英国药监局(MHRA)发布数据完整性指南 2015.03

解读FDA发布的数据完整性（DataIntegrity）和CGMP合规行业指南美国FDA于2016年4月14日发布了数据完整性（Data Integrity）的行业指南。

仔细研读了这个指南，可以得到几点读后感（终于有机会练习一下小学就学过的本事了，当然几十年没用过了）。

1．FDA的这个指南仅适用于CGMP, 而不是GxP。

MHRA的指南也是只适用于GMP，但是MHRA正在考虑修改其指南，将其扩展到GxP。

WHO的良好数据管理指南则是适用于GxP。

2．不同于以往其它的FDA的指南，DI的指南是以问题解答的方式发布的。

共１８个问题。

问题1是名词解析。

包括DI，元数据，系统，审计跟踪，备份，动态和静态记录。

其中对DI的定义是完全、一致和准确的数据，进一步明确了完全、一致和准确的数据应具备ALCOA要求。

3．也许是因为该指南仅适用于CGMP，该指南里的18个问题，除了两个没有提到具体的GMP相关的条款外，其它的都引用了相应的GMP条款，主要包括CFR210、CFR211、CFR212和Part11的要求。

其中特别提到的是CFR211.68、100、160、180、188、211、194和 CFR212.110、60。

4．FDA指南中关于“系统”的定义，很值得关注。

指南引用了美国国家标准学会（ANSI）的定义将系统定义为组织人、机器和方法以完成一系列的具体功能。

计算机或相关系统指计算机、硬件、软件、外围设备、网络、云基础设施、操作人员（operators）和相关文件（例如，用户手册和标准操作规程）。

这也是指南中没有引用CGMP 条款的地方之一。

值得注意的是FDA的指南将系统的范围扩大了，引入了外围设备、云，尤其是引入了操作人员和操作规程。

5．问题2回答了对有选择地使用CGMP数据的要求。

简单的说就是所有的CGMP数据都必须在产品放行时被考虑并保存；不考虑某些数据必须要有理有据，有记录，有科学依据。

这个要求对纸质记录和电子记录是一样的。

MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry March 2015MHRA GMP 数据完整性定义和行业指导原则2015年3月简述:Data integrity is fundamental in a pharmaceutical quality system which ensures that medicines are of the required quality. This document provides MHRA guidance on GMP data integrity expectations for the pharmaceutical industry. This guidance isintended to complement existing EU GMP relating to active substances and dosage forms, and should be read in conjunction with national medicines legislation and the GMP standards published in Eudralex volume 4.数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基石。

本文提供了MHRA对制药行业GMP数据完整性方面的指导原则。

本指导原则旨在对现有欧盟有关原料药和药物制剂的GMP进行补充说明，需结合国家药品法规及颁布在Eudralex 第四册内的GMP标准进行阅读理解。

The data governance system should be integral to the pharmaceutical quality system described in EU GMP chapter 1. The effort and resource assigned to data governance should be commensurate with the risk to product quality, and should also be balanced with otherquality assurance resource demands. As such, manufacturers and analytical laboratories arenot expected to implement a forensic approach to data checking on a routine basis, butinstead design and operate a system which provides an acceptable state of control based onthe data integrity risk, and which is fully documented with supporting rationale.数据管理体系应该与欧盟EU GMP第一章所述的质量体系结合在一起。

数据完整性的法规依据1. 2010 版GMP 对于文件和记录的数据完整性的要求第一百五十九条应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。

第一百六十三条原版文件复制时，不得产生任何差错;复制的文件应清晰可辨。

第一百六十五条记录应留有数据填写的足够空格。

记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。

第一百六十六条应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十七条记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。

记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。

记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。

第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。

批记录应由质量管理部门负责管理。

第一百六十九条如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程;记录的准确性应经过核对。

如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录;应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录;关键数据输入后，应由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。

可见，在GMP规定中无论是系统自动生成的电子记录还是手写的纸质记录都属于GMP要求的记录，并且都从属于GMP 文件管理规定的范畴。

GMP 对于记录要求的核心内容是"记录你所做的"，即真实记录发生过的事情，并且记录应该及时，重要记录需要由他人复核确认;需要更改记录时应按要求进行(理由、签名、日期)更改并保留原信息清晰可辨;记录应按照要求的频率进行，并保存至要求的期限。

