以风险管理为基础的验证模式和各国GMP要求--Robert E. Chew,PE 2011.10.27

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EU-GMP 第二部分培训讲稿

质量管理缺陷项
• 1、核准的纠正措施未按期完成； • 2、质量审核中仅对超标数据采取纠正，未对异常趋势分析汇总，采取措施。 • 3、依据Q7A的要求，QA应负有以下职责：A. 批准不合格中间体的处理措施；B. 批准生产工艺规程和关键SOP；C. 批准影响产品质量或中间体质量的变更；D. 确认偏差已经得到处理和解决；E. 确认设备的清洗和现场清场符合要求；G. 按批发放生产记录，生产岗位上不能留有空白的没有经 QA批准的记录等；
4 建筑与设施
• 4.7 卫生及保养 • 厂房、设施的保养（书面规定） • -----计划（定期） • -----分派职责 • ----方法 • ----所用设备 • ----所用物料 • 未避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂和清洁消毒剂等对设备、原料、包材、中间体和原料药等产生污染，制定措施。
2 质量管理
程序：
风险评估
启动风险管理程序风险的识别
风险的分析
风险的评估
风险管理工具
不可接受
风险控制
风险降低
接受风险
风险沟通
风险沟通
可接受
接受风险
风险管理程序的输出/结果
风险审核
风险审核
2 质量管理
• • • • • • 2.3 质量部门责任必须履行的和可委托的责任 2.4 生产活动责任 2.5 内部审计（自检） ---定期审计、参与人员（应包括不同部门） ----发现问题及纠正措施应记录，并提请公司负责人注意。已经同意的纠正措施应当以有效的方式按期完成。对发现的问题引入风险管理理念。
设备管理缺陷项
10、仪器设备在超出校准的测量范围之外使用 • 在烘箱的验证报告F009-0112中，发现多功能记录仪J2036TI-04在量程0-200℃内被校验，但是在使用中它所监测的温度达到了250℃。 • 相同的问题出现在热电偶的校验中，它的校验范围是0-100℃。

