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遗传学_复旦大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.关于Agouti小鼠，以下描述错误的是？答案:当ASP编码基因的调控元件发生低甲基化，可关闭基因表达，小鼠呈现黑色，并发症减少。
2.有些基因并非与其他基因协作，而是直接影响其他基因的功能，导致表型效应改变，这些基因被称为？答案:修饰基因3.相比正常二倍体，增加了一条染色体的个体(染色体组成为2n+1)称为？答案:三体4.由基因频率和基因型频率推测，以下哪个群体不属于平衡群体？答案:AA(20%); Aa(60%); aa(20%)5.乌龟的性别是由受精卵的孵化温度决定的，这种性别决定方式是属于？答案:环境性别决定6.以下关于关联分析的描述，错误的是？答案:有关联的非等位基因之间一定存在连锁关系。
7.平衡致死系是利用__________片段抑制交换，从而保证杂合状态在世代传递中不发生分离。
答案:倒位8.以下孟德尔遗传模式中，哪一种最符合“双亲表型正常，子女发病率为25%，且没有性别分布差异”这一特点？答案:常染色体隐性遗传9.常染色体上，半同胞婚配的近交系数为？答案:1/810._______指的是具有两个着丝粒的变异染色体。
答案:双着丝粒染色体11.马和驴杂交，得到的骡可育性极低。
这种现象属于？答案:受精后生殖隔离12.缺失造成的弧状结构的内部是______的染色体部分。
答案:正常13.真核生物基因的编码序列在染色体上的排列特点是？答案:不是连续排列的14.已知A与a、B与b、C与c这三对等位基因自由组合，基因型分别为AaBbCc、AabbCc的两个体进行杂交。
下列关于杂交后代的推测，正确的是？答案:表现型有8种，aaBbCc个体的比例为1/1615.在常染色体隐性遗传疾病中，野生型等位基因相对突变基因完全______，杂合子Aa表现为_____型。
答案:显性；野生16.1961年，法国分子生物学家Jacob和Monod提出了________，说明了大肠杆菌在环境因素的调控下，如何在转录水平改变结构基因的表达。
复旦大学微电子学院本科生学习手册 （ 2018版）目录第一章. 前言 (3)1.1复旦大学微电子学院简介 (3)1.2微电子学院本科生课程学习手册使用指南 (5)第二章. 微电子学院本科生培养模式 (6)2.1 微电子学院本科生培养目标 (6)2.2微电子学院本科生培养理念 (6)2.3微电子科学与工程专业课程体系概要 (8)2.4本科生导师制 (10)2.5 实践与能力训练 (11)2.6 毕业设计与毕业论文 (11)第三章. 选课指导 (13)3.1 学分要求 (13)3.2通识教育课程 (13)3.3大类基础课 (15)3.4微电子科学与工程专业教育课程体系 (16)3.4.1专业必修课(43学分) (17)3.4.2专业必修课程修读路线图 (18)3.4.3专业选修课程（17学分） (20)第四章. 微电子科学与工程专业课程简介 (21)4.1大类基础课 (21)4.2微电子科学与工程专业必修课程简介 (39)4.3微电子科学与工程专业选修课程简介 (50)4.4任意选修(3学分) (69)微电子科学与工程专业本科生学习手册第一章.前言1.1复旦大学微电子学院简介复旦大学微电子学院具有优秀的办学基础，前身是1958年我国半导体物理学的开拓者之一谢希德教授创办的半导体物理专业。
1984年设立博士点，1988年，“微电子学与固体电子学”被评为国家重点学科。
1992年“专用集成电路与系统”国家重点实验室获批，具备国际一流的软硬件设计环境。
为带动电子信息学科发展，复旦大学积极响应“国家急需，世界一流”号召，2013年4月作为试点单位成立了复旦大学微电子学院。
现有办学面积7.66万平方米，是复旦大学积极发展工科“先行先试”的首个改革试点单位。
学校给予了微电子学院充分的资源保障和有力的支持。
作为2013-2014年复旦大学学科建设的一号工程，聘请了国内外著名专家学者组成了强有力领导核心，组织了国内外知名学者对人才培养、学科发展以及产学合作进行了多次讨论，为示范性微电子学院的建设奠定了坚实基础。