最新指南：MHRA数据完整性Posted 13 March 2018 | By Zachary Brennan2018年3月13日由扎卡里.布莱南发布Safeguarding data to ensure patient safety and the quality of medical products is at the forefront of new guidance from the UK’s Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).保护数据安全以确保患者安全和医疗产品质量是英国药品和保健品监管机构（MHRA）的最新指导原则的前沿。

Data integrity issues have been cited frequently in US FDA Form 483s and warning letters for pharmaceutical and active ingredient manufacturers, as well as in statements of noncompliance with GMP from MHRA.数据完整性问题在FDA的483、药品和API生产企业的警告信中，以及在MHRA的不符合GMP的声明中经常被提及。

Examples of such issues include attempts to dispose of or re-enter certain data on computer systems.此类问题的例子包括试图处理或重新输入计算机系统的某些数据。

“The risks to data are determined by the potential to be deleted, amended or excluded without authorisation and the opportunity for detection of those activities and events,” MHRA’s guidance says. “The risks to data may be increased by complex, inconsistent processes with open-ended and subjective outcomes, compared to simple tasks that are undertakenconsistently, are well defined and have a clear objective.”MHRA的指导说：“数据的风险是由在没有授权的情况下被删除、修改或被排除的可能性以及发现这些活动和事件的机会所决定的。

数据完整性法规概述及常见缺陷汇总次数据完整性分享主要分为两部分：第一是数据完整性法规，包括国内及国外的法律法规;第二是主要检查缺陷，以案例的形式进行分享。

”数据完整性，是一个老生常谈的话题，就像我们说一个人需要诚信、一个企业要诚信一样，虽然最近两年欧盟和美国的监管机构在检查中发现较多的数据完整性方面的问题，但实际上这并非新话题。

药品生产研发的一个特性是信息不对称，即监管部门和药品的研制生产者在药品技术信息方面是不对称的，药品的研发和生产机构最清楚药品本身的质量、特性和属性以及风险。

而对于监管部门来说，他们对药品的评价都是基于申请者提交的资料。

监管部门做出的批准与否、上市前许可的检查、上市后的监测，实际上都是基于申请者提交的这些技术资料。

如果申请者提交的资料或者数据不完整、不准确，这对于监管部门包括用药者和患者都存在很大风险和不确定性。

“Part 1 数据完整性国内外法规数据完整性相关法规包括两个部分：法规和规章、行业技术指南。

无论欧盟EMEA、美国FDA、还是中国CFDA，关于药品GMP规范的总体原则是一样的，但整体来讲，我们的指南，在数量、内容、技术深度上，与欧美还是存在一定差异。

”在国外(美国、欧盟等)，往往由企业和行业协会推动标准升级，发布技术指南，推动行业进步和技术发展，而中国，往往由监管部门推动标准升级，企业相对处于被动接受地位。

数据完整性相关方面，PDA、ISPE、WHO近些年有很多指南。

关于数据跟记录的管理规范，MHRA在2015年发布了指南(2016年进行更新)，WHO 和FDA发布了草稿(WHO已定稿)。

数据完整性是什么?指的是在药品整个生命周期中，包括药品研发、生产以及上市后的监测，相关的数据和记录要符合数据完整性要求。

1、计算机化系统验证≠数据完整性;计算机化系统验证≠数据完整性与数据管理，但如果要完成计算机化系统的验证，就必须有数据完整性的概念。

而建立数据完整性的“习惯和文化”，也不是一蹴而就的，需要一个庞大而广泛的前提条件的支持。

实验室数据记录完整性总的要求实验室分析结果的可靠性和可信性是一个基本的期望和要求，以反应实验室的实际工作。

自从2005年的Able实验室丑闻发生以来，制药行业质量控制实验室的数据完整性一直都是监管机构核查的重点。

尽管这样，从FDA发布的警告信（PS：FDA483）以及近期国家局飞检查来看，实验室数据完整性问题近几年持续增长，不可靠的或不可信的，甚至欺诈性实验数据的发生率仍然居高不下。