欧盟GMP中英文对照之欧阳总创编

European Union药品生产质量管理规范GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINALPRODUCTS目录第一章质量管理CHAPTER 1: QUALITYMANAGEMENT原则............................................................................................................. . (5)Principle.................................................................................................... . (5)质量保证............................................................................................................. (5)Quality Assurance................................................................................................ . (5)药品生产质量管理规范(GMP) (7)Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (7)质量控制(QC).......................................................................................................... . (9)Quality Control...................................................................................................... (9)产品质量回顾............................................................................................................. (10)第二章人员CHAPTER 2: PERSONNEL........................................................................................... ...11 ...................................................................................................................... . (11)Principle.................................................................................................... (11)...................................................................................................................... . (12)General..................................................................................................... (12)关键人员............................................................................................................. . (12)Key Personnel................................................................................................. (12)培训............................................................................................................. (12)Training.................................................................................................... (15)人员卫生............................................................................................................. .. (16)Personnel Hygiene.................................................................................................... . (16)第三章厂房和设备CHAPTER 3: PREMISES AND EQUIPMENT (18)原则............................................................................................................. (18)Principle.................................................................................................... .. (18)厂房............................................................................................................. . (18)Premises.................................................................................................. . (18)通则............................................................................................................. . (18)General..................................................................................................... (18)生产区............................................................................................................. .. (19)Production Area.......................................................................................................... ..............19贮存区............................................................................................................. .. (21)Storage Area.......................................................................................................... . (21)质量控制区............................................................................................................. . (22)Quality Control Area.......................................................................................................... (22)附助区............................................................................................................. .. (22)Ancillary Areas........................................................................................................ .. (22)设备............................................................................................................. . (23)Equipment................................................................................................ (23)第四章文件CHAPTER 4: DOCUMENTATION.................................................................................. (24)原则............................................................................................................. . (24)Principle.................................................................................................... .. (24)通则............................................................................................................. . (25)General..................................................................................................... (25)文件要求............................................................................................................. . (27)Documents Required................................................................................................... .. (27)Specifications........................................................................................... . (27)Specifications for starting and packaging materials (27)Specifications for Intermediate and Bulk Products (27)Specifications for Finished Products (28)Manufacturing Formulae and Processing Instructions (28)Packaging Instructions............................................................................................... . (30)Batch Processing Records.................................................................................................... (31)Batch Packaging Records.................................................................................................... (32)Procedures and Records.................................................................................................... .. (33)Receipt..................................................................................................... .. (34)Sampling.................................................................................................. .. (34)Testing...................................................................................................... . (35)Other........................................................................................................ .. (35)第五章生产CHAPTER 5: PRODUCTION......................................................................................... .. (36)原则............................................................................................................. . (36)Principle.................................................................................................... . (36)通则........................................ .................................................................... .. (36)General..................................................................................................... .. (36)生产过程中对交叉污染的预防 (39)Prevention of Cross-contamination in Production (39)验证............................................................................................................. . (40)Validation.................................................................................................. .. (40)原料............................................................................................................. . (41)Starting Materials................................................................................................... . (41)生产操作：中间产品和待包装产品 (42)Processing Operations: Intermediate and Bulk Products (42)包装材料............................................................................................................. . (43)Packaging Materials................................................................................................... (43)包装操作............................................................................................................. . (44)Packaging Operations................................................................................................ . (44)成品............................................................................................................. . (46)Finished Products................................................................................................... . (46)不合格、回收料和退货物料 (46)Rejected, Recovered and Returned Materials (46)第六章质量控制CHAPTER 6: QUALITY CONTROL (48)原则............................................................................................................. . (48)Principle.................................................................................................... .. (48)通则............................................................................................................. . (48)General..................................................................................................... (48)质量控制实验室规范 (49)Good Quality Control Laboratory Practice (49)Documentation......................................................................................... . (49)Sampling.................................................................................................. (50)Testing...................................................................................................... .. (52)销售产品的稳定性考察 (54)第七章委托生产与委托检验CHAPTER 7: CONTRACT MANUFACTURE AND ANALYSIS (55)原则............................................................................................................. . (55)Principle.................................................................................................... .. (55)通则............................................................................................................. . (56)General..................................................................................................... (56)委托方............................................................................................................. (56)The Contract Giver......................................................................................................... . (56)受托方............................................................................................................. .. (57)The Contract Acceptor................................................................................................... .. (57)合同............................................................................................................. . (58)The Contract.................................................................................................... . (58)第八章投诉与召回CHAPTER 8: COMPLAINTS AND PRODUCT RECALL (59)原则............................................................................................................. . (59)Principle.................................................................................................... (59)投诉............................................................................................................. . (59)Complaints............................................................................................... . (59)召回............................................................................................................. (60)Recalls...................................................................................................... .. (60)第九章自查CHAPTER 9: SELF INSPECTION (6)1原则............................................................................................................. .. (61)Principle.................................................................................................... (61)附件8 原辅料和包装材料的取样ANNEX8 SAMPLING OF STARTING AND PACKAGINGMATERIALS (63)原则............................................................................................................. .. (63)Principle.................................................................................................... (63)人员............................................................................................................. .. (63)Personnel................................................................................................. .. (63)原辅料............................................................................................................. . (63)Starting materials................................................................................................... (64)包装材料............................................................................................................. (65)Packaging material..................................................................................................... .. (65)第一章质量管理CHAPTER 1 QUALITY MANAGEMENTPrinciple原则生产许可证持有厂家只能生产医药产品，以确保药品符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，并不因药品安全性、质量或药效方面的问题而给患者带来风险。

_中英文_附录2 WHO药品GMP指南

These two parts were subsequently supplemented by further guidelines which are integral parts of these GMP for pharmaceutical products. All these texts are available on the Medicines web page (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/gmpc over.html). 这两部分随后通过药品GMP指南不可缺少的一部分内容进一步补充，这些内容可在药品网站上查到： (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/gmpc
9. Personnel 人员 General 概述 Key personnel 关键人员 10. Training 培训 11. Personal hygiene 人员卫生 12. Premises 厂房 General 概述 Ancillary areas 辅助区域 Storage areas 仓储区域 Weighing areas 称量区域 Production areas 生产区域 Quality control areas QC区域 13. Equipment 设备 14. Materials 物料 General 概述 Starting materials 起始物料 Packaging materials 包装材料 Intermediate and bulk products 中间体和成品 Finished products 制剂 Rejected, recovered, reprocessed and reworked materials 不合格、回收、返工和重加工物料 Recalled products 召回产品 Returned goods 退货 Reagents and culture media 试剂和培养基 Reference standards 标准品 Waste materials 废弃物料 Miscellaneous 其他 15. Documentation 文件 General 概述 Documents required 需要的文件 16. Good practices in production 生产良好规范 General 概述 Prevention of cross-contamination and bacterial contamination during production生产过程中交叉污染和额细菌污染的预防

