下载文档原格式
药物设计学完整版张大永骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。
多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。
多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。
它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。
这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。
这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。
基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。
核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。
简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。
1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。
柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。
例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。
2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。
一1靶点与生物大分子1、药物⑧计的基本原理有哪些类型（简答）？2、生物靶点的种类有哪些?一一P13、药物对靶点的选择性和特异性如何影响药物的药效？4、生物大分子是指什么？它们各自的结构单元是什么，有什么特点?各基本单元以何种方式聚集到一起？5、是否所有的蛋白质都具有四级结构？6、DNA和RNA的碱基对分别有哪些？7、参与蛋白质生物合成的RMA有哪些以何种方式互补？8、生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？一一P11一2药物与大分子靶点的相互作用1、试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点？一一P152、反式与顺式己烯雌酚，其生理活性与雌二醉相似的是哪个构型?为什么？3、为什么D-（7—肾上腺素的一血管收缩作用比1-（-}-）一肾上腺素强12・20倍？4、、光学异构体药物的两个对映体在活性上的表现有哪些?为什么出现这些不同的表现？5、作用方式不同的对映体开发成新药应怎样处理？6、药物与靶点相互作用的基本理论的类型有哪些？一一P207、如何理解药物与受体的互补性？一一P168、影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？一P17二细胞的信号转导1.、生物信息的特征有哪些?——P332、第•信使、第二信使、第三信使分别指的是什么？请举出简单例子说明。
3、信号分子的产生与释放的方式有哪些?——P374、信号分子的灭活与消除有何意义?其形式有哪些?一一P37下5、参与跨膜转导的膜受体有哪些类型?一一P386、钙拮抗剂是基于调节第几信使的药物设计例子?它以何种原理起效？一一二P477、细胞信号转导的物质基础有哪些？一一P33四酶促反应1.酶是什么？酶的激活有哪些类型？酶的抑制有哪些类型？一一P91+P92+P932.为什么雷特格韦在不对人体产生毒性的情况下有效抑制人免疫缺陷病毒（H1V）?3.甲磺酸加雷沙星或西地沙星在对人体不产生毒性的情况下能够安全杀死许多革兰氏阳性菌、阴性菌和耐药菌株的原因是？4.简述基于结构/机制的非共价结合的酶抑制剂的分类及其特点。
酶的抑制作用分析酶是生物体内的一种高效催化剂，能够显著加速化学反应的进行。
然而，酶的活性并非总是处于不受约束的状态，其可能会受到多种因素的抑制。
酶的抑制作用在生物化学、药理学、毒理学等领域都具有重要意义。
酶的抑制作用可以分为不可逆抑制和可逆抑制两大类。
不可逆抑制是指抑制剂与酶活性中心的必需基团以共价键结合，导致酶的活性永久性丧失。
这种抑制作用非常强烈，一旦发生，通常难以通过简单的方法恢复酶的活性。
例如，有机磷农药就是一种常见的不可逆抑制剂，它们能够与乙酰胆碱酯酶活性中心的丝氨酸羟基结合，使乙酰胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内积累，引起中毒症状。
可逆抑制则相对较为温和，抑制剂与酶的结合是通过非共价键，如氢键、离子键、范德华力等，并且这种结合是可逆的。
可逆抑制又可以进一步分为竞争性抑制、非竞争性抑制和反竞争性抑制三种类型。
竞争性抑制是指抑制剂和底物竞争酶的活性中心。
当抑制剂与酶结合后，底物就无法再与酶结合，从而抑制了酶的催化作用。
但如果增加底物的浓度，底物与抑制剂竞争酶活性中心的机会增加，就可以减弱甚至解除抑制剂的抑制作用。
例如，磺胺类药物就是通过竞争性抑制细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而发挥抗菌作用。
非竞争性抑制中，抑制剂结合的部位并非酶的活性中心，而是在活性中心之外的某个部位。
抑制剂的结合会导致酶的构象发生改变，从而降低酶的催化活性。
即使增加底物的浓度，也无法解除这种抑制作用。
反竞争性抑制则是抑制剂仅与酶底物复合物结合，从而降低了反应的中间产物量，进而抑制了酶的活性。
酶的抑制作用在许多方面都具有重要的应用价值。
在医学领域，通过研究酶的抑制作用，可以开发出各种有效的药物。
例如，降脂药他汀类药物能够抑制胆固醇合成过程中的关键酶，从而降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病的发生。
在农业生产中，利用酶的抑制作用可以开发出高效的农药。
例如，针对昆虫体内某些关键酶的抑制剂，可以在不影响环境和其他生物的情况下，有效地控制害虫的数量。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
南开大学现代远程教育学院考试卷2019年度春季学期期末(2020.2) 《药物设计学》主讲教师：李月明一、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。
