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MFHAS1促进诱导M2型巨噬细胞极化减轻马兜铃酸诱导急性肾损伤的研究MFHAS1是一种分泌蛋白，已经被证明可以促进M2型巨噬细胞的极化并且减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤。
马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其毒性效应已经被广泛研究。
在这项研究中，科学家们发现MFHAS1对于减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤具有积极的作用，为患者提供了一种潜在的治疗方法。
本文将详细介绍这一研究的内容和结果。
马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其主要毒性效应包括肾小管坏死、间质纤维化和肾小管间质炎症反应。
目前尚无特效的治疗方法，因此急性肾损伤的治疗一直是一个值得关注和研究的领域。
最近的研究表明，M2型巨噬细胞的极化可以通过调节肾脏损伤和修复过程起到关键作用。
科学家们开始研究MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化的调节作用，以及其对急性肾损伤的治疗效果。
在研究中，科学家们使用小鼠模型进行了实验，首先建立了马兜铃酸诱导的急性肾损伤模型，然后观察了MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化和肾损伤修复过程的影响。
实验结果表明，与对照组相比，MFHAS1处理组的小鼠肾功能恢复更快，肾组织病理改变更轻，肾小管坏死和间质纤维化程度更轻。
进一步的实验结果显示，MFHAS1可以促进M2型巨噬细胞的极化，并且减少了炎性因子的释放，从而减轻了马兜铃酸诱导的急性肾损伤。
这一研究的结果表明，MFHAS1可以通过促进M2型巨噬细胞的极化来减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤，为治疗急性肾损伤提供了一个新的思路。
MFHAS1可能成为潜在的治疗靶点，为开发新的治疗手段提供了一个可靠的基础。
这一研究也进一步证实了M2型巨噬细胞在肾脏损伤和修复过程中的重要作用，为相关疾病的治疗提供了新的研究思路。
这一研究具有重要的理论和临床意义，有望为急性肾损伤的治疗提供新的思路和方法。
本文部分内容来自网络整理，本司不为其真实性负责，如有异议或侵权请及时联系，本司将立即删除！== 本文为word格式，下载后可方便编辑和修改！ ==短期服用马兜铃篇一：含有马兜铃酸的中药含有马兜铃酸的中药发表者：冯少尊 28469人已访问看了何莲医师的"药物性肾损害"一文中"木通所致肾小管间质肾病"即"马兜铃酸肾病",想补充:什么中草药中含马兜铃酸成分.服用含马兜铃酸(aristolochic acid AA)的中草药引起的肾脏损害称为马兜铃酸肾病(AAN)。
常见的含马兜铃酸的中草药和中成药1. 含AA的中草药很多，应用范围广，包括关木通、广防已、马兜铃、青木香、天仙藤、木防己、细辛、天仙藤、寻骨风、威灵仙等；这些药中的AA含量详见表6-1-1。
表6-1-1 中草药中马兜铃酸含量(%).中草药马兜铃含量中草药马兜铃含量中草药马兜铃含量关木通4.0106寻骨风0.03007广防己0.0068厚朴0.0018马兜铃0.063细辛0.0014耳聋丸0.0437天仙藤0.0026青木香0.00087冠心苏合丸0.0323龙胆泻肝丸0.0219管南香0.25背蛇生0.011分清五淋丸0.0337妇科分清丸0.02192.常用的含AA的中成药：①含关木通中成药:甘露消毒丸(每100克成药中含关木通6克)[4]、灵龙感冒胶囊、耳聋丸、金砂五淋丸、白益镇惊丸、前列回春胶囊、透骨镇风丸（丹）、阿胶生化膏、复肾宁片、跌打丸（片）、连翘败毒丸(膏、片)、清淋冲剂、小儿金丹片、小儿导赤片、壮骨酒、障翳散、消风止痒颗粒、复明片、妇科分清丸、咽炎含片、活血理伤丸、分清五淋丸、五粒回春丸、安阳精制膏、济生橘核丸、通便清火丸、清胃丸、济坤丸、生乳片、大黄清胃丸、太和妙龄丸、清血内消丸、导赤丸、五粒回春丸，等。