EU-GMP

EU-GMP（中英文对照）FOREWORD 前言The Pharmaceutical Industry of the European Community maintains high standards of Quality Assurance in the development, manufacture and control of medicinal products. A system of Marketing Authorisation ensures that all medicinal products are assessed by a Competent Authority to ensure compliance with contemporary requirements to safety, quality and efficacy. A system of Manufacturing Authorisation ensures that all products authorised on the European market are manufactured only by authorised manufacturers, whose activities are regularly inspected by the Competent Authorities. Manufacturing Authorisations are required by all pharmaceutical manufacturers in the European Community whether the products are sold within or outside of the Community.欧盟的制药工业在医药产品的研发、生产和质量控制的全过程中均保持着高标准的质量保证活动。

第二章良好操作规范

5.卫生和质量检验的管理 5.卫生和质量检验的管理
（1）应设立与生产能力相适应的卫生和质量检验室，并配备经专业培训、考核合格的检验人员。（2）卫生和质量检验室应具备所需的仪器、设备、并有健全的检验制度和检验方法。原始记录应齐全，并应妥善保存，以备查核。（3）应按国家规定的卫生标准和检验方法进行检验。检验用的仪器、设备，应定期检定，及时维修。
1.原材料采购、运输的卫生要求 1.原材料采购、原材料采购
（1）购入的原材料，应具有一定的新鲜度，不含有毒有害物质，也不应受到污染；（2）运输工具应符合卫生要求；（3）应设置与生产能力相适应的原材料堆放场地和仓库；（4）原材料堆放场地和仓库应设专人管理，建立管理制度，定期检查质量和卫生情况，按时清洗、消毒、通风换气。
3.GMP与HACCP的关系 3.GMP与HACCP的关系
HACCP是一个保证食品安全的预防性管理体系，它通过对整个食品链中实际存在和潜在的危害进行危险性评估，找出对最终产品质量的关键控制点（CCP），并采取相应的预防措施和纠偏措施，在危害发生之前就实施控制，从而可最大限度保证食品的质量和安全。因此如何区别“关键控制点” （CCP）和一般控制点（CP）就成为HACCP研究中的核心问题之一，一般来说，每个控制点都有助于确保食品安全，但只有对食品安全非常重要，需要实施全面控制的点才能称为关键控制点，而其他许多控制点只是GMP中的一部分。
GMP的起源及发展 GMP的起源及发展
GMP起源于美国，最早用于制药工业， 1963年，美国食品和药品管理局（FDA）颁布了世界上药品生产规范，及药品GMP， 1969年，美国FDA将GMP引入到食品生产的法规中，指定并颁布了“食品制造、加工、包装、储存现行良好生产规范”（Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, 简称 CGMP）。也称为“食品良好生产工艺通则”。并陆生管理 3.工厂的卫生管理

药品生产企业的GMP认证要求

药品生产企业的GMP认证要求GMP（Good Manufacturing Practice）是指药品生产企业必须遵循的良好生产规范，旨在确保药品的质量、安全和有效性。