作者单位1复旦大学附属儿科医院神经科上海，201102；2复旦大学生物医学研究院出生缺陷研究中心上海，200032；3共同第一作者通讯作者周水珍，E-mail ：szzhou@shmu．edu．cn ·论著·DOI ：10．3969/j．issn．1673-5501．2013．03．012脊髓性肌萎缩症SMN1和SMN2基因拷贝数变异分析王佶1，3安宇2，3周水珍1王艺1刘仁超2摘要目的探讨运动神经元存活（SMN ）1和SMN2基因拷贝数变异与脊髓性肌萎缩症（SMA ）患儿临床表型的关系。
方法以2011年10月至2012年12月在复旦大学附属儿科医院临床诊断SMA 患儿为研究对象，采用基因组DNA 多重连接探针扩增（MLPA ）技术进行SMN1基因缺失和SMN2基因拷贝数变异检测，探讨拷贝数变异与SMA 临床分型的关系。
结果41例临床诊断SMA 患儿行基因检测，其中SMN1基因第7和（或）8外显子缺失37例（90．2%）进入分析，男女之比为1ʒ0．8，发病年龄为（7．5ʃ7．0）个月。
Ⅰ型20例（54．1%），Ⅱ型15例（40．5%），Ⅲ型2例（5．4%），发病年龄分别为（2．9ʃ1．8）、（10．7ʃ1．9）和（30．0ʃ8．5）个月。
37例SMN1基因第7和（或）8外显子缺失患儿中，18例SMN2基因第7和8外显子拷贝数为2个，其中13例（72．2%）为Ⅰ型，5例（27．8%）为Ⅱ型；19例SMN2基因第7和8外显子拷贝数增加（拷贝数3或4），其中7例（36．8%）为Ⅰ型，10例（52．6%）为Ⅱ型，2例（10．5%）为Ⅲ型，两组差异有统计学意义。
5例患儿父母行SMN1基因检测，共检出杂合缺失9例，其中4例患儿父母均为SMN1基因第7和8外显子杂合缺失，1例患儿父亲为SMN1基因第7和8外显子杂合缺失，母亲未检测到纯合或杂合缺失。
结论SMN1基因第7和（或）8外显子纯合缺失是SMA 致病主要原因，SMN2基因拷贝数增加与SMA 表型严重程度呈负相关。
18F-FDG PET图像联合可解释的深度学习影像组学模型对原发性帕金森病和非典型性帕金森综合征的鉴别诊断李晨阳1，王晨涵1，王静2，焦方阳2，徐蒨2，张慧玮2，左传涛2*，蒋皆恢1,3*1.上海大学生命科学学院生物医学工程研究所，上海200444；2.复旦大学附属华山医院PET中心，上海200235；3.核医学与分子影像四川省重点实验室，四川泸州646000；*通信作者蒋皆恢 ；左传涛【基金项目】国家自然科学基金（82272039，82021002，81971641）；上海市卫生健康委老龄化和妇儿健康研究专项（2020YJZX0111）；核医学与分子影像四川省重点实验室资助（HYX21004）【摘要】目的探究18F-FDG PET图像结合可解释的深度学习影像组学（IDLR）模型在原发性帕金森病（IPD）和非典型性帕金森综合征鉴别诊断中的应用价值。
资料与方法本横断面研究纳入2015年3月—2023年2月复旦大学附属华山医院帕金森病PET成像基准数据库330例帕金森病患者的18F-FDG PET图像，其中IPD 211例、进行性核上性麻痹（PSP）59例、多系统萎缩（MSA）60例；包括2个队列（训练组270例和测试组60例）。
采集所有受试者的18F-FDG PET图像及临床信息并进行比较。
开发一种IDLR提取特征指标，在影像组学特征的监督下从神经网络提取器收集的特征中筛选IDLR特征，并在测试组中构建二分类支持向量机模型，分别计算构建的IDLR模型、传统影像组学模型、标准化摄取值比值模型、深度学习模型在IPD/PSP/MSA组间两两分类的模型性能指标与曲线下面积。
采用100次10折交叉验证在2个队列中进行独立分类与测试。
通过特征映射展示大脑相关感兴趣区，使用梯度加权类激活图突出大脑中最相关的信息并可视化，检查不同疾病组的模型输出热力图，并将其与临床诊断位置进行比较。
结果IDLR模型在不同帕金森综合征患者中分类效果最好，测试组中的曲线下面积（MSA与IPD 0.935 7，MSA与PSP 0.975 4，IPD与PSP 0.982 5）优于其他模型（影像组学模型：Z=1.31~2.96，P均<0.05；标准化摄取值比值模型：Z=1.22~3.23，P均<0.05）。