1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。
3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、临床用途、不良反应及使用注意事项。
4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。
5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。
7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。
8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及临床用途。
9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。
10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。
11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。
12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。
14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。
15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。
16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。
17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。
18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。
药物设计学试题(单选题) 1: 疏水基团一般由##原子组成，有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基、苯环等。
A: 极性B: 非极性C: 中性正确答案:(单选题) 2: 应用同源模建法预测未知蛋白的三维结构时，模板蛋白与预测蛋白的同源性一般不能低于：A: 50%B: 30%C: 20%D: 40%正确答案:(单选题) 3: 通过下列哪个库可以从大量可能具有药物活性的分子结构中找到能够被预测到具有所需理化性质和生物活性的结构？A: 天然组合化学库B: 合成组合化学库C: 定向库D: 初始库E: 虚拟组合化学库正确答案:(单选题) 4: 母体药物中可用于前药设计的功能基不包括：A: -O-B: -COOHC: -OHE: 上述所有功能基正确答案:(单选题) 5: 最常有的钙拮抗剂的结构类型是：A: 茶碱类B: 二氢吡啶类C: 胆碱类D: 嘧啶类E: 甾体类正确答案:(单选题) 6: 下列抗病毒药物中，哪种属于碱基修饰的核苷类似物？A: 阿巴卡韦B: 拉米夫定C: 去羟肌苷D: 利巴韦林E: 阿昔洛韦正确答案:(单选题) 7: 在肽键逆转时，常常伴随着下列哪些变化？A: 氨基酸构型的转变B: 氨基酸排列顺序的转变C: 酸碱性的转变D: 分子量的增大或减小E: 肽链长度的改变正确答案:(单选题) 8: 哪个药物是选择性磷酸二酯酶V(PDE-5)抑制剂？A: arofyllineB: 己酮可可碱D: 西地那非E: 维拉帕米正确答案:(单选题) 9: 哪种信号分子的受体属于G-蛋白偶联受体？A: gamma-氨基丁酸B: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 甲状腺素正确答案:(单选题) 10: ##是药物治疗最常见、也是最方便的方式。
A: 口服给药B: 静脉注射C: 肌肉注射D: 皮下注射正确答案:(单选题) 11: 抗肿瘤药物喷司他丁(pentostatin)的作用靶点是：A: 黄嘌呤氧化酶B: 单胺氧化酶C: 腺苷脱氨基酶D: 芳香酶正确答案:(单选题) 12: 氨苄西林口服生物利用度查，克服此缺点的主要方法有：A: 侧链氨基酯化B: 芳环引入疏水性基团C: 2-位羧基酯化D: 芳环引入亲脂性基团正确答案:(单选题) 13: 根据碱基配对的规律（互补原则），与腺嘌呤（A）配对的是：A: 鸟嘌呤B: 胞嘧啶C: 胸腺嘧啶正确答案:(单选题) 14: 125D是哪类核受体的拮抗剂？A: PRB: ARC: RXRD: PPAR(gamma)E: VDR正确答案:(单选题) 15: 哪种信号分子的受体属于具有酶活性受体？A: EGFB: 乙酰胆碱C: 5-羟色胺D: 维生素E: 甾体激素正确答案:(单选题) 16: Lovastatin属于下列酶抑制剂中的哪一种？？A: 基态类似物抑制剂B: 多底物类似物抑制剂C: 过渡态类似物抑制剂D: 伪不可逆抑制剂E: 亲核标记抑制剂(单选题) 17: 组合化学是利用一些基本的小分子单元通过化学或生物合成的方法，反复以什么键合方式装配成不同的组合？A: 离子键B: 共价键C: 分子间作用力D: 氢键E: 水合正确答案:(单选题) 18: 被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划，我国作为绘制人类基因图谱的六个国家之一，承担了多少测序任务？A: 2%B: 10%C: 1%D: 5%E: 20%正确答案:(单选题) 19: 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法主要分为几类？A: 3类B: 4类C: 4类D: 6类E: 2类正确答案:(单选题) 20: 非甾类抗炎药的作用机制是：A: 二氢叶酸还原酶抑制剂C: 前列腺素环氧化酶抑制剂D: HMG-CoA还原酶抑制剂E: ACE抑制剂正确答案:(单选题) 21: 降压药captopril属于下列药物类型的哪一种？A: PDE inhibitorB: ACE inhibitorC: HMG-CoA reductase inhibitorD: Calcium antagonistE: NO synthase正确答案:(单选题) 22: cAMP介导内源性调结物质有：A: EGFB: 乙酰胆碱C: 胰岛素D: 肾上腺素正确答案:(单选题) 23: 胞内信使cAMP和cGMP是由哪种酶分解灭活的？