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药品不良反应信号检测方法研究进展摘要】通过对药品不良反应（ADR）信号检测方法历史背景的了解，进一步对ADR信号检测方法进行系统的介绍，并了解各种检测方法的优缺点，为其在实际数据库中的推广使用提供参考。
此外，针对经典ADR信号检测方法自身的局限性，对数据挖掘新方法的使用进行探讨，以期对该领域的后续研究有所启示。
【关键词】药品不良反应信号检测方法比例不平衡算法新方法展望【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）30-0007-021、药品不良反应信号检测方法研究背景自上世纪六十年代开始建立药品不良反应自发报告系统以来，就有学者提出要通过定量方法检测信号。
[1]但随着药物不良反应监测网络的发展和不良反应上报观念普及，各国不良反应中心每年收到的不良反应报告越来越多，以至于用手工的方法对每份不良反应进行评价变成了一项难以完成的艰巨任务，传统的药物不良反应信号人工检出和分析方法(如病例对照研究、队列研究、药物的临床随机对照试验等)，逐步暴露出许多局限性。
而依赖于计算机系统自动发现不良反应信号成了主流，它以大型不良反应数据库的不良反应发生作为背景，可以发现上报率明显高出背景发生率的不良反应信号。
数据挖掘也被称作数据库知识发现(knowledge discovery in database，KDD)，是伴随着人工智能和数据库技术的发展而出现的一门技术。
[2]该技术是指从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的实际应用数据中，提取有效的、新颖的、潜在有用的以及最终可被理解的信息和知识的过程。
[3]相对传统的药品不良反应信号探索方法而言，数据挖掘方法能够更快和更准确的识别潜在的药品不良反应问题，而且扩展了药品安全的视野和知识，能够更好的为药品生产企业和监管部门决策提供支持。
[4][5]通过实践证明，只有通过数据挖掘技术(Data Mining Algorithm，DMA)挖掘信号才有利于对数据库中的系列病例进行进一步的分析评价，否则逐个的个案病例评价既浪费时间且效率低下。
目的：建立药品安全信号检测程序。
适用范围：适用药品安全信号检测。
负责人：药品不良反应监测办公室主任、质量保证部部长、科研中心监测人员。
内容：及时发现信号,科学分析和评估信号是药品不良反应监测工作重要工作内容。
一、信号特征潜在安全性信号的特征包括药品说明书未标明的新的不良反应,特别是严重不良反应；药品说明书已标识的不良反应的严重程度明显增加；普通人群中异常罕见的不良反应；新的药品与药品、药品与器械、药品与食物、或药品与营养补充剂之间的相互作用；发现特定的危险人群〔例如,特定种族或基因易感性或并存疾病的人群；产品名称、标签、包装或使用上的混乱；不合理使用问题〔例如,不良反应见于超出产品说明书的推荐剂量、非推荐用药人群使用等。
二、信号检测可根据不良反应报告数量等因素,决定信号检测的方法。
1、个例病例评价：来自各种来源的个例报告可以形成潜在信号的早期预警。
个例报告的数量和质量会影响到评价结果。
一个单独的病例很少被考虑为信号。
对于新的不良反应通常需要对累积数据进行检索和分析,以确定是否代表一个潜在的新的信号。
2、病例报告系统回顾：为了及时发现风险信号,应该定期对收到的病例报告进行系统回顾。
回顾频率主要考虑一定时间内收到的ADR信息数量、产品类型等。
可以通过传统的人工经验开展病例报告系统回顾,也可以利用计算机辅助的数据挖掘方法进行病例报告系统回顾。
传统方法即人工通过分析一定时间内ADR信息情况的趋势变化,发现药品风险信息。
分析内容通常包括报告数量、患者人口统计学特征、原患疾病、不良反应表现、药品用法用量、批号、不良反应结果等。
计算机辅助的数据挖掘通常采用频数法、贝叶斯方法等。
从传统的个例报告的评价,到使用计算机算法对数据库中药品安全数据进行挖掘,每一种方法都有其优点和缺点。
个例报告评价可以全面评价报告的每一个方面,但是这就需要大量的资源。
而数据挖掘方法通过不良反应数量累加或者频次的分析可能会出现很多信号,需要人工进一步去分析,例如是否为已知不良反应,是否受销售量的影响等。
药品不良反应信号检测中遮蔽效应的影响及消除方法叶小飞;程刚;郭晓晶;许金芳;贺佳【期刊名称】《中国药物警戒》【年(卷),期】2013(010)001【摘要】Routine adverse drug reaction signal detection methods based on disproportionality analysis are playing important role in the process of adverse drug reaction surveillance. However, these methods have their own drawbacks in the accuracy for signal detection and could not solve some problems which include masking effect. These problems should be solved through new analysis strategy. In this article, we present the impact of masking effect on the signal detection and introduce the latest research on the identification and elimination of masking effect.