药品生产企业在进行GMP认证时需要满足一系列的要求，以下是一份综合性的GMP认证要求的概述。

一、组织与管理药品生产企业应建立相应的组织架构和管理体系，确保各项工作能够按照GMP要求进行。

企业应设立质量保证部门，负责GMP的实施和监督。

同时，企业还需制定相应的SOP（Standard Operating Procedure），明确各项生产操作的工艺流程和标准。

二、厂房与设备药品生产企业的厂房和设备应符合GMP的要求。

厂房应具备良好的通风、排污系统，并保持干净整洁。

设备应经过验证和校准，确保其能够满足药品生产的需要。

此外，企业还需要建立相应的设备维护和维修制度，确保设备的正常运行和安全性。

三、人员资质与培训药品生产企业应确保其员工具备必要的资格和技能，以保证生产操作的安全性和质量。

企业需建立人员资质的管理档案，并落实相应的培训计划，对员工进行定期培训和考核，提高其GMP意识和操作技能。

四、原辅材料的管理药品生产企业应建立严格的原辅材料的供应商评价和管理制度，确保原辅材料的质量和纯度符合要求。

企业需要制定物料接收、存储和使用的相关标准和程序，并对原辅材料进行有效的检验和验收，确保其符合规定的标准。

五、生产过程的控制药品生产企业需要确保其生产过程的控制符合GMP要求。

企业应制定相应的生产工艺和工序文件，并对生产过程进行有效的监控和记录。

同时，企业还需建立有效的变更控制制度，确保任何变更都经过合理的评估和验证，以避免影响产品的质量和安全性。

六、质量控制药品生产企业应建立完善的质量控制体系，包括原辅材料、中间体和成品的检验和分析。

企业需要对药品产品的质量进行有效的管理和监控，建立相应的质量记录和追溯制度。

同时，应建立合理的不良品和退货处理制度，确保产品的质量问题能够及时解决并防止再次发生。

gmp中验证的名词解释

gmp中验证的名词解释在制药行业中，Good Manufacturing Practice（GMP）是一种国际标准，旨在确保药品的制造过程符合高质量和安全性的要求。

GMP的应用非常广泛，涵盖了从药品研发到生产，以及销售和分销的所有环节。

下面将对GMP中的几个重要名词进行解释，以帮助读者更好地理解这一标准的内涵。

1. 质量控制（Quality Control）质量控制在GMP中占据重要地位，它是通过一系列工作和措施来确保产品质量的一种体系。

质量控制的目标是监测和验证所有生产步骤并确保符合规定的标准。

这包括原材料的检验、中间产品的监测、最终产品的质量评估和合格证书的发布等。

通过质量控制，制药企业能够确保其产品的质量和安全性。

2. 风险评估（Risk Assessment）风险评估是GMP中的一个重要概念，它指的是对潜在风险进行识别、评估和控制的过程。

在药品制造过程中，可能存在着各种风险，如人为错误、交叉污染和环境因素等。

通过进行风险评估，制药企业能够及时发现并控制这些风险，从而降低产品质量和安全性方面的风险。

3. 校准（Calibration）校准是指通过对测量设备和仪器进行比对和调整，保证其准确度和可靠性的过程。

在药品制造中，使用的各种设备和仪器需要保持准确，并且与国际标准一致。

通过定期校准这些设备，制药企业可以确保生产过程中的测量和测试结果是准确和可靠的，从而提高产品的质量和一致性。

4. 标准操作程序（Standard Operating Procedures）标准操作程序是GMP中必不可少的一部分，它是一套明确规定了制药企业操作的标准文件。

这些文件包括了各种操作步骤、工艺参数和质量控制要求等。

通过制定和严格执行标准操作程序，制药企业可以确保生产过程的一致性、产品质量的可追溯性和工作的安全性。

5. 不合格品（Out-of-Specification）不合格品指的是制药过程或最终产品不符合规定标准的情况。

WHOGMP补充指南：验证(中英对照)讲述

Annex 4附件4药品生产质量管理规范补充指南：验证1简介2范围3术语4验证和确认之间的联系5. Validation5.1.验证方法5.2. 验证范围5确认6校准和核实7验证主计划8确认和验证方案9确认和验证报告10确认程序11变更控制12人员References参考文献附录1采暖、通风和空气净化系统的验证附录2制药用水系统的验证附录3清洁验证附录4分析方法验证附录5计算机系统的验证附录6系统和设备的确认附录7非灭菌工艺的验证1.简介验证是药品生产管理规范（GMP）的一个重要组成部分；也正因如此，所以它同时也是产品或工艺的质量保证计划的一个不可或缺的要素。

