加兰他敏
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• 它的I相代谢物有0一去甲基加兰他敏(0一 demethy1．galantamine)、N一去甲基加兰他敏 (N—desmethyl·galantamine)、加兰他敏·N．氧 化物(galan—tamine—N—oxide)、表加兰他敏 (epigalantamie)等 。活性代谢物为N一去甲基加 兰他敏、0一去甲基加兰他敏、0一去甲基一N一
• 新近研究发现，该药还可作用于钾离子通道，具有抑制后 超极化、干预代谢等功能。
• 新近研究发现，加兰他敏激活nAChR后，除激活胆碱能神 经传导，还可激活MAPK、PI3K等细胞信号转导通路，发 挥抗炎功效。β淀粉样蛋白可加剧谷氨酸对大鼠皮质神经 元的毒性，单独或配伍使用加兰他敏可对抗这种神经毒性。 选择性阻断nAChR变构效应结合位点的抗体FK1，可明显 降低加兰他敏的保护作用及Akt磷酸化；此外，用RNA干 扰(RNAi)技术抑制a7nAChR也可降低加兰他敏诱导的Akt 磷酸化，提示a7nAChR -PI3K 通路部分介导加兰他敏的 神经保护作用。利用原代培养的胎鼠皮质神经元发现，加 兰他敏对抗NO介导的谷氨酸神经毒性。nAChR拮抗剂及 a4、a7特异性nAChR拮抗剂可抑制这种神经保护作用。
• 另外支气管哮喘、心绞痛、心动过缓、癫痫、机械性肠梗 阻患者禁用。
• 简介 • 作用机制 • 药动学研究 • 临床应用 • 毒副作用
加兰他敏
名称
加兰他敏又名尼瓦林，强肌宁，别名雪花胺、 雪花莲胺碱、石蒜 Galanthamine, Nivalin, Lycoremine
来源
• 氢澳酸加兰他敏是从中药石蒜(Lyoor-15 radiatr Herb)中提取的有效成分
3、神经元保护
• 加兰他敏可预防谷氨酸诱导的运动神经元死亡。 • Ji等利用鼠全脑缺血模型证实加兰他敏连续给药可用于缺
血损伤治疗。 • 免疫组化检测发现，加兰他敏可使缺血过程中易受损的海
马CA1区细胞存活良好。 • 研究认为，加兰他敏对AD患者认知缺失的改善作用源于
海马锥体神经元的烟碱和毒蕈碱兴奋性的传递。
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药动学研究
• 加兰他敏口服吸收迅速完全，片剂和口服液的生物利用度 几乎一样，大约为90％ 。
• 在药物治疗浓度内，它的血浆蛋白结合率约为18％ 。在 全血中，约52．7％ 的加兰他敏分布在血细胞内。
• 加兰他敏的代谢途径有：经肝脏细胞色素P450同工酶 CYP3A4和CYP2D6代谢(I相)，葡萄糖醛酸化(Ⅱ相)和以 原形经尿液排出。
1、AD的治疗
• Loveman等对文献分析提示，加兰他敏能有效改善AD患 者的认知功能，并呈现剂量依赖性。
• Ibach等进行的为期1年的标签开放性多中心临床研究，以 评价加兰他敏长期治疗对AD合并心血管疾病(CVD)患者认 知功能的影响及其安全性。该研究纳入了84例患者，根据 AKT和DemTect检测和临床总体印象量表(CGI)评定结果 显示，患者认知功能状态稳定，认知功能提高。安全性分 析显示，56%的患者出现1种以上的不良反应，大部分是 恶心、呕吐。
2、多巴胺受体
• Schilstrom等测得加兰他敏低浓度即可增加被盖腹侧区多 巴胺能神经元的激活率和簇状激活，推测加兰他敏通过增 强nAChR来增加多巴胺能神经元活性。
• Wang等评价了加兰他敏和利培酮对小鼠回避社交模型的 疗效，结果显示，两药对行为学改善具有协同作用，推测 加兰他敏与利培酮对于改善精神分裂症的阴性症状具有协 同作用。
去甲基加兰他敏。加兰他敏主要经尿排泄，少量 经粪便和胆汁排泄，研究证实，单剂量口服4 mg 加兰他敏7天后，90％ ～97％ 的药物经尿液排出， 经粪便排出的只有2．2％6．3％ 。