%常规的药品不良反应信号检测方法基于不相称测定理论,在药品不良反应监测中发挥着重要的作用.然而这些方法在信号检测准确性中存在一些缺陷,无法很好地解决一些现象,如遮蔽效应等.这些现象需要基于新的策略对数据进行分析,本文介绍遮蔽效应对信号检测准确性的影响,以及如何发现和消除遮蔽效应的研究进展.【总页数】3页(P33-35)【作者】叶小飞;程刚;郭晓晶;许金芳;贺佳【作者单位】第二军医大学卫生统计学教研室,上海,200433;国家药品不良反应监测中心,北京,100045;第二军医大学卫生统计学教研室,上海,200433;第二军医大学卫生统计学教研室,上海,200433;第二军医大学卫生统计学教研室,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】R954【相关文献】1.随机森林倾向性评分方法及其在药品不良反应信号检测中的应用 [J], 张新佶;张天一;许金芳;叶小飞;钱维;贺佳2.药品不良反应信号检测中混杂因素的控制方法 [J], 钱维;叶小飞;王超;贺佳3.不同信号检测方法在我国药品不良反应自发呈报系统中的应用 [J], 江静;侯永芳;刘秀娟;任经天;金少鸿4.论心电信号检测中的噪声与干扰及其消除方法 [J], 张欣春5.基于混合模型的药品不良反应数据遮蔽效应消除方法研究 [J], 魏建香;张剑吟;刘美含;李明;孙骏;徐厚明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
1定义药品不良反应聚集性事件：同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。
2参考文件/依据2.1《药品不良反应报告和监测管理办法》（2011.07.01生效版）；2.2《药品不良事件聚集性信号预警系统的建立和运行》文献2.3关于药品上市许可人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）；3正文3.1药品不良反应聚集性事件分级管理➢A级：15天内，同品种、同企业、同批号，药品不良反应数量≥50例；严重的药品不良反应数量≥10例；死亡病例数≥3例。
➢B级：15天内，同品种、同企业、同批号，药品不良反应数量≥30例；严重的药品不良反应数量≥5例；死亡病例数≥2例。
➢C级：15天内，同品种、同企业、同批号，药品不良反应数量≥20例；严重的药品不良反应数量≥3例。
➢D级：15天内，同品种、同企业、同批号，药品不良反应数量≥10例；严重的药品不良反应数量≥2例。
➢E级：15天内，同品种、同企业，死亡病例数≥2例。
3.2药品不良反应聚集性事件信号的检测设定的统计时间点以不良反应发生时间为主，特殊情况时可选首次获知时间。
每月定期按照聚集性事件分级管理要求检测药物警戒数据，及时发现可疑聚集性事件信号。
3.3可疑聚集性事件信号评估确认药物警戒部发现疑似药品不良反应聚集性事件信号时，评估不良反应病例的来源、病例与病例间关联性、不良反应特征、严重程度、不良反应结局，分析不良反应病例的用药过程，必要时进行随访，确认是否为聚集性事件。
填写“药品不良反应聚集性事件信号检测记录”。
3.4应急处理措施。
3.4.1当确认发现或获知药品不良反应聚集性事件时，药物警戒部应第一时间向企业负责人汇报，并立即通知各经销商暂停该批药品销售使用，若涉及多个批次，则相关批次均应暂停销售使用，并密切关注同期生产批次的使用情况。
3.4.2发出相关通知的同时，药物警戒部应立即通过电话或传真的方式报告市级药品监督管理局和省级药品监督管理局，有重要进展时应跟踪报告。
基于自发呈报系统药品不良反应信号检测方法的研究进展李苑雅1，2，张艳1，2，沈爱宗1，2（1．安徽中医药大学，安徽合肥230038；2．安徽省立医院，安徽合肥230001）摘要：药品不良反应监测是药品上市后安全性再评价的重要工作之一。
国外很早就开始了研究基于自发呈报系统（spontane-ous reporting system ，SＲS ）的不良反应信号的检测方法，但具体采用的检测方法各有不同，目前尚无信号检测方法的金标准。
该文阐述了国内外经典的药品不良反应（adverse drug reaction ，ADＲ）信号检测方法和联合用药ADＲ信号检测方法及其应用情况，比较各检测方法的优缺点。
探讨适合我国ADＲ监测体系的信号检测方法，以期为我国不良反应信号检测工作的推进提供参考。
关键词：自发呈报系统；药品不良反应；信号检测；数据挖掘doi ：10．3969/j．issn．1009－6469．2015．07．003Ｒesearch progress in adverse drug reaction signal detection methodsbased on spontaneous reporting systemLI Yuan-ya 1，2，ZHANG Yan 2，SHEN Ai-zong 1，2（1．Anhui University of Chinese Medicine ，Hefei ，Anhui 230038，China ；2．Anhui Provincial Hospital ，Hefei ，Anhui 230001，China ）Abstract ：Adverse drug reaction （ADＲ）monitoring work is one of the important components of post －marketing safety evaluation．