质量保证的基本原则以生产出符合设计用途的产品为目的，它的主要内容为：要事先设计质量、安全和效力，并使之在产品中实现。

不能仅仅只考察和检验成品的质量。

生产工艺的每一关键步骤都必须经过验证，非关键步骤也必须得到控制，从而实现在最大程度上生产出符合全部质量和既定标准的产品的目的。

工艺和系统的验证是实现上述目标的基础之一。

通过对生产的设计和验证，可使生产出的产品持续符合标准，并建立一定的置信区间。

与验证有关的文件如下：—标准操作规程（SOP）—合格标准—验证主计划（VMP）—确认方案和确认报告—验证方案和验证报告。

执行验证工作时，需要的资源有：时间：通常，验证工作必须严格按照时间表的安排开展。

资金：验证工作的执行常常需要专业人员和昂贵的技术支持。

人员：验证工作的开展要求有不同领域的专家的合作（如一支由来自多个领域的专家组成的验证团队，根据待验证的产品和工艺的要求，包括质量保证、工程、生产和其它领域）。

这些指导方针能给药品生产设施的检查员及药品生产商提供关于验证要求的指导。

正文部分的内容主要是关于验证和确认，附录中另有其它方面的内容（如清洁、计算机和计算机化系统、设备、公用工程和公用系统、分析方法等）。

2.范围2.1这里给出的指导方针主要涵盖了关于验证的所有方面，可供GMP检查员和生产商作为基本指南使用，但不可将本文视作验证要求的专门说明文章；而应当仅将本文视为一般的指南。

基于风险确定验证范围和验证程度的必要性—以粉针生产

摘要自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为基础的CGMP以来，以风险为基础的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛应用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。

中国SFDA2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年）》中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为基础的质量管理体系。

并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。

本文以一条粉针注射剂生产线为例，通过分析粉针剂生产线的组成和影响因素和对验证的需求，讲述通过风险管理程序如何确定出该生产线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。

基于风险确定验证范围和验证程度，能够将有限的资源着重于确认该生产线重要的或关键的组成及影响因素，从而确保产品质量，实现验证应有的目的和价值。

关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂The necessity To Define the V alidation Scope and Degree Based on Risk -Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system based on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and degree based on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is effective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and realize the goal and value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目录第一章前言中国食品药品监督管理局2011年发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认和验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。

中美GMP法规制度之对比分析_二_

中国医药报/2011年/3月/19日/第007版法治周刊探讨中美GMP法规制度之对比分析(二)南京医药中等专业学校于泳立法原则之分析美国GMP主要体现在《美国联邦法典》(the Code of Federal Regulations , CFR) 标题 21项下（以下简称 21CFR)的210 和 211部分，是药品生产企业必须遵循的最低现行（The Minimum Current)标准。

美国的GMP属联邦法规，其修订需经过较复杂的法律程序。

为了更好地体现法规的要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，GMP 的主条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。

这就使得立法部门在制定时必须遵循以下三项基本原则：第一，普遍适用性原则。

药品生产的GMP（21CFR的210和211部分）以及医疗器械GMP （21CFR的820部分）适用范围涵盖所有的药品和医疗器械，也就是只要声称“具有药品或医疗器械属性的产品”都必须纳入GMP管理范围，或者只要是FDA认定某一产品属于这个范围，也必须纳入GMP监管范围。

这样规定，旨在保证所有涉药涉械产品的使用安全和有效。

第二，足够灵活性原则。

在保持GMP主条款稳定的同时，美国各级政府部门鼓励立法创新。

例如，药品生产的偏差分析（Out of Specification，以下简称OOS）就源于1993年发生在美国新泽西州法院的Barr判决。

FDA在对Barr药厂进行现场检查时，发现其生产过程、清洁方法未经验证，没有充分地进行“错误调查（failure investigation）”，年度回顾也不完整。

法官在对Barr 判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等OOS调查的各个方面，并最终确定OOS结果来源于——实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误这三种基本情况，这就为药品生产企业进行OOS规范的调查提供了基本框架。

由于美国法律体系属于英美法系，在这一法系中，除成文法外，判例也是法律的一个重要渊源，“遵循先例”是其遵循的重要原则，所以，上级法院的判例对下级法院在审理类似案件时有约束力。

200道GMP考题(中英双语)