临床应用
• 加兰他敏能有效改善AD、精神分裂症、慢性脑损伤等所 致的记忆、认知能力缺失，配合中医针灸，又能有效治疗 面瘫、偏瘫。
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作用机制
• 目前关于加兰他敏作用机制的研究主要集 中在其对认知功能的改善，包括胆碱能神 经传导激活、神经元保护等假说。
• 加兰他敏通过改善听觉开启从而提高改善精神分
• 从作用靶点角度考虑，加兰他敏具有抑制胆碱酯酶活性和 调节烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)活性的双重作用。
4、慢性外伤性脑损伤的治疗
• Tenovuo报道，以中枢胆碱酯酶抑制剂治疗慢性外伤性脑 损伤111例，其中加兰他敏组30例，平均剂量5.0mg；多 奈哌齐组27例，平均剂量7.2mg；利斯的明组54例，平均 剂量2.3mg。结果，该研究中61%的患者获得良好疗效，
且组间疗效无显著差异。
5、偏瘫的治疗
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1、钾离子通道阻断作用
• Alés等/认为，加兰他敏通过抑制钙激活型钾通道增加神经 递质的释放。
• Zhang等将稳定表达电压门控型钾离子通道Kv2.1和Kv1.5 的HEK293细胞作为研究对象，采用膜片钳技术测定 Kv2.1和Kv1.5的电流，结果，加兰他敏浓度依赖性抑制 Kv2.1通道的电流，IC50为5.6mmol/L，而Kv1.5对加兰他 敏不敏感。
2、精神分裂症的治疗
• Brissos等报道1例精神分裂症患者，经加兰他敏治疗后， 情感、注意力等缺陷明显改善。
• Schubert等给予16例接受利哌利酮治疗且病情稳定的患者 进行加兰他敏辅助治疗，结果表明，加兰他敏能有效改善 患者的记忆力和注意力。
3、面瘫的治疗
• 杨彩新等用加兰他敏、维生素B12和山莨菪碱(654-2)穴位 注射治疗面瘫35例，取面瘫侧的下关穴、地仓穴和太阳穴， 结果痊愈30例，有效4例，无效1例。
毒副作用
• 病人对加兰他敏能很好耐受，几乎无副作用。剂量过大可 出现心动过缓、头晕、腹痛、流涎等反应，严重者可用阿 托品对抗。偶有过敏反应。治疗AD时，大多数患者耐受 良好，毒副作用较低；常见的初始剂量或高剂量的副反应 为恶心、呕吐等胃肠道反应，在适应或停药后可消失。无 心、肝、肾毒性，故可以长期服用。
理化性质
• 本品氢溴酸盐为白色或微淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦 • 溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚、丙酮、苯 • 熔点：230-237℃
结构
• 分子式：C17H21NO3 • 结构式：
稳定性
根据刘新宇“高效液相色谱法测定氢溴酸加兰 他敏血药浓度”可知氢溴酸加兰他敏稳定性良 好。
用途
• 本品系可逆性胆碱酯酶抑制剂，作用与新斯的明相似。小 剂量对大脑皮层及延髓内胆碱酯酶有较强抑制作用。大剂 量对丘脑内胆碱酯酶活性也有抑制作用。可增强动物乙酰 胆碱的作用和骨骼肌收缩，使动物离体及在体肠管兴奋， 抑制心血管系统及缩小瞳孔等。与新斯的明不同，本品易 于通过血脑屏障，因而对中枢神经系统有明显影响。
• 加兰他敏可用于脑卒中偏瘫的康复治疗，而且穴 位注射具有更好的疗效。
• 徐建军穴位注射加兰他敏治疗偏瘫21例，上肢取 穴：肩髑、曲池、外关、合谷；下肢取穴：环跳、 血海、足三里、三阴交，每次治疗上下肢各选2穴， 一日1次，穴位交替选择。结果显效13例，有效7 例，无效1例。
• 王艳芳等采用加兰他敏配伍“三B针”穴位封闭 治疗瘫痪148例，同期收治的107例患者作为对照， 治疗组疗效明显优于对照组。 ◁
