南华大学药物化学第十章-利尿药及合成降血糖药物资料

• 2、主要活性作用部位是在肾脏髓质升支部位，有很强的抑制重吸收的作用，也能影响 近曲小管和远曲小管，
• 3、这类药物起效快，但作用时间短。
• 3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可进一步增加活性。不过也是弱的碳酸酐 酶抑制剂，
• 4、当酰基为4-6个碳原子时，利尿作用达到最高点。
OO S
H2N
Cl
第二十二页，共40页。
讲授人：叶发青
OO S NH2
NH2
OO S
H2N
Cl
OO S NH2
NHCOR
发现2（氢氯噻嗪）
• 5、当氨基被酰化后，意外地环合成新的一类化合物苯并噻二嗪类。
碳 酸 酐 酶
第十二页，共40页。
讲授人：叶发青
O SN H OH
碳 酸 酐 酶
鉴别反应（乙酰唑胺）
• A：可形成钠盐并能与重金属盐形成沉淀，
– 如与硝酸汞试剂生成白色沉淀。与硫酸酮试液生成兰绿色沉淀。
• B：与乙醇和硫酸共热，则有乙酸乙酯特殊香味生成。
H N O
OO SS
NHHg
NN
H N
OO SS
H2O
OO H2N S
Cl
OO S N OH H NH2
OO H2N S
Cl
OO S NH2
NH2
讲授人：叶发青
2，固体稳定（氢氯噻嗪）
• 固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著 降解，
• 加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未 有显著变化，
• 对日光稳定，但不能在强光下曝晒。
dioxide
Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞
7
1S 2 NH

H N O
O S N N S
O NH2
磺胺
乙酰唑胺
NH2SO2 Cl
SO2NH2 NH2
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
呋塞米
理化性质：
1. 具有酸性，pKa 3.9–羧基和磺酰氨基；
2.钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加 对-二甲氨基苯甲醛后显红色；
3. 可水解后，重氮化偶合，发现-磺胺的副作用。
氯磺丙脲
醋磺己脲
妥拉磺脲
第二代：磺酰脲类
格列齐特
格列波脲
格列本脲
三、 格列本脲 Glibenclamide
N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲 氧基-5-氯苯甲酰胺 属于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。
四、 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride
第十章 利尿药及合成降血糖药物
第一节 口服降血糖药
一、糖尿病及降糖药的分类 I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）:
胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来
满足身体需要，多发生于青少年； II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）:
胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖
而缓解症状。多见于成年人，尤其四十岁以上的人。
用途
急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压
二、 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide
6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 又名双氢克尿噻
理化性质：
酸性： 磺酰基的吸电子效应，具有酸性，易溶于无机碱水溶液， pKa (HA)= 7.0, 9.2； 稳定性： 固体室温贮存5年，未见发生显著降解，加热至230℃2hr，仅见 颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，对日光稳定，但不能在强 光下曝晒。

Glimepiride 格列美脲
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用

INDICATIONS AND USE
• Metformin hydrochloride, as monotherapy, are indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes. • It may be used concomitantly with a sulfonylurea or insulin to improve glycemic control in adults.
• They act on the kidneys, modifying the absorption and excretion of water and electrolytes such as sodium and potassium.
呋塞米 Furosemide
O H2N S Cl N H O O OH O
• 用于醛固酮增多的顽固性水肿（肝硬化 腹水、肾病、伴充血性心衰水肿）
氨苯蝶啶
H2N N N N N NH2
6
NH2
7
N
8
1
N
2
N3 N
5 4
Peteridine
保钾排钠。 临床用于心脏性、肝性、肾性腹水。
学习重点
• 掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲 双胍的结构和用途。 • 了解甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲 双胍的作用特点。 • 掌握呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺、螺 内酯、氨苯蝶啶的结构和用途。
药物化学
Medicinal chemistry
第十章 利尿药及合成降血糖药
第十章 利尿药及合成降血糖药

H2SO4
OO S NH2
+ H2N
.1/2 H2SO4 + CO2
Mp 138℃
NaOH
H2N
19
合成
由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对 甲苯磺酰脲缩合来制备
HO
HCl Cl
H2SO4 H2N
O OO S NN HH
.1/2H2SO4
NH3 H2N
O OO
S
N H
NH2
20
代谢
甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活
没有抗感染作用
与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的作用机理分析
ONN
O
NS S
H
O NH2
70
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
O OO
S
N
NN
HH
格列齐特
O N
N H N
O OO S NN HH
格列吡嗪
14
新一代口服降糖药
格列美脲（Glimepiride）
OO NN H
OO O S NN HH
特别适用于对其他磺酰脲类失效的 糖尿病人，降糖效果与格列本脲相 似，用量较小，更安全
15
重点药物：甲苯磺丁脲
4-甲基-N-[(丁氨基)羰基] 苯磺酰胺
能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和 作用
31
作用特点
抗高血糖药
对正常人无降糖作用
具有降血脂、血压，控制体重的 作用
肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患 者首选
32
4、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类
那格列奈 (-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-
苯丙氨酸