GMP Knowledge TestGMP知识考核Dept.部门 Name姓名 Date日期一、总则1.The main purpose of GMP is “to minimize the risks of ________ confusion,and error etc. during the manufacturing to ensure that the drugs for theintended use and registration requirements have been producedsustainedly”.GMP 根本目的“旨在最大限度地降低药品生产过程中_ABCD______等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品” 。

A. 污染 ContaminationB. 交叉污染 Cross contaminationC. 混淆 MixD. 差错 Error2.Why should we obey GMP? ABC为什么要遵守GMP？A. 政府规范 Government regulationsB. 公司运作 Company operationsC. 客户安全 Customer safety3.Management conducts management reviews at definedintervals. The reviewsare conducted to evaluate the suitability and effectiveness of_____________.管理层要定期对管理审核。

审核包括评估____ABC_______的适应性及有效性。

A. 质量系统 quality systemB. 生产系统 Production systemC. 结构与人员 Organization and personnelD. 制水系统 Pharmaceutical water4.GMP requirements state that there must “be anadequate number of___________________to performand supervise” our operations.GMP要求必须有足够___B_________执行及监督公司的运行。

FDA发布数据完整性和CGMP合规指南草案

FDA发布数据完整性和CGMP合规指南草案2016-04-22 GMP行业新闻4月14日美国FDA 发布《数据完整性和CGMP合规行业指南》草案，帮助制药企业确保数据完全、一致和准确。

指南草案包括关于数据完整性的18个问答，以及涉及药品生产质量管理规范（CGMP）有关数据的术语定义。

FDA认为数据完整性问题是21 CFR 211规定的基本GMP问题，而不是新问题。

ALCOA原则所有重要元素都在21 CFR 211中有其监管依据。

在指南中FDA对于每一条问答中的具体要求都给出了CGMP条款参考。

/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/docume nts/document/ucm495891.pdf指南草案指出“FDA期待数据准确可靠。

CGMP法规和指南允许使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。

企业应基于工艺理解以及技术和商业模式的知识管理采取有意义的和有效的策略管理数据完整性风险。

”指南中，FDA定义“数据完整性是指数据的完全性、一致性和准确性。

完全、一致和准确的数据应当具有可归属性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即时性（contemporaneously）被记录、原始性（original）或真实有效副本，和准确性（accurate）（ALCOA）”。

根据指南“为满足CGMP要求产生的电子数据应包括相关元数据”，这是之前许多FDA警告信的重点之一。

元数据的定义为“理解数据所需的上下文信息。

”指南指出“如果要从放行标准决策制定过程中排除数据，必须有一个有效的、存档的、科学上的排除理由。

”同时，明确对记录的保存和审查要求不取决于数据格式；纸质和电子数据记录保存系统具有相同的要求。

FDA给出了对于如何解决在检查中、警告信中或其它监管行动中发现的数据完整性问题的建议：“FDA鼓励企业证明已经通过以下方法有效地纠正问题：聘请第三方审计机构，确定问题范围，实施（全球）整改行动计划，开除所有级别对来自CGMP层面的问题负有责任的个人。

欧盟GMP附录11-计算机系统(中英文对照)

EUROPEAN COMMISSION欧盟委员会HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL卫生与消费者协会Public Health and Risk Assessment公共卫生与风险评估Pharmaceuticals药品Brussels,SANCO/C8/AM/sl/ares(2010)1064599EudraLexThe Rules Governing Medicinal Products in the European Union欧盟药品生产规范Volume 4卷4Good Manufacturing PracticeMedicinal Products for Human and Veterinary Use人用与兽用药品良好生产管理规范Annex 11: Computerised Systems附件 11：计算机系统Legal basis for publishing the detailed guidelines:Article 47 of Directive2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.依法发布的具体指导方针：2001/83/EC第 47条人用药品规范和 2001/82/EC第51条兽用药品规范。

GMP培训教材[1]

