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发现和开发中的mTOR抑制剂mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰-3激酶（PI3K）相关激酶（PIKKs）家族。
mTOR调控细胞代谢、生长和增殖，因此是许多mTOR抑制剂的研究目标。
mTOR影响下游通路并形成两个复合物mTORC1和mTORC2，研究最深入的mTOR抑制剂是rapalogs（雷帕霉素及类似物），已经在多种肿瘤的临床研究中显示效果。
雷帕霉素1975年由微生物提取的大环内酯类化合物，最初发现具有抗真菌作用，随后发现具有免疫抑制活性成为一种免疫抑制剂，1980年发现具有抗肿瘤活性，但机制不明确，直到1990年在药物靶点研究中发现能够抑制细胞增殖以及细胞周期进程。
mTOR抑制剂的研究已成为不断增长的科学分支，具有广阔的前景。
一般地，蛋白激酶根据其底物特异性分为蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白激酶成为目前流行的药物靶点。
目前已针对靶点发现和设计小分子抑制剂和生物制剂作为潜在的治疗药物。
小分子抑制剂通常抑制蛋白底物的磷酸化或激酶自身磷酸化。
人类癌症的mTOR信号通路许多人类癌症发生由于mTOR信号转导失调，对mTOR抑制剂赋予更高的敏感性。
mTOR 通路多种元素失调（如PI3K扩增/突变、PTEN功能缺失、AKT过度表达以及S6K1、4EBP1、elF4E过度表达）与许多类型的肿瘤相关。
因此，mTOR是一个多种肿瘤有趣的治疗靶点无论是mTOR抑制剂本身或与其他通路抑制剂联合使用。
上游，PI3K信号转导失调通过各种机制包括生长因子过度表达或激活如HER-2（EGFR-2）和IGFR、PI3K突变、AKT突变/扩增。
肿瘤抑制基因磷酸酶和10号染色体删除张力蛋白同源物（PTEN）是PI3K信号转导负性调节子。
许多肿瘤PTEN表达减少并通过几种机制（包括基因突变、杂合性缺失、甲基化和蛋白不稳定）下调。
下游，mTOR效应子S6激酶1（S6K1）真核起始因子4E-结合蛋白1（4EBP1）和真核起始因子4E（elF4E）与细胞转化有关。
mTOR抑制剂雷帕霉素的抗肿瘤作用李亮亮【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是参与生命活动的多条信号通路的下游因子,其中就包括PI3K/Akt/mTOR信号通路,在细胞生长、分化、转移和存活中地位显著,已成为癌症治疗的一个重要靶标.第一代mTOR抑制剂雷帕霉素(RAPA)最初作为一种新型的免疫抑制药物在器官移植领域应用广泛.随着对该药物及mTOR信号通路的深入研究,人们慢慢地认识到RAPA 除免疫抑制外还具有诱导肿瘤细胞凋亡、阻断细胞周期、抑制信号传导、影响基因转录水平及其对表观遗传学的调控作用.本文主要综述了近年来雷帕霉素在抗肿瘤方面的研究进展,同时讨论了雷帕霉素抗肿瘤的局限性.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2019(030)002【总页数】4页(P241-244)【关键词】雷帕霉素靶蛋白;雷帕霉素;肿瘤发生;mTOR信号通路;抗肿瘤【作者】李亮亮【作者单位】海南医学院生物学教研室,海南海口 571199【正文语种】中文【中图分类】R979.1雷帕霉素(RAPA)是由智利复活节岛上的土壤链霉菌分泌的产物，属于三烯大环内酯类的化合物。
最初作为低毒强效的抗真菌药物和免疫抑制剂被研发出来，广泛用于抗炎和维持移植器官免疫能力。
随着科学家们对RAPA药理性质及分子机制的深入研究，人们开始认识到RAPA还具有除抗炎、免疫抑制外的多种其他药理作用，如对肿瘤细胞增殖产生抑制、提高机体免疫力、延缓衰老等作用。
近几十年来，研究发现RAPA可以影响多系统肿瘤性疾病，如消化系统、生殖系统、呼吸系统、女性生殖系统等[1-8]。
RAPA的肿瘤抑制作用受到科学家们关注，为此他们做了许多有关的研究并获得了一些成功，2007年FDA批准RAPA治疗肾癌，RAPA衍生物用于治疗肾癌、脑肿瘤、胰腺癌和乳腺癌等。
2015年FDA获批成为淋巴管肌瘤(LAM)和结节性硬化症(TAC)的治疗药物[9]。
大环内酯类药物，你想知道的都在这里了！大环内酯类抗生素（以下简称大环内酯类）系指由具有大环内酯环结构的不同化合物构成的一个家族，其活性源自大环内酯环。
大环内酯环是由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物，如红霉素化学结构如下：大环内酯类药物可是一个庞大的家族！红霉素为第一个用于临床的大环内酯类抗生素，其后问世的地红霉素、交沙霉素、麦迪霉素等第一代大环内酯类对胃酸不稳定，生物利用度低。
第二代如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等提高了对胃酸的稳定性和生物利用度，抗菌活性增强。
第三代为酮内酯类，其对第一、二代耐药菌有良好作用，且抗菌谱广。
作用机制大家比较熟悉的是大环内酯类的抗菌作用，除此之外，大环内酯类还有抗菌以外的作用。
1、抗菌作用：通过抑制蛋白质的合成发挥作用，通常为快速抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。
对大多数G+菌、部分G-菌、厌氧菌及一些非典型致病菌均有效（对葡萄球菌属、各组链球菌、肺炎双球菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、百日咳杆菌、军团菌属等具强大抗菌活性；对梅毒螺旋体、钩端螺旋体、肺炎支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等非典型病原体也有良好抗菌作用。
）大环内酯类对需氧G+球菌具有较强抗生素后效应（PAE）。
2、非抗菌作用除了大环内酯类的抗菌作用，其在抗炎及调节气道分泌、免疫调节、激素节省效应等都发挥一定作用。
