述的方法，所述步骤(a)和(b)的铜催化剂相同或不同，选自CuI、CuCl、CuBr、Cu2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Cu(ClO4)2和CuSO4。