GMP包含内容：良好操作规范（GMP）。GMP是英文Good
Mannufacturing Practice的缩写，是美国首创的一种保障产品质量和安全的管理体系。 1963年，美国食品药物管理局（FDA）制定了药品GMP，并于第二年开始实施 GMP基本定义、组织机构及其职责、人员要求、厂区环境、。1969年，世界卫生组织（WHO）要求各会员国政府实施药品GMP。同年，美厂房及设施、虫害控制、生产卫生管理、设备管理、易燃、易爆、国以联邦法规的形式公布了《食品制造、加工、包装与贮藏的现行良好操作规范》，即现行GMP（CGMP）或食品GMP（FGMP）。CGMP很快被FAO/WHO的易腐蚀物品的控制、清洗控制、原辅料质量控制、生产过程控制、联合食品卫生法典Байду номын сангаас员会（CAC）采纳，并作为国际规范推荐给CAC各成员国政品质管理、产品标识管理、搬运储存包装运输、服务、记录、培训、府。继美国之后，日本、加拿大、新加坡、德国、澳大利亚和中国等都在积极推人员录用行食品GMP。食品GMP是一种食品安全和质量保证体系，其宗旨是在食品制造、包装和贮藏等过程中，确保有关人员、建筑、设施和设备均能符合良好的生产条件，防止食品在不卫生的条件下，或在可能引起污染或品质变坏的环境中操作，以保证食品安全和质量稳定。它的重点是：确认食品生产过程的安全性；防止异物、毒物、有害微生物污染食品；双重检验制度，防止出现人为的过失；标签管理制度；建立完善的生产记录、报告存档的管理制度。
GMP与SSOP的关系
良好操作规范（GMP）。GMP是英文Good Mannufacturing Practice的缩写，是食品生产企业的生产条件必须达到政府所美国首创的一种保障产品质量和安全的管理体系。制定的GMP要求，否则食品不得上市销售 1963年，美国食品药物管理局（FDA）制定了药品GMP，并于第二年开始实施。1969年，世界卫生组织（WHO）要求各会员国政府实施药品GMP。同年，美 GMP构成了SSOP的立法基础国以联邦法规的形式公布了《食品制造、加工、包装与贮藏的现行良好操作规范》，即现行GMP（CGMP）或食品GMP（FGMP）。CGMP很快被FAO/WHO的 GMP规定了食品生产的卫生要求，食品生联合食品卫生法典委员会（CAC）采纳，并作为国际规范推荐给CAC各成员国政产企业必须根据GMP的要求制定并执行相关府。继美国之后，日本、加拿大、新加坡、德国、澳大利亚和中国等都在积极推的控制计划行食品GMP。食品GMP是一种食品安全和质量保证体系，其宗旨是在食品制造、包装和贮藏食品加工企业保证在生产条件和状况达到等过程中，确保有关人员、建筑、设施和设备均能符合良好的生产条件，防止食 GMP的要求的基础上，按八个主要卫生控制品在不卫生的条件下，或在可能引起污染或品质变坏的环境中操作，以保证食品安全和质量稳定。它的重点是：确认食品生产过程的安全性；防止异物、毒物、方面来起草SSOP 有害微生物污染食品；双重检验制度，防止出现人为的过失；标签管理制度；建立完善的生产记录、报告存档的管理制度。

药品GMP认证检查指南_X年版-bybill

编者按：本资料是根据《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）与旧版《药品GMP认证检查指南》（通则和中药制剂）的相关内容，参考权威的培训资料精心整理而成，对于制药企业的药品GMP认证或自检等具有相当的参考价值。

当然，由于《药品GMP认证检查评定标准》（2008年版）刚实施不久，特别是对新增条款的理解需要一定的时间，难免有所欠缺，允许大家讨论的同时，敬请谅解。

—bill 于2008年4月药品GMP认证检查评定标准——2008年1月1日起施行一、药品GMP认证检查项目共259项，其中关键项目（条款号前加“*”）92项，一般项目167项。

二、药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目,并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的,企业必须立即改正；不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。

（二）严重缺陷或一般缺陷>20%的，不予通过药品GMP认证。

药品GMP认证检查指南（2008年版）一、机构与人员【检查核心】药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必须以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP的重要环节。

【检查条款及方法】企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的1 *0301职责。

1．检查企业的组织机构图，是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1．1组织机构图中是否能体现企业各部门的设置、隶属关系、职责范围及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门是否分别独立设置。

