药物化学第十章降血糖药

第一节 胰岛素
一、药物分类
1.根据胰岛素的来源不同分类 分为人胰岛素、牛胰岛素 和猪胰岛素。 2.根据胰岛素的作用时间长短不同分类 （1）短效胰岛素：目前主要有动物来源和重组人胰岛素来 源两种，是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH的溶液 。最常用的一种普通胰岛素，皮下注射后的起效时间为 20〜30分钟，作用高峰为2〜4小时，持续时间 5〜8小 时。 （2）中效胰岛素：乳白色浑浊液体，最常见的有低精蛋白 锌胰岛素。 （3）长效胰岛素：乳白色浑浊液体，主要有精蛋白锌胰岛 素。
第一节 岛素
二、胰岛素的性质
本品为白色或类白色的结晶粉末，在水、乙醇中几乎不溶；酸 碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在酸性pH 2.5〜3.5中较稳
定，在醎性溶液中易被破坏。等电点pH 5.1〜5. 3，结晶随pH
变化可得到不同晶型。 本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的 酶破坏，故口服无效，必须注射。
素，是治疗糖尿病的有效药物。
第一节 胰岛素
知识拓展
NIDDM发病机制： 胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟； 胰岛素外周组织作用损害；肝糖的产生。 目前应用和在研的药物作用机制：
1.改变营养物质在胃肠道的吸收；2.增加胰岛素分泌量和 速度；3.抑制肝糖的产生；4.增加胰岛素敏感性；5.增加 非胰岛素介导的糖代谢。
心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组
综合征；是常见病和多发病，并发症较多，对人类的健 康危害很大；主要分为原发性糖尿病即1型糖尿病（胰 岛素依赖型糖尿病IDDM）和2型糖尿病（非胰岛素依赖 糖尿病NIDDM）。 三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦
第一节 胰岛素
胰岛素是胰脏β 细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖 、核糖、精氨酸和胰高血糖素等激动而分泌的一种蛋白激

二、甲苯磺丁脲
OO O S NN HH
H3C
1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素。
具磺酰脲结构，显弱酸性，可溶于氢氧 CH3 化钠溶液中。
具磺酰脲结构，在酸性溶液中受热易水 解，生成甲苯磺酰胺。
磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌， 减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖， 对正常人及糖尿病患者均有降糖作用。 用于治疗轻、中度2型糖尿病。
格列本脲Oຫໍສະໝຸດ N H H3CO O O S ONN HH
N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺 酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 Cl 胺。又名优降糖。
具磺酰脲结构，在干燥条件下贮存较稳 定，对湿度比较敏感，易发生水解。
为第二代磺酰脲类口服降血糖药的代表药物。
属于强效降血糖药，其降糖作用是同等剂 量的甲苯磺丁脲的200倍，用于治疗中、重 度2型糖尿病。
分类
降血糖药
胰岛素类：胰岛素等 胰岛素分泌促进剂
胰岛素增敏剂
磺酰脲类：甲苯磺丁脲、格列本脲 非磺酰脲类：那格列奈、瑞格列奈 双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮
α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
其他类：西格列汀、沙格列汀、艾塞那肽、利拉鲁肽
一、胰岛素 insulin
是胰脏B细胞分泌的一种肽类激素，是治疗1型糖尿 病的有效药物。
目录
第一节 甾体激素 第二节 降血糖药 第三节 骨质疏松治疗药
第十章 激素类及其有关药物
第二节 降血糖药
学习目标
掌握 胰岛素、二甲双胍的结构特点、理化性质、用途；降血糖药物的类
型
熟悉 格列本脲、格列美脲、那格列奈、马来酸罗格列酮的结构特点、理
化性质和临床用途
了解 降血糖药物的发展、作用机制

2型糖尿病：一个日趋严重的问题
一种严重的进行性疾病 全球糖尿病中90%是2型糖尿病 沉重的疾病负担 伴随严重的微血管和大血管并发症 2种特有的基本缺陷:
胰岛素抵抗 细胞功能异常
巨大的经济负担
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.
▪ 如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我 国的发病人数将达到1个亿。
T2DM患病率特点
▪ 患病率急剧增加 ▪ 发病年龄年轻化 ▪ 血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准
者大量存在 ▪ 各地发病状况差异巨大 ▪ 农村城市化，糖尿病患病率增加
《中国糖尿病防治指南》
患病率急剧增高
6%
4.37% 4%
▪ 自身免疫疾病
– 胰岛β细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿 童时就有症状，为原发性糖尿病。
– 需要不间断胰岛素代替治疗
▪ 糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症
– 由于酮酸产生过多导致 – 用胰岛素治疗和补充体液
II 型糖尿病的特点
▪ 胰岛的β细胞功能退化和组织对胰岛素 敏感性降低
– 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药 物来得到控制。
糖尿病的病理生理
▪ 高血糖为主要问题
– 糖元合成减少 – 糖异生增加 (蛋白分解 protein degrad.) – 高脂血症 (增加脂肪分解 enhanced lipolysis) – 酮血症 (增加的游离脂肪酸from increased FFA) – 增加尿素和氨的分解