实验记录要想变得可靠和信赖，必须符合以下条件（MHRA提倡的ALCOA原则）：易读性可归属性实时性原始性准确性完整性连贯性不可删除性可用性易读性除了记载九阴真经和用来记载武功的圣火令上的蝌蚪文，实验记录不得采用人类失传或只有世外高人才能懂的语言书写（PS大夫开的处方字迹特别潦草，不知道大家有没有这个感觉）。

不能被读出或理解的记录没有价值并且可能被当废纸扔掉。

所有实验记录应当遵循一致的语法规则。

坚决避免采用俚语、暗号、地方话等不易于理解的语言记录。

这也是实验记录要引入第二个人进行见证的原因，见证人在这里要行使监督权，实打实去复核，不是就大笔一挥签个字就OK了。

可归属性任何一份实验记录的创建都要能归属到具体的作者，对于纸质记录而言由个人签署并注明签署日期。

你得弄明白你签署的是一份具有法律效力的文件，也许这份文件在法庭上作为呈堂证供，你应该清楚你的签名和含义。

（PS：检查官来问的时候你都不知道签的是什么，人家会高度怀疑你造假，这点大家一定注意）实时性所有记录必须在具体活动发生的时间进行撰写。

延迟撰写将不可避免地影响到记录的准确性，有人会遗忘一些细节，而有人会产生错误的回忆。

这点大家可以看（PS：ICH Q7、欧盟GMP、美国21法典、我国GMP、WHO数据与记录管理规范指南等等）中都只要求操作人员核对记录内容并签名/日期，确实未要求记录必须由操作人员填写这里肯定有人会说，别人写也可以的，这句话没错但是有个前提，如果各位看WHO数据与记录管理规范指南。

FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析2018年年底，FDA关于《数据完整性及CGMP合规指南》完成了定稿发布。

本指南澄清了数据完整性在21CFR210,211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照CGMP要求创建和处理数据的机构看法。

一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任,它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。

本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。

无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。

作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和CGMP合规的程度。

本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。

同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。

FDA关于行业指南：数据完整性与药品CGMP合规的18个问题：1请澄清以下术语在用于CGMP记录时的含义。

2.什么时候允许宣布一个CGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？3.是否需要对计算机系统中的每个CGMP工作流均进行验证？4.应如何限制对CGMP计算机系统的访问？5.为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？6.空白表格要如何受控？7.审计追踪应由谁审核？8.审计追踪应多久审核一次？9.电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？10.是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT/R仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？11.主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？12.电子数据何时成为一份CGMP记录？13.为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？14.是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？15.是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息,如潜在数据造假问题？16.是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？17.是否应允许FDA查看电子记录？18.FDA建议如何解决数据完整性问题？案例1公司：BayerPharmaAG地点：德国检查官：JustinA.BoydQC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。