In for-eign countries studies had been carried out early on the adverse reactions of signal detection method based on spontaneous reporting sys-tem （SＲS ），but the specific ones vary．Now ，there is no gold standard．This article analyzes the classical and drug combinational adverse drug reaction signal detection methods at home and abroad and their use condition ，and discusses the advantages and disadvantages of each one．Signal detection system for adverse drug reactions （ADＲ）adaptable to China was proposed to provide some references for ad-verse drug reaction signal detection work．Key words ：spontaneous reporting system ；adverse drug reaction ；signal detection ；data mining通信作者：沈爱宗，男，副教授，硕士生导师，研究方向：药事管理，E-mail ：sazljl@126．com20世纪震惊世界的磺胺酏剂事件和反应停事件使人们渐渐认识到了药品上市后不良反应监测的重要性。
1 目的规范药品安全信号检测的流程/程序，确保药品安全风险能得到有效的评价和控制。
2 范围适用于药品安全信号的识别、确认、分析评价和控制的全过程3 术语药品不良反应：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
信号：是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息。
药品不良反应聚集性事件：是指同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。
已识别风险：有充分的证据表明与关注药品有关的风险。
潜在风险：有依据怀疑与关注药品有关，但这种相关性尚未得到证实的风险。
4 职责4.1 药物警戒部是公司药品安全性信号检测、评价及控制的主管部门。
4.2 公司相关单位负责配合药物警戒部做好药品安全性信号检测、评价及控制各项工作。
5 管理规定5.1 识别5.1.1 **负责收集不良反应信息，对不良反应信息汇总；5.1.2 **对收集的信息汇总初步分析，筛选出疑似安全性检测信号；5.1.3 如何识别。
药品安全信号来源主要包括：定期汇总的个例不良反应报告、文献检索报告、临床研究、年度安全评估报告、非临床研究、实验室研究、药品重点监测、上市后临床研究等活动等与我公司药品有关的数据。
不良反应监测员识别，发现上述来源中新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等信息。
5.2 确认专职人员（自己定义）对识别的安全信息的真实性进行确认验证5.2.1 定性信号检测主要按照5.1.3规定的原则结合公司产品安全性特征的实际情况进行规定；5.2.2 定量信号检测主要按照5.1.3规定的原则结合公司个例报告收集的实际情况进行规定；5.3 分析评价不良反应监测专职人员同有关部门对识别的药品安全信息进行分析评价，如果经分析发现一个或更多的病例都在提示一个安全性信号，监测员要对信号做进一步的调查分析和病例汇总分析。
药品安全信号检测标准操作规程文件编号：SOP-QA-020-01文件名称：药品安全信号检测颁发部门：质量管理部批准人：XXX批准日期：XXXX年XX月XX日生效日期：XXXX年XX月XX日目的：为规范药品安全信号检测工作，依据药品相关管理法规制定本规程。
适用范围：适用于本公司生产药品及同品种药品有关的药品安全信号检测工作。
责任人：质量管理负责人、药品不良反应专员、药品安全管理委员会。
程序：1.概念1.1 信号信号是从一个或多个来源（包括观察和试验）产生的信息，提示干预措施与某个或某类不良或有利事件之间存在一种新的潜在的因果关系，或某已知关联的新的方面，这样的信息被认为值得进一步验证。
1.2 药品安全信号药品安全信号是指药品从一个或多个来源（包括观察和试验）产生的安全方面的信息，提示干预措施与某个或某类不良或有利事件之间存在一种新的潜在的因果关系，或某已知关联的新的方面。
2.药品安全信号管理2.1 信号发现2.1.1 传统检测方法传统检测方法包括人工发现信息，如药品不良反应/事件报告表、定期汇总报告、聚集性事件、文献资料、相关研究报告等。
2.1.2 数据挖掘的统计学方法数据挖掘的统计学方法是指计算机辅助信号挖掘，包括数据挖掘算法如比值失衡测量、不相称性测定等。
通过数据挖掘技术检出的信号需要基于报告的数量关联或统计学关联、非生物学关联（药品情况、患者情况、合并使用情况等）。
SDR成为真正的信号，还需要严禁的信号评价过程。
2.1.3 数据和相关的假设最重要的是数据和相关的假设：是否完整、是否经过确认、是否一致，要检查、检查、再检查。
2.2 信号检测方法2.2.1 频数法频数法包括报告比例比法、报告比值比法、综合标准法等。