药品生产的现场管理1

在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：
对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？”和“后果（严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。
常用的风险评估工具/方法：
概率计算：运用统计学工具计算概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。
风险测量：常用工具为失效模式影响分析（FMEA），将严重性
GMP的条款符合性要服从于体系符合性。
药品生产的现场管理1
1. 基于风险的GMP体系
GMP体系或基本理念的演变： 1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药品生产过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，即 “好的产品是控制/检验出来的”。问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。 1978年6月，FDA GMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证” ，即“好的产品是生产出来的”。
包衣
包装
19
2. 质量风险管理的程序和方法
简易风险识别工具——决策树（举例：变更分级）
是
否
是
否
否
是
否
是
否
是
是否
20
药品生产的现场管理1
2. 质量风险管理的程序和方法
简易风险识别工具——原因和影响图（鱼骨图）
将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑 “什么是该问题（风险）的主要原因”，并将这些原因注明在每一条分支上。
、可能性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，得到风险优先
数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。
23
定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点（HACCP），常用于工艺关键控制点的识别。

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B级 Grade
Examples of operations for aseptic preparations. Aseptic preparation,filling, stoppering, capping Preparation of solutions which chould not be filtered in a grade A zone Transfer of partially closed containers in the process of freezing drying with a grade B Assembly, storage and transfer of closed containers of packaging material and background. in contact with product directly Crush、cribration, mixing, and dividing of raw materials. Transfer of closed containers in the processs of freezing drying Transferring of packaging material and implement in contact with product B closed containers
High product recovery and robust production process 高收率与稳健的工艺
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2011
无菌附录1对环境级别的要求：非终端灭菌产品 Requirement on back ground in Annex 1：nonterminal sterilized product
Acknoledgment: 感谢：
Olivier Cochet, PhD Director Industrial Biotechnology Centre d‘Immunologie Pierre Fabre
Pump
Class 100
Components pre-assembled by vendors 由供应商预先安装 Assemblies sterilized by vendors
Aseptic connections replaced by 无菌连接被替代
Sterile connectors, 无菌连接器 Tube welders Process 过程焊接的管路
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2011
A/B 环境监控要求 Environment monitoring
第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。…… 第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 Article 10： For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, e.g. live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set up operations and simulated operations should be undertaken. The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥5.0 μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself. Article 11: Where aseptic operations are performed monitoring should be frequent using methods such as settle plates, volumetric air and surface sampling (e.g. swabs and contact plates).Sampling methods used in operation should not interfere with zone prothould be considered when reviewing batch documentation for finished product release. Surfaces and personnel should be monitored after critical operations. Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, e.g. after validation of systems, cleaning and sanitization.
Reduce Aseptic area without compromising SAL 在不降低无菌保证的前提下，减少无菌工艺区的面积 Connect together sterile entities (container, tubing) in a non “classify A/B” environment. 在非无菌环境下的无菌连接 Disposable technology without needs for cleaning validation 采用可抛弃技术避免交叉污染及清洁验证要求 Ready-to-deploy, prequalified units 可立即部署、预先验证合格的单元装置 Robust, scalable unit operations and applications expertise稳健、可扩展的单元式操作，和应用专家
使用标准部件进行结合 bags, tubing, connectors, filters, mixers, transfer containers, filling system, sampling bag for QC testing 袋子、管路、连接器、过滤器、搅拌器、转移容器取样、罐装系统，用于QC检测的样品袋 Disposable assemblies can be customized to meet defined application
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China New GMP requirement and disposable solution 从新版GMP看一次性解决方案
Merck Millipore 默克密理博 Bill dun regulatory compliance manger 顿昕法规符合经理
由供应商提供无菌组合
gamma radiation 伽马射线辐照
Discard and incinerate disposable components
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What is a Single-use Assembly? 什么是一次性使用装置
Transfer Manual assembly
灭菌过程
Autoclave 灭菌斧
转移，手动装配
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2011
Modern Aseptic Processing 现代无菌过程
Class 10 000
Disposable mixer Disposable Filtration system Disposable Filling
October 25-28 2011
Shanghai
1
Challenges and possible solutions 面临的挑战和可能的解决方案
High expense on facility, equipment and EM for Aseptic process 在无菌设施和环境监测方面的高投入 Requirement on sterile assurance level 无菌保障水平 Cleaning Validation process takes too long 验证花费太长时间