②含青木香中成药：双香排石颗粒、冠心苏合丸、冠心苏合滴丸、冠心苏合胶囊、纯阳正气丸、养阴降压胶囊、舒肝理气丸、胃炎康冲剂、胃药胶囊、心无忧片、风痛丸、十香返生丸、康妇软膏、绿雪胶囊、绿雪、三余神曲、关节镇痛膏，等。
马兜铃酸－I对大鼠慢性肾损害作用的研究一、立题依据马兜铃酸－I (aristolochic acid，AA－I)是马兜铃属植物的主要成分，国内外都广泛使用马兜铃属植物入药，常用于抗风湿、利胆、利水和妇科疾病的治疗，如关木通、广防己、青木香等。
从20世纪60年代开始陆续有文献报道过量服用中药关木通(Aristolochia manshu-fiensis Kom，AMK)引起急性或慢性肾功能衰竭1，而关木通中的主要肾毒性物质是马兜铃酸－I，因此近年来马兜铃酸的肾毒性作用、致突变性和致癌性引起了国内外广泛的关注，其中肾毒性作用为研究热点。
在本实验中，我们通过建立马兜铃酸－I肾损害大鼠模型，探究马兜铃酸－I对大鼠的慢性肾毒性反应，对于今后指导临床用药具有重要意义。
二、实验原理马兜铃酸－I具有毒性蓄积作用，其引起的相关性肾损害主要表现为肾小管间质病变，后期可导致间质纤维化的形成2。
随着小管间质纤维化渐渐导致肾小球硬化、荒废，最后达到终末期尿毒症，这一过程急缓与马兜铃酸服用剂量明显有正相关。
因此，按马兜铃酸－I 使用剂量和服用时间的不同，马兜铃酸肾病（Aristolochic Acid Nephropathy,AAN）可分为3种类型：1.急性马兜铃酸肾病其为短期大剂量服用含马兜铃酸药物引起, 死亡率高。
临床表现为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭, 伴肾性糖尿及低渗透压尿, 尿酶升高, 尿常规显示蛋白尿伴少量红、白细胞及管型。
且常有肾外表现, 如消化道症状表现恶心、呕吐, 血液系统表现贫血、血小板减少, 肝功能损害及神经系统异常等。
病理表现为急性肾小管坏死, 肾间质水肿。
急性肾功能的发病机制少尿2.慢性马兜铃酸肾病为持续小剂量服用含马兜铃酸药物引起, 也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来。
表现为首先出现夜尿多, 而后逐渐出现各种肾功能衰竭症状。
尿化验常出现肾性糖尿, 低渗透压尿, 轻微蛋白尿, 少量红、白细胞及管型, 肾功能呈进行性损害。
马兜铃酸,赫赫有名的肾脏杀手马兜铃酸，赫赫有名的肾脏杀手，它创造了一个医学名词“中草药肾病”。
它造成的肾损伤无法恢复，它对敏感患者只需极小剂量就可导致肾衰竭。
含该成分药材在欧美全面禁用。
含马兜铃酸的龙胆泻肝丸制造了十万例以上肾衰竭。
目前，36种含有马兜铃酸的治疗咳嗽胃疼为主的中成药依然在合法出售。
清单如下：喘息灵胶囊、肺安片、复方蛇胆川贝散、鸡鸣丸、鸡苏丸、京制咳嗽痰喘丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、十三味疏肝胶囊、胃福颗粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰胶囊、止嗽化痰颗粒、止嗽化痰丸（部颁标准10册）、止嗽化痰丸（药典2000版一部）、止嗽青果片、和胃降逆胶囊、香藤胶囊、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、风湿宁药酒、复方风湿药酒、复方拳参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、伤湿镇痛膏、少林正骨精（酊剂）、神农药酒、益肾蠲痹丸、金朱止泻片、朱砂莲胶囊、保胃胶囊、复方胃痛胶囊、九龙解毒胶囊马兜铃酸用途：可用于支气管炎、鼻窦炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、肾炎、前列腺炎等感染性疾病以及疖病、痤疮等，多与抗生素等配合使用以加速痊瘉。
此外尚可用于肿瘤病人因化疗或放疗引起的白细胞数下降。
马兜铃酸药理：1. 抗肿瘤: 多次腹腔注射, 可抑制大鼠腹水型癌的生长, 但对小鼠肉瘤-180、大鼠肉瘤-45、肉瘤-M-1及大鼠癌-RS-1无效, 对小鼠肉瘤-37、肉瘤-AK的生长亦有一定抑制作用[7,8]。
2. 免疫作用: 有增强吞噬功能和提高细胞免疫的作用[6,9,10]。
3. 其它:0.1-1% 溶液滴入兔眼结膜囊或皮下注射均无刺激作用。