动力学大环内酯类穿透性强，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显高于血药浓度，但不易透过血脑屏障。
能进入细胞发挥抗菌作用，这是β-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。
另外，此类药物为肝药酶抑制剂，经CYP3A4代谢的药物均可受到其影响。
通常红霉素与CYP3A4结合力最强，罗红霉素、交沙霉素、螺旋霉素及克拉霉素等次之，阿奇霉素与地红霉素等最弱。
临床应用上面我们提到，大环内酯类药物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我们讲临床应用的时候，我们也从两方面进行讲述。
mTOR抑制剂雷帕霉素对肺癌LK2细胞的抑制作用杜美琳;张毅;白雪;彭扬;何平【摘要】目的观察mTOR抑制剂雷帕霉素对肺癌LK2细胞生长的影响.方法 LK2细胞在o.25、0.5、1、2、4、8μmol/L不同浓度的雷帕霉素组以及0μmol/L雷帕霉素空白对照组作用下,采用MTT比色法检测细胞生长情况,流式细胞术检测细胞的凋亡改变.结果雷帕霉素能够抑制LK2细胞增殖,且具有时间-剂量效应关系.流式细胞仪检测提示,雷帕霉素各浓度组均可以促进肺癌细胞LK2凋亡,且随着雷帕霉素浓度的升高,LK2细胞凋亡率逐渐增加.结论雷帕霉素对肺癌LK2细胞有抑制作用.%Objective To observe the effect of rapamycin on the growth of LK2 cells in lung cancer.Methods LK2 cells were evaluated by MTT assay and flow cytometry to detect their growth and apoptosis in different concentrations of rapamycin groups and blank control group.Results Rapamycin could inhibit the proliferation of LK2 cells and had a time-dose effect relationship.Flow cytometry result showed that the apoptosis ratio of LK2 cells increased with the increase of rapamycin concentration in the experiment.Conclusion Rapamycin has an inhibitory effect on lung cancer LK2 cells.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2017(020)007【总页数】3页(P741-743)【关键词】雷帕霉素;mTOR抑制剂;LK2细胞;凋亡【作者】杜美琳;张毅;白雪;彭扬;何平【作者单位】中国医科大学附属盛京医院老年病科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院老年病科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院老年病科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院老年病科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院老年病科,沈阳110004【正文语种】中文近年来，肺癌的发病率明显升高，其被临床诊断时，多为中晚期，生存率极低。
依维莫司项目简介【药品名称】通用名：依维莫司everolimus商品名：Certican Afinitor Zortress 飞尼妥化学名：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素CAS: 159351-69-6结构式：【原研公司】诺华【剂型】片剂【规格】0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10mg【类别】化药3+3类【适应症】1.与依西美坦联合用于治疗绝经期妇女的激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌；2.治疗不可手术切除或已经扩散到身体其他部位的晚期胰腺神经内分泌肿瘤；3.用于成人的舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌；4.用于结节性硬化症（TSC）患者体内无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤（肾血管平滑肌脂肪瘤）；5.用于不宜手术的结节性硬化症（TSC）患者的脑部良性肿瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤6.预防成人肾移植和肝移植术后的排斥反应。
【用法用量】（1）10 mg每天1次有或无食物。
（2）治疗中断和/或剂量减低至5 mg每天1次可能需要处理不良药物反应。
（3）对有Child-Pugh类别B肝损伤患者，减低剂量至5 mg每天1次。
（4）如需要中度CYP3A4或P-糖蛋白(PgP)抑制剂，减低AFINITOR剂量至2.5 mg每天1次；如耐受考虑增加至5 mg每天1次。
（5）如需要CYP3A4的强诱导剂，增加AFINITOR剂量 5 mg增量至最大20 mg每天1次。
【药理】依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，是一种口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，以往临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。
