大环内酯类抗生素资料讲解

第一节大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素的共同特点大环内酯类( macrolides)系一类含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

其疗效肯定,无严重不良反应,常用于治疗需氧菌、G球菌和厌氧球菌等抗菌药的感染,或用于对B-内酰胺类抗生素过敏的患者。

第一代代表药物是红霉素,第二代代表药物是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素,第三代代表药物有泰利霉素和喹红霉素。

体内过程红霉素不耐酸,易被破坏,口服吸收少,故临床一般服用其肠溶片或酯化物。

新大环内酯类不易被胃酸破坏,生物利用度高,血药浓度和组织细胞内药物浓度均有增加。

大环内酯类能广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织。

红霉素主要在肝脏代谢,并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。

红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌于胆汁中,部分药物经肝肠循环被重吸收。

克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。

抗菌机制及抗菌谱大环内酯类抗生素的作用机制为与细菌细胞核糖体50S亚单位结合,阻碍细菌蛋白质的合成,属于生长期抑菌剂。

本类药物主要作用于革兰阳性菌,如葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌等各组链球菌、白喉杆菌等,还可作用于革兰阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体等。

耐药性本类药物有不完全的交叉耐药,大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要是产生灭活酶、靶位的结构改变、摄入减少和外排增多。

其中最主要的是产生灭活酶使药物水解、磷酸化、乙酰化或核苷酸化而失活。

不良反应大环内酯类抗生素的不良反应较少。

口服制剂可引起胃肠道反应,静脉给药引起静脉炎酯化物可引起肝毒性。

药物相互作用本类药物为肝药酶抑制剂,与茶碱、华法林、卡马西平等药物合用时可抑制这些药物代谢使其血药浓度升高,而产生不良反应,注意监测或调整剂量。

二、常用的大环内酯类抗生素红霉素红霉素( erythromycin)在酸性(pH值<5)溶液中易分解失活。

为避免口服被胃酸破坏,可制成肠溶片及酯化合物的盐类等耐酸制剂,如红霉素肠溶片、硬脂酸红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素(无味红霉素)和可供静脉滴注的乳糖酸红霉素等体内过程红霉素不耐酸,口服其耐酸制剂后在小肠上部吸收,可维持12h,t约2h其硬脂酸盐口服后3-4h达血药峰浓度。

大环内酯类理化特性弱碱性，微溶于水。

水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。

所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）代表药物第一代大环内酯类：红霉素（14元环）乙酰螺旋霉素麦迪霉素（16元环）吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）抗菌作用1.抗菌谱较窄：2.对G+菌和部分G-菌有抗菌作用；3.对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；4.对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。

5.通常为抑菌药，高浓度时杀菌。

耐药性与其他类抗生素无交叉耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全的交叉耐药性。

作用机理生长期抑菌剂，作用于50S核糖体亚基，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。

14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27 、L22 蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。

对哺乳动物核糖体无影响。

红霉素内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素易产生耐用性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎（碱性溶液中抗菌效能强）不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状泰乐菌素（畜禽专用）可与铁、铜、铝、锡等金属离子形成络合物而失效。

对革兰氏阳性菌的作用弱于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。

应用：1.防治鸡支原体病的首选药2.促生长，可做饲料添加剂3.浸泡种蛋不良反应：肌注局部刺激，增强聚醚类抗生素的毒性。

替米考星（畜禽专用）半合成畜禽专用抗生素。

药动学：肺组织、乳中药物浓度高。

药理作用：广谱，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体抗菌活性强于泰乐菌素。

第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。

2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。

但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。

3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。

4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。

5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。

（2）15元大环内酯类阿奇霉素。

（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。

6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。

7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。

大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。

8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。

大环内酯类及其他抗生素一、大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。

红霉素【抗菌作用】与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，敏感菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌以外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。

抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。

为快速抑菌剂，应避免与β-内酰胺类合用，以免发生拮抗作用。

【临床应用】用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引起的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染。

【不良反应】1．胃肠道反应红霉素局部刺激性强，口服可出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反应；静脉给药可引起血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。

2．肝毒性以酯化型红霉素最常见，主要表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。

3．过敏反应偶见皮疹、药热。

罗红霉素对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。

主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。

不良反应以胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。

阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。

抗菌机制：阻碍细菌转肽过程，抑制菌体蛋白质合成，还可破坏细菌细胞壁的完整性，增强白细胞的吞噬功能而杀菌。

食物会影响阿奇霉素的吸收，故应空腹口服。

用于敏感菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染；皮肤和软组织感染；沙眼衣原体或非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖系统感染。

⼤环内酯类抗⽣素的结构特征为分⼦中含有⼀个⼗四元或⼗六元⼤环内酯结构。

通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖缩和⽣成的碱性苷。

此类药物主要有红霉素（Erythromycin）及其结构改造衍⽣物，麦迪霉素（Midecamycin），螺旋霉素（Spiramycin）等。

⼀、红霉素（Erythromycin） 红霉素是由红⾊链丝菌产⽣的抗⽣素，包括红霉素A、B、C三种成分。

A为抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性⼤，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。