静脉注射1-10mg/kg时, 可使麻醉猫升高血压, 心率无变化; 40mg/kg 则猫心跳先停, 后停呼吸, 最后死亡。
对离体兔耳及肾的血管有一定收缩作用, 能兴奋离体兔肠、在位兔肠及在位猫子宫。
小鼠静脉或腹腔注射30到50mg时, 可使直肠温度降低2-2.5°C, 持续24小时[11]。
龙源期刊网 当心：马兜铃家族有肾毒性作者：雷波介新来源：《大众健康》2002年第10期在我国名著《西游记》一书中，文学家吴承恩塑造了这样一个情节：孙悟空向白龙马讨到一泡马尿，要给病体沉重的国王服用。
马尿本是糟粕之物，出于白龙马却变为人间尤物，有起死回生之妙，可使国王的重病顿除。
那国王端起马尿来浅尝一口，觉得酸涩难咽、骚臭难闻，便问唐僧师徒为何种药物。
猪八戒心直口快说出了个“马”字，孙悟空觉得不妙，急忙答道：马兜铃。
国王闻得此言疑虑顿消，将马尿一饮而尽，真个儿“药”到病除。
在现实世界里，白龙马子虚乌有，马兜铃却是实实在在的药物。
马兜铃历来都有好名声。
它的果实玲珑可爱，可入药，其性寒、味苦，用于肺热咳喘、慢性支气管炎、百日咳等。
马兜铃的根称为青木香，性寒、味苦、微辛。
用于胃肠疼痛、风湿性关节炎、跌打损伤、咽喉肿痛、流行性腮腺炎、高血压病；外用治牙疼、湿疹、毒蛇咬伤。
马兜铃的植株风姿不凡，其茎叶得到了天仙藤的美名。
天仙藤味苦、性温，临床上常用来医治胃痛、疝气痛、妊娠水肿、风湿疼痛等症。
所以人们说马兜铃一身是宝。
除马兜铃果实、根茎和茎叶入药外，有些重要的中药材还常使用马兜铃属植物作为代用品。
如马兜铃属植物关木通代替木通使用，马兜铃属植物粉防己代替防己使用。
过去，人们一直认为马兜铃及该属的中药是安全有效、毒性不大的中药材，从中医药学文献上也很少见到马兜铃有不良反应的记录，所以它们是最常用的中药品种。
然而，近年来国外发现马兜铃及同类药材有很强的肾功能损害作用，严重的可引起肾衰竭，甚至死亡。
而且引起肾功能损害的主要成分也已查明，是马兜铃酸、马兜铃酰胺及结构类似的成分。
人体的肾功能有相当大的功能储备和代偿能力。
简单地说，就同军队打仗一样，有些人上了前线，还要留下二线、三线的预备部队。
患者在肾损害的初期，因为可以动用肾储备，往往没有什么不舒服的地方。
病人觉得腰酸背痛时，肾功能损害已比较明显，但其症状仍容易被人误认为是工作劳累所致。
中药马兜铃肾毒性机制的研究进展年级：×××级××专业姓名：×××学号：××××××【摘要】中药马兜铃（Aristolochia debilis）主要致肾毒性物质是马兜铃酸（Aristolochic acid, AA）。
服用含有马兜铃酸的药物后引起的肾损害疾病称为马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy, AAN）[1]。
马兜铃酸（AA）引起肾损伤的主要特点是肾小管坏死，肾间质进行性纤维化，其具体机制尚不明确，目前存在许多观点。
【关键词】马兜铃马兜铃酸马兜铃酸肾病机制【Abstract】The main toxic component of Aristolochia debilis is Aristolochic acid(AA). The renal injury caused by drugs which contain AA is commonly called aristolochic acid nephropathy, AAN. The main features of AA to cause kidney damage tubular necrosis and renal interstitial fibrosis. However, the mechanism of it is not specified. There is a lot of perspective of the mechanism of it at present research.【Key word】Aristolochia debilis AA AAN mechanism中药马兜铃[2]是马兜铃科植物北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃Aristolochia debilis Sieb. et Zucc.的干燥成熟果实。
其功能主治为清肺化痰、止咳平喘，用于肺热咳喘、痰中带血、痔疮肿痛、出血等症。
此外，本品还具有缓慢而持久的降压作用。