A: ACEB: 胆碱酯酶C: 单胺氧化酶D: 磷酸二酯酶正确答案:(单选题) 24: 下列药物中，哪种药物在临床上哟关于治疗疱疹病毒感染？A: 拉米夫定B: 吉西他滨D: 去羟肌苷E: 阿巴卡韦正确答案:(单选题) 25: 下列哪种计算程序可进行半经验量化计算？A: DOCKB: MM2C: CVFFD: MOPAC正确答案:(多选题) 1: 对生物活性肽进行结构修饰的主要目的是：A: 提高代谢稳定性B: 提高口服生物利用度C: 增加与受体作用的亲和力和选择性D: 减少毒副作用E: 增加水溶性正确答案:(多选题) 2: 下列位点哪些是反义核酸药物的作用靶点？A: 前体RNA的内含子与外显子结合区B: mRNA的5'-末端核糖体结合位点C: mRNA的5'-末端编码区D: mRNA的polyA形成位点E: 与DNA双链结合正确答案:(多选题) 3: 中药化学数据库（TCMD）收录中草药所含产物的哪些信息？A: 化学结构B: 分离方法D: 生物和药理活性E: 文献来源正确答案:(多选题) 4: 下列选项关于三维药效团模型的说法正确的是：A: 构建三维药效团可预测新化合物是否有活性B: 可研究靶点与配体结合能C: 能够配合三维结构数据库搜索进行虚拟筛选D: 芳香环一般不能作为药效团元素正确答案:(多选题) 5: 下列寡核苷酸的修饰方式中，哪些具有激活RNase H的能力？A: PNAB: LNAC: MOE-NAD: PSE: LNA-PS杂合体正确答案:(多选题) 6: ACE抑制剂可使血管舒张，血压降低，其作用机制是：A: 作用于离子通道B: 抑制膜结合的Na(+)、K(+)-ATP酶C: 阻断由ACE介导的AngI转化为AngIID: 作用于自主神经系统E: 减少缓激肽降解正确答案:(多选题) 7: 下列属于抗感染药物作用靶点有：A: 羊毛甾醇15alpha-脱甲基酶B: 粘肽转肽酶D: 腺苷脱氨基酶E: 拓扑异构酶II正确答案:(多选题) 8: 底物或抑制剂与酶活性位点的作用包括：A: 静电作用B: 范德华力C: 疏水作用D: 氢键E: 阳离子-pi键正确答案:(多选题) 9: 下列抗病毒药物中，哪些属于无环核苷类化合物？A: 恩替卡韦B: 更昔洛韦C: 西多福韦D: 去羟肌苷E: 阿昔洛韦正确答案:(多选题) 10: 临床上钙拮抗剂主要用于治疗：A: 高血压B: 心绞痛C: 心律失常正确答案:(多选题) 11: 下列说法正确的是：A: CoMFA一般用体内活性数据进行定量构效关系研究B: Hansch方法也被称为线性自由能相关法C: 分子形状分析法是早期的二维定量构效关系研究方法正确答案:(多选题) 12: 通过对反义核酸进行化学修饰，可以提高它哪方面的性质？A: 酶稳定性B: 化学稳定性C: 降低合成成本D: 透膜能力E: 靶向性正确答案:(多选题) 13: 按前药原理常用的结构修饰方法有：A: 酰胺化B: 成盐C: 环合D: 酯化E: 电子等排正确答案:(多选题) 14: 下列抗病毒药物中，哪些属于前药？A: 阿德福韦酯B: 缬昔洛韦C: 缬更昔洛韦D: 泛昔洛韦E: 阿昔洛韦正确答案:(多选题) 15: 下列说法错误的是：A: 进行分子能量最小化可以得到其最低能量构象B: 构建药效团需要应用构象搜索方法找到一系列低能构象C: 找到最低能量构象就是需要的药效构象正确答案:(多选题) 16: 下列哪些说法是正确的？A: 可以用-O-N=CH-基团取代苯环，得到活性很好的化合物B: 基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是不同功能基团键进行的电子等排置换C: “Me Too药物”具有投入少、成功率高、风险低、产出多、经济效益客观、周期短等特点D: 电子等排体不可用来证明化合物的必需基团E: 在生物电子等排的运用中，四价基团的取代并不常见，但有研究发现用Si和Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香特性。
《药物设计学》教学大纲课程编号：课程名称：药物设计学 / Drug Design学时/学分：32/2先修课程：药物化学、药物合成反应适用专业：制药工程开课学院（部）、系(教研室)：化学工程学院制药工程系一、课程的性质与任务药物设计学是制药工程专业的专业选修课。
是一门数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科发展而成的以创新新药的研究方法为主要内容的新型的多学科交叉的边缘性学科，利用传统的药物设计的原理和方法（如前药设计、软药和硬药、代谢拮抗原理、受体理论、酶抑制剂和生物电子等排原理等）以及新兴的组合化学为基础的群集筛选，生命科学指导下的病因和药物靶点研究，肽和糖拟似物设计以及计算机辅助药物设计等进行药物设计。
通过这门课程的教学，使学生了解新药研究和开发的程序，熟悉新药（先导化合物）发现途径，掌握药物设计与发现的理论和方法和技术，了解学科的发展方向，培养创新思维和独立性，成为新药研究与开发的开拓型人才，毕业后能适应21世纪我国新药研究开发的需要。
二、课程的教学内容、基本要求及学时分配（一）教学内容1．导论“药物发现”的研究和开发过程；先导物衍生的途径和优化过程；虚拟筛选。
2．先导化合物筛选、筛选模型、随机筛选和定向筛选的基本概念；基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；群集筛选和活性先导物的鉴别；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。
化合物库；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用；化合物库的组合方式、高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。
调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想，现有药物治疗阿尔茨海默病的多种作用靶点。
新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。
基于糖类大分子结构和功能的药物设计。
吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。
