大环内酯类抗生素

大环内酯类理化特性弱碱性，微溶于水。

水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。

所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）代表药物第一代大环内酯类：红霉素（14元环）乙酰螺旋霉素麦迪霉素（16元环）吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）抗菌作用1.抗菌谱较窄：2.对G+菌和部分G-菌有抗菌作用；3.对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；4.对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。

5.通常为抑菌药，高浓度时杀菌。

耐药性与其他类抗生素无交叉耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全的交叉耐药性。

作用机理生长期抑菌剂，作用于50S核糖体亚基，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。

14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27 、L22 蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。

对哺乳动物核糖体无影响。

红霉素内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素易产生耐用性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎（碱性溶液中抗菌效能强）不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状泰乐菌素（畜禽专用）可与铁、铜、铝、锡等金属离子形成络合物而失效。

对革兰氏阳性菌的作用弱于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。

应用：1.防治鸡支原体病的首选药2.促生长，可做饲料添加剂3.浸泡种蛋不良反应：肌注局部刺激，增强聚醚类抗生素的毒性。

替米考星（畜禽专用）半合成畜禽专用抗生素。

药动学：肺组织、乳中药物浓度高。

药理作用：广谱，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体抗菌活性强于泰乐菌素。

第三十九章大环内酯类及其他抗生素一、大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。

红霉素【抗菌作用】与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，灵敏菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌之外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。

抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。

为快速抑菌剂，应幸免与β-内酰胺类合用，以避免发生拮抗作用。

【临床应用】用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引发的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引发的口腔感染。

【不良反映】1．胃肠道反映红霉素局部刺激性强，口服可显现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反映；静脉给药可引发血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。

2．肝毒性以酯化型红霉素最多见，要紧表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。

3．过敏反映偶见皮疹、药热。

罗红霉素对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。

要紧用于灵敏菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。

不良反映以胃肠道反映为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。

阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。

抗菌机制：阻碍细菌转肽进程，抑制菌体蛋白质合成，还可破坏细菌细胞壁的完整性，增强白细胞的吞噬功能而杀菌。

食物会阻碍阿奇霉素的吸收，故应空肚口服。

用于灵敏菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染；皮肤和软组织感染；沙眼衣原体或非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖系统感染。

第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。

但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。

3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。

4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。

5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。

（2）15元大环内酯类阿奇霉素。

（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。

6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。

7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。

大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。

8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。