2.2.2 ___贝叶斯法包括___置信度可信区间递进神经网络模型、多变量-泊松分布缩减法等。
3.信号确认4.信号处理以上是药品安全信号检测的基本流程。
在具体实施中，需要由质量管理负责人、药品不良反应专员、药品安全管理委员会等责任人负责监督和执行。
上海市ADR数据库中神经系统药物不良反应的信号检测发表时间：2009-9-18 9:37:29 来源：创新医学网推荐刘媛1 程能能1? 杜文民2 王永铭1 (1 复旦大学药学院药理学教研室上海 200032; 2 上海市药品不良反应监测中心上海 200040)LIU Yuan1, CHENG Neng-neng 1△ , DU Wen-ming2 , WANG Yong-ming1(1 Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University , Shanghai , 200032 ; 2 Shanghai Center f or Adverse Drug Reaction Monitoring, Shanghai , 200040 , China)【摘要】背景在药品不良反应(ADR)监测数据库中存在大量已经明确因果关系的神经系统ADR报告,目前的ADR信号定量检测方法不区分数据库中的已知或未知报告。
目的考察已知ADR报告对ADR信号检测效率的影响,并对上海市ADR数据库进行神经系统ADR信号检测。
方法建立ADR信息库以自动判别ADR数据库中的已知ADR报告，采用PRR算法对上海市2004-2007年ADR自发呈报数据库进行信号检测，并计算可解释度以评价检出的信号。
结果 1. 建立了包含1261种药物,4238种药物-事件组合 (drug-event combination, DEC)的神经系统ADR信息库；2.筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号检出率24.64% ；3.检测计算共产生神经系统ADR信号98条，包括卡培他滨-咽下困难、吗替麦考酚酯-视觉异常、头孢他啶-精神病等值得关注的信号。
结论筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号的检测效率。
Abstract Background The signal detection for adverse drug reaction (ADR) is usually based on an ADR spontaneous reporting system (SRS) database containing a considerable proportion of known ADR reports. And currently no algorithm of signal detection can generate difference in results between the known and new ADR reports.Purpose To examine the efficiency of ADR signal detectionbased on SRS database while known ADR reports were excluded partially or totally and to identify potential ADR signals of nervous system.Methods An ADR database of nervous system was established, which was used to remark known ADR reports from SRS automatically. ADR signals of nervous system were generated for possible hazards from proportional reporting ratios (PRR). A new measure representing the association between a drug and an AE was created and applied as reference to assist signal evaluation.Results 1. An ADR database of nervous system containing 1261 drugs and 4138 DECs（Drug-effect combinations）was established. 2. Excluding the reports carrying only known ADRs from Shanghai SRS database above greatly improved the signal hit rate of nervous system by 24.64%.3. In total, 98 signals of nervous system were identified from Shanghai SRS database (during year 2004-2007), including Capecitabine-induced dysphagia, Mycophenolatemofetil–induced vision abnormal and ceftazidime–induced phycosis. Conclusions Excluding the reports carrying only known ADRs can improve the efficiency of ADR signal detection of nervous system.一、背景WHO对药品不良反应(adverse drug reactions , ADRs)的定义是：在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。