第18章数词和量词PRETESTMultiple choice:1)He wrote a _____report to describe the accident in detail.A.10 thousand wordB.10-thousand-wordC.10-thousands-wordD.10-thousands-words答案：B hundred, thousand, million, billion等表示确切的数字时不能用复数形式，由连字符连接的复合形容词当中的名词应该使用单数形式。
2)We are going to learn _____next week.A. Lesson TwelveB. Lesson TwelfthC. Twelfth LessonD. the Lesson Twelfth答案：A 第12课应该是“Lesson Twelve或者the Twelfth Lesson”。
3) The hero of the story is an artist in his_____.A.thirtiethB.thirty'sC.thirtyD. thirties答案：D in one’s thirties表示“在某人三十来岁的时候”。
4)Shortly after the accident, two_____ police were sent to the spot to keep order.A.dozen ofB.dozensC.dozenD. dozens of答案：C dozen和score在表示确切数字的时候后面不加-s，通常也不跟of。
5)Don't all speak at once! _____,please. A. Each at one time B. One by one time C. One for each time D. One at a time答案：D at a time每次，逐一，依次at one time曾经，一度6)He did it _____it took me.A.one-third a timeB.one-third timeC.the one-third timeD.one-third the time答案：D 首先前面应该是分数词，其次后面是特指的时间“the time”。
复旦大学大数据学院本科生课程学习手册目录第一章前言 (2)第二章大数据学院本科生培养模式 (3)2.1培养理念 (3)2.2数据科学与大数据技术“2+2”培养模式 (4)第三章课程体系 (4)3.1“2+2”培养体系 (5)3.2卓越计划 (10)第四章主要课程简介 (12)4.1专业必修课程 (12)4.2专业选修课程 (19)第五章未来发展 (25)5.1 未来深造 (25)5.2 就业前景 (27)第一章前言大数据伴随着信息技术革命应运而生, 互联网、物联网、移动通讯、行业企业等数据的大量汇聚使得数据演化为重要的生产力，逐渐成为经济的新资源、发展的新引擎、信息的新矿山、科研的新依据、决策的新源泉。
大数据的存取、交换、分析、应用对相关学科带来了诸多新挑战，在极大程度上改变了计算机科学、统计学和计算数学的内涵与外延：从硬件到软件、从存储到超算、从数据库到数据安全、从网络传输到并行计算、从数据分析到统计建模、从科学计算到优化方法等。
数据科学与大数据技术专业是教育部2015年批准新增设立的本科专业。
数据科学植根于数学、统计学、计算机科学等学科，但是在研究对象、方法论、学科体系等方面又与这些学科有显著不同。
数据科学的内涵包含了两个层次，第一个层次是以来源多样、结构各异、规模巨大、传输高速、应用广泛的大数据为研究对象，解决大数据在获取、处理、分析、展示与应用领域的理论与实践问题，如数据挖掘、机器学习、人工智能、数据库、统计计算等领域；第二个层次则是以大数据为研究手段的数据交叉科学，如生物信息、精准医疗、电子商务、大数据金融、智能电网、智慧城市等领域，大数据分析技术为这些学科提供了新的研究范式、也在解决这些学科计算复杂性问题的过程中获得近一步的发展。
由此可见，数据科学与大数据技术专业的内涵已经超出了传统学科的范畴，而是通过将统计分析、系统计算、交叉科学等有机整合，形成一套面向大数据分析全流程、大数据应用全产业链的完整知识体系，培养大数据复合型人才。