H N O
O S N N S
O NH2
磺胺
乙酰唑胺
NH2SO2 Cl
SO2NH2 NH2
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
呋塞米
理化性质：
1. 具有酸性，pKa 3.9–羧基和磺酰氨基；
2.钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加 对-二甲氨基苯甲醛后显红色；
3. 可水解后，重氮化偶合，发现-磺胺的副作用。
氯磺丙脲
醋磺己脲
妥拉磺脲
第二代：磺酰脲类
格列齐特
格列波脲
格列本脲
三、 格列本脲 Glibenclamide
N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲 氧基-5-氯苯甲酰胺 属于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。
四、 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride
第十章 利尿药及合成降血糖药物
第一节 口服降血糖药
一、糖尿病及降糖药的分类 I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）:
胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来
满足身体需要，多发生于青少年； II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）:
胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖
而缓解症状。多见于成年人，尤其四十岁以上的人。
用途
急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压
二、 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide
6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 又名双氢克尿噻
理化性质：
酸性： 磺酰基的吸电子效应，具有酸性，易溶于无机碱水溶液， pKa (HA)= 7.0, 9.2； 稳定性： 固体室温贮存5年，未见发生显著降解，加热至230℃2hr，仅见 颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，对日光稳定，但不能在强 光下曝晒。

高效利尿药－呋噻米
Furosemide 速尿、利尿磺胺 磺胺类利尿药
OO S
H2N
Cl
O
OH O
N H
结构及化学名
2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰 基）-4-氯苯甲酸
5-(Aminosulfonyl)- 4-chloro-2-
[(2-furanylmethyl)amino]benzoic
H2O + CO2
碳酸酐酶
H2CO3
抑制
碳酸酐酶抑制剂
H+ + HCO3交换 近曲小管腔
Na+
低效利尿药－螺内酯（安体舒通）
Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂
保钾利尿药，多与失钾药氢氯噻嗪合用
慢性心功能不全，原、继发性醛固酮增多症
有高血钾、抗雄激素作用及微弱孕激素活性等
副作用
O
第二节 利尿药
Diuretics
10 利尿药及合成降血糖药
利尿药作用原理及应用
作用于肾脏，促进水、电解质，特别是钠 离子排泄，增加尿量
多数利尿药通过影响肾小管和集合管对原 尿的再吸收及分泌两个环节起作用
用于心、肝、肾等疾病引起的水肿或腹水 高血压的辅助治疗药
利尿药分类
高效利尿药：该类药物能抑制髓袢升支粗段
慢性心功能不全、高血压病、尿崩症、高尿钙症
及肾钙结石等
OO
OO
S H2N
S NH
Cl
N
H
低效利尿药－乙酰唑胺
H N O
OO
SS NH2
NN
Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂
对磺胺类药物研究过程中于53年开发得第一 个磺酰胺类利尿剂

I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素 补充疗法
II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药
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2
口服降血糖药的分类（按机制）
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物α-葡萄糖苷酶
化学名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 性质：几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，
产生正丁胺臭味，可鉴定。
O OO S NN HH
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5
应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治 疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。
代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生 物而失活，主要从肾脏排出。
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24
机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活性， 引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。
代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合， 较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸
应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢 性肾功能不全。
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合成
O OO S
OH HOSO2Cl Cl
O OH NH4OH
OO S
H2N
O OH
Cl
Cl
△
Cl
Cl
Cl
Cl
O H2N
△
OO S
H2N Cl
O
OH O
N H
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18
二、氢氯噻嗪
OO S
H2N
OO S NH
Cl
N
H
化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二

（3）第一代磺酰脲类的代谢方式
主要是苯环上磺酰基对位的氧化。
并且根据苯环及脲基末端取代基的不同，药物的作 用强度及持续时间存在差别。
甲基易氧化失活
O OO
S NN HH
甲苯磺丁脲
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第一代口服磺酰脲类降糖药
O
OO
S
N
NN
HH
妥拉磺脲
O OO
S NN HH
Cl
氯磺丙脲
两步氧化成羧酸失活，但其代 谢中间体羟基衍生物仍具一定 降血糖活性，因此作用时间较 甲苯磺丁脲长。
17
第一代口服磺酰脲类降糖药 （2）磺酰脲类药物的降糖作用机制
① 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； ② 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加
胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； ③ 磺酰脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
的活性，减少肝糖产生。
18
第一代口服磺酰脲类降糖药
素
分
第三代：格列美脲
泌
促
进
非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈
剂
O
OO
S
R2
NN
HH
苯磺酰脲结构
R1
13
1.磺酰脲类降血糖药
磺酰脲类降糖药的发现过程：
1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPT D，2254RP），病人出现低血糖反应。
1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用， 但因有骨髓抑制及肝毒性而停用。
苯磺酰脲基本 结构
Cl
O OO
S NN HH
氯磺丙脲
O OO
S NN HH
O
醋磺己脲

O S O H3C O NH NH CH3
甲苯磺丁脲的药理
刺激胰岛素分泌,减少胰岛素消除,改善外
周组织胰岛素敏感性,增加受体数量和结 合 减少糖原合成酶活性,减少肝糖的产生,用 于轻、中度II型糖尿病 磺酰脲类（amide）药物
甲苯磺丁脲的代谢
胃肠道吸收迅速吸收,2-3小时达血药浓度峰值,持
续6-12小时,属于短效磺酰脲类药物 在肝脏代谢,甲基代谢为羧基或羟基,肾脏消除,肝 肾功能不良者忌用
O NH S O O NH CH3
COOH
H3C
OH
磺酰脲类药物的改造
具有苯磺酰脲的基本结构,改造在苯环和脲基末
端(表10-1) 不同取代,其药代动力学的性质不一样,比如作用 强度,持续时间等 治疗范围,适应人群和服药次数,剂量不同
第十章
利尿药及合成降血糖药物
简介
糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不 足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪及蛋 白质代谢异常,以慢性高血糖为主要表现的 一组综合症. 原发性糖尿病即I型糖尿病(胰岛素依赖型 IDDM) II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿 病,NIDDM),90%，口服降糖药
血糖增高原因
胰岛素分泌不足
胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害
肝糖产生增加
降血糖药物
改变营养物质在胃肠道的吸收
增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖产生
增加胰岛素敏感性
增加非胰岛素介岛的糖代谢等等
口服降糖药结构类型
磺酰脲类
双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增效剂等
O S O Cl O NH NH CH3
氯 磺 丙 脲
对位氯原子不易代谢,t1/2长