当前，随着临床用药数量及品种的大幅增加，药物ADR的发生数量也持续上升，由药物ADR产生的药源性疾病已成为全球主要疾病之一。
在所有药物ADR中，发生在神经系统的毒副作用占24.8 - 26.8%[1]，显著高于其它系统或组织。
目前已知的引起神经系统ADR的常见药物就达40余种，其中以抗感染药物为主，尤以喹诺酮类和β-内酰胺类最为多见[2]。
药品不良反应(ADR)自发呈报系统(spontaneous reporting system, SRS)是目前世界上最主要的ADR监测手段,也是目前发现ADR信号的最主要来源。
目前全球范围内尚无利用数据挖掘技术，通过ADR自发呈报库数据来探索未知的神经系统ADR信号，及其相关因素的研究报道。
WHO对信号的定义是:药品与不良事件(adverse event, AE)间可能存在因果关系的报告信息,这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的[3]。
我国《药品不良反应报告和监测管理办法》第十五条规定“新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应”。
第二十九条明确指出“新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应”[4]。
目前我国SRS存在的一个普遍现象是：数据库中的ADR报告有相当部分其实是已经明确因果关系、甚至已写入说明书的不良反应。
如上海市2004?2007年SRS数据库中呈报者定义为“已知ADR”的报告占全部报告数的93%以上（图 1）。
这些报告的存在对于神经系统药物不良反应信号的检测产生何种影响目前尚未见报道。
图1 上海市ADR自发呈报库中呈报者定义为“已知ADR”的报告百分比二、方法上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年共收集ADR报表38518份，经过数据清理及必要信息提取后，得到包含报告号、药品通用名称及不良反应标准名称三个字段的ADR原数据集。
本研究的信号检测流程如下图所示：图2 信号检测流程图ADR已知库的建立：根据药品说明书及相关文献建立ADR数据库，含药物名称和不良事件名称二个字段。
目前该库包括1854种药物,22606种药物-不良事件组合（DEC）。
神经系统ADR已知库的建立：根据《WTO药品不良反应术语集》对药品不良反应的分类[5]，从ADR已知库中挑选出中枢及外周神经系统损害及神经紊乱两个类别的ADR，组成神经系统ADR已知库，包括4138种DEC，涉及1261种药物。
报告筛选方法：将原数据集ADR报告全部拆分为药物-不良事件组合，与已知数据库逐一比对，保留含有任一新的组合的报告的全部信息。
本研究采用的信号检测算法——PRR法是最早且最基本的信号检测算法。
其基本原理是：PRR=数据库中目标药物引起目标事件的实际报告比/数据库中目标事件的背景报告比，当PRR显著大于1时,则认为该目标药物-目标事件为一信号。
英国药品和保健产品管理局(medicines and healthcare products regulatory agency, MHRA)将PRR值与目标药物-目标事件报告数(a)及皮尔森卡方(?2)值三者结合起来，作为常规的ADR信号检测方法，称为MHRA 法[6,7]。
目前, 该方法已被荷兰的药物警戒中心, 英国的药物ADR监测系统, 世界卫生组织的药物ADR监测中心（WHO,UMC）及美国的药物ADR自发报告系统广泛应用[8]。
表1 信号检测的四格表目标事件其他事件目标药物 a b其他药物 c dMHRA法信号判别标准：PRR>2，a>2, ?2>4其中：PRR=a(c+d)/(c(a+b))，?2=n(|ad-bc|-n/2)2/(a+b)(a+c)(b+c)(c+d), n=a+b+c+d对于一个目标DEC而言，目标事件可能是目标药物单独引起，也可能是与目标药物联用的其他药物引起的。
按报告数进行四格表的计数时，这2种情况的信号值完全相同。
因此我们提出一个信号的参考指标——可解释度，其定义为含目标DEC报告中已知能引起目标事件的报告数/含目标DEC的报告总数。
这一指标可作为估计信号的价值的参考，可解释度越低，目标事件可归因于目标药物的可能性就越大。
三、结果上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年报告共38518份，可用于信号检测计算的有效报告共38438份(即原数据集)，报告频数3以上的组合14184种，涉及药物1237种，不良事件393种。
其中含有神经系统药物不良反应的报告4725份，占12.29%，出现频次最高的神经系统不良事件依次是头晕(2082)、头痛(768)、局部麻木(424)、失眠(157)与耳鸣(141)。
经总已知ADR库筛选后得到的新数据集A含有报告18182份，报告频数3以上的组合2339种，涉及药物913种，不良事件381种。
经神经系统已知ADR库筛选后得到的新数据集Ｂ含有报告37824份，报告频数3以上的组合3156种，涉及药物966种，不良事件392种。