主要化学成分有马兜铃酸（Aristolochic acid , AA）、马兜铃次酸、木兰碱、青木香酸等。
马兜铃中的马兜铃酸是致肾毒性主要物质，大量服用后可导致急性肾损伤。
自1993年比利时人V anherweghem等[3]报道“中草药肾病”以来，含有马兜铃酸的中草药引起的肾功能损害即马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy, AAN）受到了肾脏病学界的广泛关注。
下面就AAN进行综述。
1.AAN的临床分类AAN的病理表现主要为肾小管变性、萎缩及坏死和（或）寡细胞性肾间质纤维化。
临床上有三种基本类型：慢性型AAN、急性型AAN和肾小管功能障碍型AAN。
1.1.急性型AAN急性型AAN常在短期内（甚至只服用1次）大量服用含AA中药后发生，临床表现主要为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF），可伴有肾性糖尿，还常有肾外表现，如消化道症状恶心、呕吐，血液系统表现贫血、血小板减少，肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震颤）等。
急性型AAN 的病理表现为肾小管坏死，肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分肾小管仅残留裸露基膜，肾间质水肿，偶有少量淋巴及单核细胞散在浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。
1.2.慢性型AAN患者多在持续或间断小剂量服用含有AA的药物后出现症状，主要表现为慢性小管间质肾病，出现不可逆的进行性肾损害，往往在数月可数年内最终发展为终末期肾病[3]。
慢性型AAN临床表现为头痛、食欲不振、嗜睡、体重减轻、蛋白尿、肾性糖尿、无菌性白细胞尿等。
其病理表现为分布不均一的寡细胞肾间质质纤维化，肾小球无明显病变或呈基底膜缺血皱缩及肾小球硬化，小动脉管管壁壁增厚，管腔狭窄。
1.3.肾小管功能障碍型AAN患者常于间断小剂量服用含有AA的药物数月后出现症状，主要表现为肾小管酸中毒和（或）范可尼氏综合征，同时伴肾小管浓缩功能障碍，而血清肌酐（SCr）及尿素氮基本正常。
此型AAN病理改变轻，主要为肾小管变性及缩，肾间质无明显病变，肾小球基本正常，小动脉内皮肿胀。
2.AAN的发病机制AAN的发病机制目前尚不完全清楚，存在多种观点和假说，主要可经概括为以下几个方面。
2.1.细胞毒作用黎磊石等[4]观察AAN患者肾组织发现，肾小管上皮细胞内可见嗜碱性均匀物质突向管腔，电镜下显示层状结构，并于1999年最先提出AA具有“胞浆毒”的特性，长期滞留于细胞内引起慢性肾损害。
唐功耀等[5]使用大剂量AA能够杀伤体外培养的HK-2（肾小管上皮细胞），证实AA确实有肾寂管上皮细胞毒性作用，并认为急性AAN的发病机制与大剂量AA直接刺激细胞，引起细胞毒性反应相关。
2.2.肾小管上皮细胞持续修复不良肾小管上皮细胞通常具有强大的自身修复能力。
肾毒性损伤发生后，在清除坏死脱落的上皮细胞同时，损伤较轻或未损伤的肾小管上皮细胞可进入增殖活跃状态，使肾小管的完整性得以修复。
然而，在急性AAN患者的肾活检组织以及众多AAN动物模型中发现，肾小管上皮细胞在发生急性损伤坏死的同时并没有出现增殖现象。
这提示AA及其代谢产物抑制了细胞的增殖能力。
李瑛等[6]研究发现，AA可致猪肾小管上皮细胞系LLC-PK1细胞DNA 损伤，使细胞周期阻滞在G2/PM期，认为这可能是AA肾损伤后肾小管上皮细胞再生修复能力差的机制之一。
正是由于AA对肾小管上皮细胞的直接毒性损伤，使其变性凋亡和坏死，而损伤后的小管上皮细胞又出现了自身修复能力低下，从而导致了AAN的发生和发展。
2.3.肾小管上皮细胞转分化目前认为肾间质中的成纤维细胞（Myof）有3种来源，即由肾固有的成纤维细胞转变而来，肾小管上皮细胞的转分化和管周毛细血管肌成纤维细胞的迁移。
其中肾小管上皮细胞肌成纤维细胞的转分化可能是肾间质纤维化的重要机制之一[7]。
郑法雷等[8]在体外人肾小管上皮细胞（HKC）的培养液中加入AA后，AA 可诱导HKC 向肌成纤维细胞转化。