格列美脲
- 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人
降糖效果与格列本脲相似
- 使用量较小 - 更安全
格列美脲
格列本脲 Glibenclamide
芳酰胺烷基 环己基
磺酰脲结构
又名优降糖
格列本脲结构中脲部分不稳定,在酸性溶液 中受热易水解。
格列本脲的水解
Cl H2O
Cl
OO O
S
O
NN
HH
N H
O 格列本脲
☺冷冻后的胰岛素不可使用。 ● 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
5 小时， 2次/日 格列本脲结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解。 –易溶于稀酸或稀碱溶液 促胰岛素分泌药：瑞格列奈 未开瓶的胰岛素应在2-8℃条件下冷藏，避光保存；
第二节 口服降糖药
• 磺酰脲类：甲苯磺丁脲、氯磺丙 脲；优降糖和达美康等。
苯 格苯NN药5M原1未N胰-脲––-–-15格-N早胰 -–代N-脲● 11N●未-–●不胰格不 格脲●不N-脲 不胰●N餐N促1-脲● ●不不第早–降药脲★N代-苯格冷未餐–苯胰磺 第促苯早原–苯●代1原冷●胰 -非非小 ， 易 在 但 ， 易 ， ， 易 ， 易易 易 ，使特属特特特易特特,,,,,,,,,,e小环列环物发开基列餐谢基开适岛列适列基适基适前胰基适适一餐糖物基在谢环列冻开前二环酰二胰环餐发环谢发冻岛NNNNNNNNNN岛 岛约约 约 约 岛 约 主约 岛 约岛 约 约 主胰胰t111111时溶室冷溶溶溶 溶溶用别于别别别引别引别f----------时o上本 上 化 性 瓶 末 本 或 方 末 瓶 用 本 用本 末 用 末用 1岛 末 用 用 节 或 效 化 末 碱 方 上 本 后 瓶 1代 上 脲代 岛 上 或 性 上 方 性 后DDDDDDDDDD------99999要 9999要岛岛二二二二二二r，素于温冻素 于于素小于 素小于素于量适强适适适起适起适iiiiiiiiii，000000000mmmmmmmmmmm磺 脲磺学糖的端脲晚式端的于细脲于 脲端于端 于素端于于晚果学端性式磺脲的的磺磺类 磺素磺晚糖磺式糖的细的 的素素%%%%%%%%%甲甲甲甲甲甲3稀情下稀稀时胰稀 时稀稀较用效用用用低用低用ieeeeeeeeee的的 的的的n酰 结酰第尿胰都结餐是都胰治胞治 都治都 治分都治治餐与第都溶是酰结胰胰酰酰： 酰分酰餐尿酰是结尿胰胞2～治 治以以 以 以 以 以 以以 以依依tttttttttt基基基基基基酸况由酸酸，岛酸 ，酸酸小于降于于于血于血于hhhhhhhhhh次基 构基十病岛带构前苯带岛疗分G疗 G带疗带 疗泌带疗疗前格十带液苯基构岛岛脲基甲 脲泌基前病基苯构病岛分4分分 分分分yyyyyyyyyyH疗 疗上 上上上上上上 上上赖赖双双双双双双或下于或或素或 或或对糖对对对糖对糖对/次llllllllllll33iiiiiiiiii日y的 中的章素有中环有素老泌老 有老有 老药有老老列章有中环的中素素类的苯 类药的的环中素泌111iimmmmmmmmmmbb手 手的 的的的的的的 的的型型次次类类 类类类胍胍胍胍胍胍d稀保会稀稀稀 稀稀小(小小其药其其其。其。其/ee(((i日iiiiiiiiii对 脲对降应脂脲上脂应年的年 脂年脂 年：脂年年本降脂及上对脲不应口对磺 口：对对上脲不的rnⅠⅠⅠdddddddddd段 段糖 糖糖糖糖糖糖 糖糖糖糖nno//盐盐盐盐盐盐碱存有碱碱碱 碱碱时时时它。它它它它它s日日ooooooooooccc位 部位血在环部磺环在患激患 环患环 患瑞环患患脲血环遇磺位部可在服位丁 服瑞位位磺部可激u型型型尿 尿尿尿尿尿尿 尿尿dddddddddd尿尿llh酸酸酸酸酸酸溶不一溶溶溶 溶溶，，，磺磺磺磺磺磺aaliiiiiiiiiil引 分引糖或分酰或者素者 或者或 者格或者者相糖或热酰引分使降引脲 降格引引酰分使素222ccccccccccn糖糖糖mmo病 病病病病病病 病病病病盐盐盐盐盐盐液 易 定 液 液 液液 液---aaaaaaaaaa酰酰酰酰酰酰)r111888口口入不入药含不基含。。。含。含。列含。。似药含不基入不用糖入、糖列入入基不用。iiirrrrrrrrrr尿尿尿dd人 人人人人人人 人人d（（次次次℃℃℃bbbbbbbbbb被程脲脲脲脲脲脲eee服 服较 稳较氮稳对氮氮氮 奈氮氮稳对较稳。药较氯 药奈较较对稳。oooooooooo病病病属 属属属属属属 属属NN///条条条降度nnnnnnnnnn类类类类类类日日日降 降大 定大脂定位脂脂脂 脂脂定位大定中大磺 中大大位定IIiiiiiiiiii)))非 非非非非非非 非非DDmmmmmmmmmm件件件解的失失失失失失糖 糖结 结环的环环环 环环的结的结丙 的结结的,,,,DDiiiiiiiiii在在在在胰 胰胰胰胰胰胰 胰胰dddddddddd下下下变效效效效效效MMiiiiiiiiii药 药构 构。氧。。。 。。氧构第构脲 第构构氧cccccccccc酸酸酸酸岛 岛岛岛岛岛岛 岛岛冷冷冷性））的的的的的的dddddddddd侧 侧化化侧一侧； 一侧侧化性性性性素 素素素素素素 素素藏藏藏iiiiiiiiii，糖糖糖糖糖糖aaaaaaaaaa链 链。。链个链个链链。mmmmmmmmmm溶溶溶溶依 依依依依依依 依依，，，生尿尿尿尿尿尿。 。。代。代。。iiiiiiiiii液液液液赖 赖赖赖赖赖赖 赖赖dddddddddd避避避物病病病病病病eeeeeeeeee表表中中中中型 型型型型型型 型型光光光活人人人人人人hhhhhhhhhh药药yyyyyyyyyy受受受受糖 糖糖糖糖糖糖 糖糖保保保性dddddddddd物物热 热 热 热尿 尿尿尿尿尿尿 尿尿rrrrrrrrrr存存存有oooooooooo。。cccccccccc易易易易病 病病病病病病 病病；；；所hhhhhhhhhhllllllllll水水水水oooooooooo下rrrrrrrrrr解解解解iiiiiiiiii降ddddddddddeeeeeeeeee。。。。 不1原降胰，适发糖岛1用 性 效-二于糖果细甲治尿与胞基疗病格分双老列泌胍(年本的Ⅰ盐患脲激型酸者相素糖盐。似尿病)