基金项目㊀１上海市２０２０年度 科技创新行动计划 医学创新研究专项：２０Ｚ１１９００６００；２申康促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划项目：ＳＨＤＣ２０２０ＣＲ６０２８⁃００２作者单位㊀复旦大学附属儿科医院㊀上海，２０１１０２；１新生儿科，２内分泌遗传代谢科，３分子生物中心，４共同第一作者通讯作者㊀周文浩，ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｗｅｎｈａｏ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ；杨琳，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０２．０１１ＫＭＴ２Ｄ基因致病变异致Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿１４例病例系列报告并文献复习陈晓青１，４㊀胡黎园１，４㊀王来栓１㊀程国强１㊀曹㊀云１㊀陈㊀超１㊀王慧君３㊀周文浩１㊀杨㊀琳２㊀㊀摘要㊀背景㊀Ｋａｂｕｋｉ综合征（ＫＳ）是一种罕见的多发畸形综合征，主要临床表现为特殊面容㊁骨骼异常㊁智力障碍等㊂ＫＭＴ２Ｄ基因致病变异所致ＫＳ占７５％㊂目前ＫＳ诊断标准用于新生儿期诊断较为困难㊂目的㊀提出ＫＭＴ２Ｄ基因突变所致ＫＳ在新生儿期的遗传筛查指征㊂设计㊀病例系列报告㊂方法㊀回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）ＫＭＴ２Ｄ基因突变所致ＫＳ新生儿的临床资料，检索２０１０至２０２０年报告的相关文献，提取新生儿临床特征㊂主要结局指标㊀ＫＭＴ２Ｄ基因突变位点与新生儿临床表型㊂结果㊀根据４５５例ＫＭＴ２Ｄ基因突变所致ＫＳ新生儿（我院１４例，文献复习４４１例），新生儿期筛查指征包括：肌张力异常㊁骨骼异常㊁喂养困难㊁心脏异常㊁低血糖症和听力异常㊂结论㊀ＫＭＴ２Ｄ基因突变所致ＫＳ新生儿期与儿童期临床表型谱差异较大，应建立新生儿期遗传筛查指征㊂关键词㊀ＫＭＴ２Ｄ基因；㊀Ｋａｂｕｋｉ综合征；㊀新生儿１４ｃａｓｅｓｏｆＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｎｅｏｎａｔｅｓ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗＣＨＥＮＸｉａｏｑｉｎｇ１，４，ＨＵＬｉｙｕａｎ１，４，ＷＡＮＧＬａｉｓｈｕａｎ１，ＣＨＥＮＧＧｕｏｑｉａｎｇ１，ＣＡＯＹｕｎ１，ＣＨＥＮＣｈａｏ１，ＷＡＮＧＨｕｉｊｕｎ３，ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ１，ＹＡＮＧＬｉｎ２（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ；１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｏｎａｔｏｌｏｇｙ，２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，ＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３ＣｅｎｔｅｒｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，４Ｃｏ⁃ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ，ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｗｅｎｈａｏ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ；ＹＡＮＧＬｉｎ，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＫＳ）ｉｓａｒａｒｅｍｕｌｔｉ⁃ｄｅｆｏｒｍｉｔｉｅｓｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｍａｊｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｆａｃｉａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ｓｋｅｌｅｔａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓａｎｄｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ．Ｓｅｖｅｎｔｙ⁃ｆｉｖｅｐｅｒｃｅｎｔｏｆＫＳｉｓｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｃｕｒｒｅｎｔｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｏｆＫＳ，ｉｔｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｍａｋｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＫＳｉｎｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｐｅｒｉｏｄｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｐｒｏｐｏｓｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＫＳｉｎｎｅｏｎａｔａｌｐｅｒｉｏｄｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ．ＤｅｓｉｇｎＣａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＷｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｏｗｅｒｅｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈＫＳｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２ＤｇｅｎｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄｒｅｌｅｖａｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｐｏｒｔｅｄｆｒｏｍ２０１０ｔｏ２０２０．ＭａｉｎｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｓＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｏｆＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｎｅｏｎａｔａｌｐｅｒｉｏｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏ４５５ｃａｓｅｓｏｆＫＳｎｅｗｂｏｒｎｓｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ（１４ｃａｓｅｓｆｒｏｍＣＨＦＵ，４４１ｃａｓｅｓｆｒｏｍｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ），ｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｇｅｎｅｔｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｄｙｓｔｏｎｉａ，ｓｋｅｌｅｔａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ｆｅｅｄｉｎｇｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ，ｃａｒｄｉａｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｈｅａｒｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＫＳｃａｕｓｅｄｂｙＫＭＴ２Ｄｍｕｔａｔｉｏｎｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｅｔｗｅｅｎｎｅｏｎａｔｅｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅｎ，ａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｎｅｏｎａｔｅｓｓｈｏｕｌｄｂｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀ＫＭＴ２Ｄｇｅｎｅ；㊀Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ；㊀Ｎｅｏｎａｔｅ㊀㊀Ｋａｂｕｋｉ综合征（ＫＳ，ＭＩＭ：１４７９２０，３００８６７）又称歌舞伎综合征，是一种罕见的多发畸形综合征，发病率为１／３２０００，１９８１年由日本学者首次提出［１］㊂该病的主要临床表现为特殊面容㊁骨骼异常㊁皮纹异常㊁智力障碍等，目前已知的遗传性致病原因包括ＫＭＴ２Ｄ基因和ＫＤＭ６Ａ基因突变，其中ＫＭＴ２Ｄ基因致病变异约占７５％，为常染色体显性遗传方式［２］㊂ＫＭＴ２Ｄ基因编码组蛋白Ｈ３赖氨酸４（Ｈ３Ｋ４）甲基转移酶，该酶通过调控转录激活参与调控胚胎生长发育相关基因，从而影响各器官正常生长发育［３］㊂有动物实验表明，ＫＭＴ２Ｄ基因敲除可出现颅面异常［４］㊁心脏结构缺陷［５］㊁代谢异常［６］等表型，造成胚胎发育异常㊂目前该病的诊断主要依靠特征性临床表现，但在新生儿期患儿的面部特征并不明显，智力㊁发育障碍等表型在儿童期才逐渐显现，因此该病在新生儿期的诊断率较低［７］㊂本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）通过高通量测序分析检测的ＫＭＴ２Ｄ基因相关致病变异致Ｋａｂｕｋｉ综合征患儿的临床信息和基因检测结果，并进行文献复习，总结ＫＭＴ２Ｄ基因突变所致Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期的主要临床表现，并提出遗传筛查指征，以提高该病在新生儿期的诊断率，便于早期干预和疾病管理㊂１㊀方法１．１㊀病例纳入标准㊀我院ＮＩＣＵ参与 新生儿基因组计划 ㊁检测到ＫＭＴ２Ｄ基因致病／可疑致病变异且出现已报道Ｋａｂｕｋｉ综合征相关临床表型的患儿㊂㊀㊀ 新生儿基因组计划 于２０１６年１月启动，通过对ＮＩＣＵ患儿进行基因高通量测序分析，构建中国新生儿基因组数据库，建立新生儿遗传病基因检测标准㊂ 新生儿基因组计划 纳入标准为：①ＮＩＣＵ新生儿期患儿；②存在多脏器结构畸形或功能缺陷；③常规治疗效果不佳；④存在无法用现有诊断明确解释的症状及体征㊂１．２㊀高通量测序分析㊀本文病例血标本处理㊁测序㊁变异分析和结果解读均参照我院分子诊断中心建立的高通量测序数据分析和临床诊断流程２．０［８］㊂采集外周静脉血，使用天根生化科技（北京）有限公司血液基因组ＤＮＡ提取试剂盒进行ＤＮＡ提取，使用ＮａｎｏＤｒｏｐ紫外分光光度仪测定其浓度㊂１．３㊀临床资料提取㊀从我院病历系统提取患儿临床信息：性别㊁主诉㊁出生史㊁临床发现㊁基因检测送检年龄㊁诊断等信息㊂１．４㊀文献检索及筛选㊀检索ＰｕｂＭｅｄ㊁万方㊁维普和中国知网数据库，以 Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ ㊁ ＫＭＴ２ＤＯＲＭＬＬ２ 为英文关键词，以 Ｋａｂｕｋｉ综合征或歌舞伎综合征 ㊁ ＫＭＴ２Ｄ或ＭＬＬ２ 为中文关键词，检索时间为２０１０年１０月２０日至２０２０年１０月２０日，通过阅读摘要和全文筛选出ＫＭＴ２Ｄ基因相关Ｋａｂｕｋｉ综合征病例系列报告的文献，以及ＫＭＴ２Ｄ基因相关Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期病例表型描述的文献㊂１．５㊀文献纳入排除标准㊀①基因检测结果仅为致病或可能致病的ＫＭＴ２Ｄ基因变异的Ｋａｂｕｋｉ综合征，②临床表型描述中包括新生儿期表型㊂１．６㊀文献排除标准㊀基础研究㊁综述㊁指南㊁单表型研究㊁ＫＭＴ２Ｄ基因致肿瘤㊂１．７㊀统计学处理㊀采用ＳＰＳＳ２０．０统计学软件进行临床资料的描述性分析㊂正态分布的计量资料以ｘ̄ʃｓ表示，非正态分布的计量资料以中位数表示㊂计数资料以ｎ（％）表示，使用卡方检验比较发生率的差异，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀基因检测结果㊀符合本文病例纳入标准的新生儿１４例，男９例（６４．