12
不良反应
体液电解质失调等 气温较低时析出结晶 可发生组织肿胀或坏死
– 注射时漏出血管外
HO H HO HO H H OH
13
H
OH OH
14
二、碳酸酐酶抑制剂
CO 2 + H 2O
碳酸酐酶
H 2CO 3
H + + HCO 3-
促进Na+的重吸收
– H+在肾小管与Na+交换
抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量
N H
33
不良反应
长期使用 可发生缺钾 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡
– 如低血钾、低氯 碱中毒
噻二唑类药物 具有交叉过敏反应
O O H 2N S Cl O O S NH
N H
34
Hydrochlorothiazide构效关系
除去或被其它基团 取代失去利尿活性
H2N
可用酮基代替
O O S Cl O O S NH N H
被烷基取代延 长作用时间 引入亲脂性取 代基增加活性
引入吸电子基活性更高， 尤以氯或三氟甲基活性 最高。推电子基如甲氧 基等使活性降低
无双键较有 双键活性高
35
类似药物
喹唑啉酮衍生物
– 酮基 置换苯并噻二唑的 砜基
有利尿作用， 副作用也相同
– 结构与苯并噻二唑 利尿药极相似
O O S Cl O N N H
N H
29
固体稳定
固体 室温贮存5年，未见 显著降解 加热至230℃ 2hr，仅见颜色略变黄色
– 其它物理性质未有显著变化
对日光稳定
– 但不能在强光下曝晒

代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。
合成
二、氢氯噻嗪
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解
代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄
教具
板书结合PPT
教学提纲
第一节 口服降血糖药（50min）
糖尿病的定义，分型（5min）
口服降血糖药的分类（按机制）（5min）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类
增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类
胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶抑制剂类
改善糖尿病并发症的药物
化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐
性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。
代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不如血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。
特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。
中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段
低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管
1.呋塞米
化学名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸
性质：钠盐水溶液，加CuSO4绿色沉淀
醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
2.对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式

O
O
CH 3
CH 3
坎利酮
HO CH 3
CH 2 OH O
CO C
醛固酮
药学专业
HO CH 3
CH 2 OH O
CO C
螺内酯作用机制 细胞浆
醛固酮
O
醛固酮
氨苯蝶啶 阿米洛利
管 腔 膜
pro
DNA
R
mRNA
螺内酯
R
管 周 膜
诱导蛋白
Na+
X
X K+
O
细胞核 Na+ AXTP
K+
H 3C
O
CH 3 H
dioxide
Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞
7
1S 2 NH
1、结构特点：苯并噻二嗪环，苯磺酰胺
6
4N
2、化学性质
3、作用机制：主要通过抑制髓袢升支粗段皮质部远曲小管前段对Na+、 Cl-和水的重吸收而产生利尿作用。对碳酸酐酶抑制作用很弱。这类药物 主要治疗心因性水肿和因肝、肾疾病引起的水肿，也治疗高血压
1、结构特点：噻二唑，磺酰胺，乙酰胺
2、酸性： 磺酰胺基的氢离子能离解，pKa 7.2
3、鉴别反应
4、作用机制：碳酸酐酶抑制剂
5、不良反应：长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液
变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒。
这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸
碱平衡，Acetazolamide的利尿作用是有限的
NH2
O NN
讲授人：叶发青
O O
药学专业
发现（氢氯噻嗪）
氢氯噻嗪
Hydrochlorothiazide的构效关系

磺胺基 碳酸肝酶 碳酸根离子
作用较强
作用较弱
碳酸肝酶被抑制
（2）作用机制
肾小管腔中
机体为保持渗 透压平衡
增加排尿量
Na+ 被吸收减少 Na+排出量增加 产生利尿作用
HCO3-排出量增加 尿液呈碱性
血液的pH下降（ Na+和HCO3- 的排出增加导 致体内CI- 和H+的相对升高，出现酸中毒
三、磺酰胺类利尿药 （1）乙酰唑胺
人胰岛素
苏氨酸
临床应用最多的胰岛素
转化 酶化学和半合成 B 链C端的丙氨酸
猪胰岛素
常因多肽杂质导致免 疫反应及一些副反应
第十一章 利尿药及合成降血糖药
第二节 利尿药
一、利尿药的分类
利尿药 按化学结构分类
直接或间接影响肾脏对原尿的重吸收 导致
尿量增加，或加快肾脏对尿的排泄
磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸的利尿药
主要副作用高血钾症，还有抗雄激素作用等
开发集中在合成无性激素作用的特异性药 物方面
（7）氨苯蝶啶
在磺胺（对氨基苯磺酰胺）药应用后不久， 即发现病人尿中Na+ K+和pH高于正常值， 出现酸中毒和中度利尿作用，这促进人们 对其原因的研究。
两半胱氨酸形成二硫键 两半胱氨酸形成二硫键
B-19 B-7
（2）胰岛素的性质 不溶于水，能溶于酸或碱
胰岛素 氯化锌
微酸性溶液中稳定 碱性或遇热不稳定 胰岛素锌结晶 水溶液中解离成单体
葡萄糖、乳糖、核糖、 精氨酸、胰高血糖素等
刺激
胰β-细胞
仿胰β-细胞的药物或剂型 成研究方向
胰岛结素晶
与受体结合调节糖代谢
其他结构类
（如蝶啶衍生物，螺内酯等)