由此推测这一现象可能是患者中肾小管上皮细胞减少，进而出现肾间质纤维化；同时，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）也诱导HKC细胞转分化，并且MCP-1对细胞的转分化可能具有协同作用，该协同作用可被血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂抑制。
Myof可以合成纤维结合素和Ⅰ型胶原，使细胞外基质蛋白增加，促进肾间质纤维化的发生和发展。
2.4.肾间质成纤维细胞活化AA能活化肾小管上皮细胞，使其释放细胞转化因子β（TGF-β）等促纤维化因子进入肾间质，以“旁分泌”的形式作用于肾间质纤维细胞，促进肾间质纤维细胞活化并合成细胞外基质，参与肾间质纤维化。
另一方面，AA也能直接刺激及激活间质成纤维细胞，分泌细胞外基质[9]。
体外研究发现40mg/ml浓度AA可显著上调HK-2和人肾间质纤维细胞的TGF-β，纤溶酶原活化抑制剂- 1(PAI- 1)和金属基质蛋白组织抑制因子-1(TIMP-1) mRNA表达，并显著上调hRIFs 的Col mRNA 表达，推测可能与AAN的发病有关[8]。
2.5.肾缺血AA可损伤肾小管壁，引起管壁增生、增厚、管腔狭窄，缺血缺氧，最终导致小管萎缩及间质纤维化[10]。
Sun D等[11]在AAN小鼠模型中观察到，血管内皮细胞生长因子(V ascular endothelial growth factor, VEGF)表达减少，管周毛细血管进行性丢失，缺氧诱导因子-1A( hypoxia inducible factor-1A, HIF-1A)表达上调Wen YJ等[11]也在研究AA 致急性肾小管坏死时发现AA可导致HIF-1A的表达，内皮素-1表达上调，VEGF表达下调。
这些都说明肾脏局部缺血缺氧参与了AAN 的发病机制。
2.6.免疫炎症反应AAN肾间质为寡细胞必纤维化，病变部位无明显炎性细胞浸润，免疫病理检查也多为阴性，故国内外多数学者认为免疫炎症反应不是AAN的主要发病机制。
但左巍等[13]观察到AAN大鼠模型早期存在炎性细胞浸润，随着疾病的发展炎性细胞浸润数目明显增多，到第13周最为明显，而后逐渐减少，持续至第24周时出现寡细胞性肾间质纤维化表现。
Pozdzik A等[14]用大鼠AAN模型研究表明近端肾小管坏死区域有单核/巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。
这些研究提示，免疫炎症反应可能参与了AAN的发生和发展2.7.AA-DNA加合物作用AA进入体内后，代谢形成马兜铃酸内酰胺，进一步与DNA形成加合物[15]。
AA-DNA在AAN动物模型的AAN患者的肾和其他器官中均有发现，其中以肾组织最多。
这种加合物可在动物和人体内蓄积，并在他们的整个生存期中持续存在[16]。
加合物的形成一方面造成细胞相关功能的异常，另一方面可能导致了物损伤的持续存在和进展，而且是ＡＡ致泌尿系统肿瘤的重要机制。
有学者推测此加合物除能致癌外，也与该病的肾纤维化进程有关。
AA可在一系列酶如微粒体酶类(CYP1A1、CYP1A2)、胞质酶（硝基还原酶和黄嘌呤氧化酶）、NAD-PH（醌氧化还原酶）等的作用下合成AA-DNA加合物而AA-DNA加合物可使ras基因发生A-T互换突变而活化，还能使抑癌基因p53突变失去正常功能，从而使细胞增殖增强分化异常，最终导致肿瘤的发生。
有研究表明P53通路是马兜铃酸肾病相关膀胱上皮癌的细胞周期标记，并促进急性AAN的肾损伤。
Bakhiya等对有机阴离子转运体(organic anion transporters, OA Ts) 的研究表明，AA 能被hOAT1 、hOAT3 和hOAT4 转运进入近曲小管上皮细胞内OA Ts 抑制药丙磺舒可抑制AA 进入上皮细胞，从而阻断AA-DNA加合物形成有机离子转运与脂肪酸代谢的改变，会进一步导致肾小管损伤以及泌尿代谢特征的变化[17]。
3.结语近年来，AAN 仍是国内外学者关注的焦点对AA毒性研究已经深入展开，阐明了AA毒性的部分作用机制，并且开展了大量的AAN 的预防和治疗工作对于AA的毒性应以预防为主，慎用含有AA的中草药同时应尽快建立中药使用的统一标准，正确合理使用中草药，提高对中草药毒性的认识。
本文对马兜铃中致肾毒性的AA的毒性机制进行了初步整理，为合理利用此类中草药，更好地发挥其治疗优势，减少毒性作用和不良反应提供了一些参考。
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