３％），女５例；早产２例㊂其中１０例行ｐａｎｅｌ测序，４例行ＷＥＳ测序㊂图１显示，共检测出ＫＭＴ２Ｄ基因的１４个变异位点，其中已知致病变异５个，新发致病变异９个；移码突变９个，错义突变２个，无义突变２个，剪接变异１个㊂５例进行了家系验证，均为新发突变㊂图１㊀ＫＭＴ２Ｄ基因致病变异分布注㊀ＮＡ：未做２．２㊀临床特征㊀图２显示，１４例新生儿中，面容异常９例，包括腭裂２例（例１和１０），例４既有小下颌畸形也有前额突出，大耳廓４例（例８㊁９㊁１２和１４），耳外形畸形２例（例２和７）；肌张力异常７例（例３ ５㊁７㊁８㊁１０和１１）；听力异常３例（例８㊁１１㊁１２）；肾脏异常６例（例１㊁３㊁４㊁５㊁８和１１）：多囊肾２例，位置异常２例，左肾偏小１例，马蹄肾１例；心脏异常６例：例１动脉导管未闭（ＰＤＡ）和卵圆孔未闭（ＰＦＯ）㊁例３ＰＤＡ和房间隔缺损（ＡＳＤ），例４ＡＳＤ和ＰＤＡ，例５主动脉缩窄（ＣｏＡ）和ＰＦＯ，例８ＡＳＤ，例１３ＣｏＡ；内分泌异常６例：低血糖症３例（例４ ６），低血糖症伴甲状腺功能减退１例；胰岛素水平未测，甲状腺素异常３例（例３㊁５和７）；骨骼畸形５例（例７㊁８㊁１０㊁１１和１４）；例５喂养困难㊂２．３㊀文献检索结果㊀共检索到ＫＭＴ２Ｄ基因相关Ｋａｂｕｋｉ综图２㊀ＫＭＴ２Ｄ基因相关Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期表型特征总结合征文献１７７篇，５６篇［１，２，７，９⁃６１］进入本文分析㊂㊀㊀新生儿期诊断Ｋａｂｕｋｉ综合征，提取新生儿期出现的所有临床表型；非新生儿期诊断Ｋａｂｕｋｉ综合征，同时提取在新生儿期和非新生儿期发现的临床表型㊂需要说明的是，非新生儿期描述但新生儿期未提及的面容异常㊁耳部外形异常不被统计，但非新生儿期出现的疾病，可以溯源到新生儿期检测即可发现，纳入统计（如先天性心脏病）㊂５６篇文献共提取到４４１例诊断Ｋａｂｕｋｉ综合征患儿的临床表型㊂㊀㊀综合本文总结的病例（４５５例）临床表型，图２显示，（１）肌张力异常１１１／１２７例（８０．１％），其中肌张力增高文献汇总中２例，本文病例１例，且均有围生期缺氧缺血病史；（２）骨骼异常１９６／２８５例（６８．８％），主要表现为先天性髋关节发育不良㊁手指第五指短指畸形㊁关节活动过度和脊柱畸形；（３）面容异常３０／４４例（６８．１％）；（４）喂养困难９８／１５０例（６５．３％）；（５）心脏异常１８７／３８３例（４８．８％）；（６）低血糖症２５／５６例（４４．６％）；（７）听力异常５６／１４８例（３７．８％）；（８）肾脏输尿管异常１０９／３０７例（３５．５％），主要表现为马蹄肾㊁异位肾㊁小肾畸形㊁输尿管重复畸形和肾发育不全；（９）眼睛异常２９／９６例（３０．２％），主要表现为斜视㊁视神经盘异常㊁先天性白内障和眼眶囊肿，本文病例未记录此表型；（１０）甲状腺激素异常１９／７１例（２６．８％），其中甲状腺激素增高文献汇总２例，本文报告１例，余均为甲状腺功能减退；（１１）胆道闭锁４／２９例（１３．８％），本文病例未记录此表型㊂２．４㊀Ｋａｂｕｋｉ综合征诊断标准在新生儿期诊断评估㊀Ｋａｂｕｋｉ综合征２０１８年国际诊断共识［６２］提出：对于任何年龄段的男性或女性患者，患有婴儿性肌张力减退㊁发育迟缓和／或智力低下且符合以下１项或２项指标㊂（１）致病或可能致病的ＫＭＴ２Ｄ或ＫＤＭ６Ａ基因变异㊂（２）患者任何阶段出现典型面部特征长睑裂伴下眼睑１／３外翻和如下中的ȡ２项表现：①拱形且宽的眉毛伴外１／３缺失或稀疏；②鼻柱短小伴扁鼻尖；③大且突出的杯状耳；④持续性胎儿指垫㊂据此对本文总结的病例（４５５例）进行评估：肌张力减退符合率７７．２％（９８／１２７），文献汇总符合率８１．４％（９２／１１３），本文病例符合率４２．９％（６／１４），新生儿期无法判断诊断标准中的发育迟缓㊁智力低下和持续性胎儿指垫㊂面容异常符合率０．２％（１／４４１），本文病例无此表现描述，诊断标准中的面容异常在新生儿期难以识别㊂２．５㊀ＫＭＴ２Ｄ相关Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期筛查指征㊀由于Ｋａｂｕｋｉ综合征２０１８年国际诊断共识不适用新生儿期Ｋａｂｕｋｉ综合征的诊断，综合本文总结的病例（４５５例）的临床表型，提出以下遗传筛查指征：①肌张力异常占８７．４％；②骨骼异常（关节活动过度／手指第五指短指畸形／先天性髋关节发育不良）占６８．８％；③喂养困难占６５．３％；④心脏异常占４８．８％；⑤低血糖症占４４．