目前也可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂：舒尼替尼（Sutent,辉瑞制药）和索拉非尼（Nexavar,拜耳制药）的晚期肾癌患者，而且毒副作用较轻微。
1.mtor概述mtor（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员，这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(pikk)［1-3］。
mtor是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的，科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂fk506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白fkbp12(fk506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用，但是它却与fk506的免疫抑制机制不同，雷帕霉素与fkbp12结合形成的复合物不能与钙调素结合，并且雷帕霉素也不能抑制t细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成，它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断t淋巴细胞及其它细胞由g1期至s期的进程，而fk506则是抑制t淋巴细胞由g0期至g1期的增殖［4］。
由于mtor在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位，mtor已经成为癌症治疗中的一个新靶点。
mtor抑制剂的抗癌机制都是通过首先与fkbp-12蛋白生成复合物，此复合物再与mtor的frb区域结合由此抑制mtor的功能，从而抑制了下游的相关因子的功能，将肿瘤细胞阻滞于g1期(前dna合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制并最终阻滞细胞的增殖甚至使细胞凋亡。
2 mtor抑制剂2.1 雷帕霉素及其衍生物雷帕霉素(rapamycin,sirolimus,rapa,1)属大环内酯类抗生素，与fk506结构相似。
早在1975年，从们已从吸水链霉菌(steoptomyces hyproscopicus)的代谢产物中分离出雷帕霉素，但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇，直至1977年由于其结构与免疫抑制剂fk506相似而被发现同样具有免疫抑制活性，但令人惊奇的是雷帕霉素与fk506却有着非常不同的免疫抑制机制，这也加深了人们对t细胞活化的理解。
1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。
在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对t 淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床［5］。
《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》要点大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素，自1952年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用，并且具有抗菌外作用。
其抗菌外作用包括了对细菌的作用、对炎症和免疫细胞的调节作用、对机体的其他作用以及其他不明机制的作用。
越来越多的基础和临床研究结果表明，大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。
于大环内酯类抗菌药物抗菌外作用和应用价值尚有诸多有待深入研究的地方，期待我国学者予以关注，结合我国实际情况开展基础和临床研究，特别是多中心协作研究，以提高我国在该领域的临床应用和研究水平。
一、大环内酯类药物概述大环内酯类家族根据其功能可分为4类：(1)大环内酯类抗生素；(2)酮内酯类抗菌药：结构类似于大环内酯类抗生素，通常用于治疗对大环内酯类抗生素耐药菌引起的呼吸道感染，主要有泰利霉素、塞红霉素、螺旋霉素(用于弓形虫病)等；(3)非抗菌性大环内酯类：如他克莫司、吡美莫司和西罗莫司，用作免疫抑制剂或免疫调节剂，与环孢素作用相似；(4)毒性大环内酯类，是由细菌产生的毒性产物，主要用于分枝杆菌的治疗。
大环内酯类的抗菌活性主要是通过两种机制来抑制细菌蛋白质的合成。
第一种机制是大环内酯类不可逆地结合细菌核糖体50S亚基上，阻断转肽位移作用。
第二种机制是使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。
环内酯类抗生素常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道感染和软组织感染。
大环内酯类抗生素对嗜肺军团菌、支原体、非典型性分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）、及部分立克次体也有效。
二、大环内酯类的抗菌外作用及其机制（一）抗炎效应1. 细胞因子：2. 黏附分子：3. 炎性细胞：4. 气道上皮细胞：5. 血管内皮细胞：（二）调节气道分泌1. 调节离子转运：2. 黏液分泌：（三）免疫调节相关抗微生物效应1. 抑制微生物黏附：2. 阻断毒性因子：3. 抑制生物膜形成：4. 抑制细菌群体效应：（四）激素节省效应（五）抗病毒效应三、抗菌外作用的临床应用（一）弥漫性泛细支气管炎（DPB）1. DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病。