Medicines & Healthcareproducts Regulatory Agency(MHRA)‘GXP’ Data Integrity Guidance a ndDefinitionsGXP 数据完整性指南和定义March 2018目录1. Background 背景 (3)2. Introduction 概述 (3)3. The principles of data integrity 数据完整性原则 (4)4. Establishing data criticality and inherent integrity risk 建立数据关键性和内在完整性风险 (5)5. Designing systems and processes to assure data integrity; creating the ‘right environment’.设计系统和流程确保数据完整性，创建“正确环境” (7)6. Definition of terms and interpretation of requirements 术语定义和要求诠释 (8)6.1. Data 数据 (8)6.2. Raw data (synonymous with ‘source data’ which is defined in ICH GCP) 原始数据（与ICH GCP 中定义的“源数据”为同义词） (9)6.3. Metadata 元数据 (10)6.4. Data Integrity 数据完整性 (10)6.5. Data Governance 数据管理 (10)6.6. Data Lifecycle 数据生命周期 (11)6.7. Recording and collection of data 数据记录和采集 (11)6.8. Data transfer / migration 数据转移/迁移 (12)6.9. Data Processing 数据处理 (12)6.10. Excluding Data (not applicable to GPvP): 除外数据（不适用于GPvP） (13)6.11. Original record and true copy 原始记录和真实副本 (13)6. 11.1. Original record 原始记录 (13)6.11.2. True copy 真实副本 (14)6.12. Computerised system transactions: 计算机化系统处理 (15)6.13. Audit Trail 审计追踪 (15)6.14. Electronic signatures 电子签名 (17)6.15. Data review and approval 数据审核和批准 (18)6.16. Computerised system user access/system administrator roles 计算机化系统用户权限/系统管理员角色 (19)6.17. Data retention 数据保存 (20)6.17.1. Archive 归档 (20)6.17.2. Backup 备份 (21)6.18. File structure 文件结构 (21)6.19. Validation – for intended purpose (GMP; See also Annex 11, 15) 根据既定用途进行验证（参见附录15 和GAMP5） (22)6.20. IT Suppliers and Service Providers (including Cloud providers and virtualservice/platforms (also referred to as software as a service SaaS/platform as a service(PaaS) / infrastructure as a service (IaaS)). IT 供应商和服务提供商（包括云服务提供商和虚拟服务/平台（也请参见SAAS/PAAS/IAAS）） (22)7. Glossary 术语 (24)8. References 参考文献 (25)1. Background 背景The way regulatory data is generated has continued to evolve in line with the ongoing development of supporting technologies such as the increasing use of electronic data capture, automation of systems and use of remote technologies; and the increased complexity of supply chains and ways of working, for example, via third party service providers. Systems to support these ways of working can range from manual processes with paper records to the use of fully computerised systems. The main purpose of the regulatory requirements remains the same, i.e. having confidence in the quality and the integrity of the data generated (to ensure patient safety and quality of products) and being able to reconstruct activities.随着支持性技术的持续发展，法规数据的生成方式也在继续进化，例如越来越多地使用电子签名捕获、系统自动化和使用远程技术；以及供应链复杂性和工作方式复杂性的增加，例如，通过第三方服务商提供服务。

FDA数据完整性指南FDA数据完整性指南是美国食品药品监督管理局（FDA）发布的指导文件，旨在确保所提交的数据能够准确、可靠地反映临床试验结果或药物开发过程中的重要信息。

本文将详细介绍FDA数据完整性指南的主要内容和要点。

首先，FDA数据完整性指南强调数据完整性是保障公众健康和防止伪造欺诈的重要环节。

数据完整性是指数据的准确性、完整性和真实性，包括数据生成、记录、存档和报告等过程。

指南要求数据的生成和记录必须严格按照实验计划和操作规程进行，操作记录应详细、准确地记录实验过程、结果和观察。

此外，数据的存档和报告也需要确保数据的可追溯性和完整性。

其次，FDA数据完整性指南明确了数据审核的要求。

数据审核应由专业人员按照标准操作规程进行，包括数据重复性检查、合理性校验和逻辑性分析等。

数据审核的结果和结论必须记录下来，并对数据的合理性和真实性进行评估。

指南还强调了数据审核的独立性原则，即数据的审核和记录应由不同的人员进行，以确保审核的客观性和可靠性。

第三，FDA数据完整性指南强调了数据存档和保密的重要性。

数据应按照规定的存档期限进行保存，并采取适当的措施确保数据的安全性和机密性。

数据的存档要求包括纸质文档和电子文档两种形式，存档期限根据具体情况设定，通常为至少5年或药物的整个生命周期。

指南还强调了数据存档的保护措施，例如使用密码保护、权限控制和备份等措施。

最后，FDA数据完整性指南强调了数据完整性的重要性和对开发新药的影响。

数据完整性是评估药物安全性和有效性的基础，也是决定药物上市许可的依据。

对于存在数据完整性问题的药物申请，FDA将采取相应的监管措施，并可能延迟或拒绝药物的上市许可。

因此，开发药物的企业必须建立完善的数据管理和质量控制体系，确保数据的准确性、完整性和可靠性。

总结起来，FDA数据完整性指南是为确保临床试验数据的准确性、可靠性和真实性而发布的指导文件。

指南明确了数据完整性的要求和审核程序，强调了数据存档和保密的重要性，以及数据完整性对药物开发和上市许可的影响。