红霉素结构中红霉内酯环为⼗四元内酯环，在酸性条件下不稳定，易发⽣分⼦内的脱⽔环合反应，失去活性。

由于其在酸性条件下不稳定，⼝服后易被胃酸破坏，⽣物利⽤度差，需制成肠溶⽚剂。

制成红霉素琥珀酸⼄酯，称为琥⼄红霉素，为红霉素的前体药物，⽆苦味，在胃酸中稳定，可制成⼝服剂型应⽤。

红霉素在⽔中极微溶解，制成红霉素乳糖酸盐可供注射⽤。

对红霉素进⾏结构改造，⼀些红霉素的半合成衍⽣物⽤于临床，例如罗红霉素（Rexithromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）等。

⼆、麦迪霉素（Midecamycin） 麦迪霉素是⽶加链霉菌产⽣的抗⽣素，含麦迪霉素A1、、A2、、A3、A4四种成分。

麦迪霉素A1为主要成分。

抗菌性能与红霉素相似。

三、螺旋霉素（Spiramycin） 螺旋霉素是由螺旋杆菌产⽣的抗⽣素，含有螺旋霉素I、II、III三种成分。

进⼝的螺旋霉素以螺旋霉素I为主要成分；国产的螺旋霉素以螺旋霉素II、III为主要成分。

螺旋霉素对酸不稳定，⼝服吸收不好。

⼄酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）为螺旋霉素的前药，对酸稳定，⼝服吸收⽐螺旋霉素好，抗菌谱与红霉素类似。

大环内酯类抗生素介绍大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。

包括：第一代大环内酯类：14元环：红霉素16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素14元环：罗红霉素、克拉霉素第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素16元环：罗他霉素（一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素[体内过程]1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收；2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障；3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。

[抗菌作用]1. 抗菌谱：① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性；② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用；③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用；④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外；⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用，2. 抗菌机理作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。

[耐药性]细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；耐药机制：① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制；② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少；③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外；④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。

大环内酯类抗生素目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。

大环内酯类抗生素一、概述１结构特点为１４～１６元大环结构。

含内酯环。

有一个或多个脱氧糖。

14元：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素、乙酰螺旋霉素等。

２分类第一代：代表药：1952年问世的红霉素及后来相继发现的麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。

第二代：1970’s发现的罗红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿齐霉素等。

由红霉素经结构改造而来。

第三代：2000年以后问世的新型大环内酯类，称为酮内酯型。

主要是改善了细菌对之的耐药性。

2001年在德国上市。

此外，目前还有一个处于III期临床研究中的喹红霉素。

３构效关系以红霉素为例。

红霉素分为三个部分：红霉内酯、氨基糖、克拉定糖。

弱碱性。

因含氨基糖。

氨基糖上的羟基可酰化，增加稳定性。

６位上的羟基亦可甲基化，得到克拉霉素。

因６位的羟基与９位的羰基间发生缩合，在８位脱去一个H，环合。

８位引入F，可增强稳定性。

３位的糖基可去掉。

换成酮基。

这样可不易产生耐药。

３位为酮基的称为酮内酯大环内酯类。

如：泰利霉素。

二、抗菌特点１主要抗G+菌。

亦可抗厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体，对耐药金葡有效。

２口服后不耐酸。

碱性环境下抗菌活性强。

３组织浓度高。

主要经胆汁排泄。

有肝肠循环。

三、耐药机制１细菌对细胞壁、细胞膜渗透减少２甲基酶形成物改变了核糖体靶位３肠杆菌产生的酯酶使内酯环水解四、常用药物介绍红霉素易被胃酸破坏。

组织浓度高。

除脑外，所有部位均可达抗菌浓度。

经胆汁排泄。

临床应用：白喉、百日咳、支原体肺炎、衣原体肺炎及眼炎、肺军团病感染，首选。

对青霉素过敏的链球菌、破伤风感染有效。

术后心内膜炎。

但多为克拉霉素所替代。

外用：红霉素素软膏，用于化脓性皮肤病。

不良反应：胃肠道反应；肝损害。

同类品种：无味红霉素、琥乙红霉素，减少了胃肠道反应，增强了对酸稳定性。

克拉霉素口服经肝代谢，代谢物仍有活性。

对链球菌、葡萄球菌作用比红霉素强。

主要用于呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织感染。

大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素一、概念及分类大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。

疗效肯定，无严重不良反应。

按来源分类天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)按结构分类14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素二、结构及性质通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。

此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。

对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性三、作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成四、耐药机制1. 产生灭活酶：诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活2. 靶位改变：甲基化大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。

因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。

3. 摄入减少细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少4. 外排增加通过基因编码产生外排泵五、药代动力学•吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收•分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障•代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿奇霉素胆汁排泄六、常见的大环内酯类抗生素1.红霉素（ erythromycin）结构：●红色链丝菌产生●包括A、B和C三者的差别●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3●B：C-12= -H C-3′= -OCH3●C：C-12= -OH C-3′= -OH红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。