６％；⑥听力异常占３７．８％㊂３㊀讨论㊀㊀ＫＭＴ２Ｄ基因位于１２ｑ１３．１２，全长３６．３ｋｂ，共包含５４个外显子，该基因突变为Ｋａｂｕｋｉ综合征的主要致病原因㊂Ｋａｂｕｋｉ综合征的诊断主要依靠典型的临床特征［６２］：以长睑裂伴下眼睑１／３外翻为主要特征的面容异常，生长发育落后，智力障碍，心脏㊁肾脏等器官先天性异常等㊂由于该综合征可识别典型面部特征的出现时间多在３ １２岁，早期患儿的面部异常不易识别，青春期下眼睑外翻表型可能消失；发育迟缓表型出现较晚且对患儿造成严重后果，因此总结Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期表型，提出新生儿期筛查指征对于Ｋａｂｕｋｉ综合征早期诊断和干预尤为重要㊂㊀㊀肌张力异常和喂养困难表型在新生儿期发现比例高，分别为８７．４％和６５．３％㊂肌张力低下可造成患儿吮吸㊁吞咽功能下降，进而造成喂养困难㊂围生期缺氧缺血也可导致新生儿肌张力异常，需结合病史和影像学检查进一步鉴别诊断㊂Ｋａｂｕｋｉ综合征２０１８年国际诊断共识中，婴儿期肌张力低下是诊断标准之一，其体征在新生儿期较早出现且易于识别，因此有必要将肌张力异常㊁喂养困难纳入Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期筛查指征㊂㊀㊀先天性心脏病表型在新生儿期发现比例为４８．８％，由于心脏异常在新生儿期较易识别，因此将其纳入Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期筛查指征㊂患儿心脏异常表型主要为ＰＦＯ㊁ＰＤＡ㊁ＡＳＤ和ＣｏＡ，也有主动脉瓣反流㊁二尖瓣反流报告，多为心脏听诊和心脏超声检查发现，患儿无呼吸窘迫㊁心脏衰竭等严重先天性心脏病临床表现，但少数患儿存在反复肺部感染㊂早期识别患儿心脏异常有助于早期手术治疗，防止造成不良预后㊂㊀㊀低血糖症在Ｋａｂｕｋｉ综合征新生儿期发现比例为４４．６％，常表现为反复发作的低血糖症，伴随胰岛素水平过高，对二氮嗪治疗反应较好，临床诊断为高胰岛素性低血糖症；也有少数报告低血糖症伴随生长激素低下，患儿青春期出现身材矮小等生长激素缺乏临床表现，临床诊断为生长激素缺乏性低血糖症［１２］㊂严重的低血糖症患儿可出现反应低下㊁多汗㊁皮肤苍白，持续和反复发作可引起中枢神经㊁视神经损害，造成不良预后㊂因此建议Ｋａｂｕｋｉ综合征患儿进行持续的血糖监测，以便及时识别不易察觉的低血糖并及时治疗，防止持续性低血糖造成的神经系统影响㊂㊀㊀面容异常为Ｋａｂｕｋｉ综合征最典型的临床表现㊂Ｋａｂｕｋｉ综合征２０１８年国际诊断共识［６２］中特别提出睑裂的标准测量方法：检查者与患儿坐于同一水平线，患儿头部保持中立位置，眼睛视向天花板，进而测得内眦到外眦的距离㊂新生儿期面容异常尚未表现或不易识别，因其不影响一般生命体征常被忽略，且新生儿难以配合医师进行标准测量，因此新生儿的长睑裂表型判断困难，不易标准化㊂㊀㊀由于高通量测序分析非新生儿常规检查项目，因此依靠Ｋａｂｕｋｉ综合征２０１８年国际诊断共识中提出的临床表型在新生儿期完成Ｋａｂｕｋｉ综合征诊断十分困难㊂本文综合总结的４５５例临床表型，提出Ｋａｂｕｋｉ综合征遗传筛查指征：肌张力异常，骨骼异常：关节活动过度／手指第五指短指畸形／先天性髋关节发育不良，喂养困难，心脏异常，低血糖症，听力异常㊂当出现上述症状和体征时，应高度怀疑ＫＭＴ２Ｄ基因相关Ｋａｂｕｋｉ综合征可能性，进行遗传学评估和干预㊂参考文献１ ＬＩＵＳ ＨＯＮＧＸ ＳＨＥＮＣ ｅｔａｌ．Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ ａＣｈｉｎｅｓｅｃａｓｅｓｅｒｉｅｓａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓ．ＢＭＣＭｅｄＧｅｎｅｔ ２０１５ １６ ２６．２ ＨＡＮＮＩＢＡＬＭＣ ＢＵＣＫＩＮＧＨＡＭＫＪ ＮＧＳＢ ｅｔａｌ．ＳｐｅｃｔｒｕｍｏｆＭＬＬ２ＡＬＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ１１０ｃａｓｅｓｏｆＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ ２０１１ １５５Ａ ７ １５１１⁃１５１６．３ ＦＲＯＩＭＣＨＵＫＥ ＪＡＮＧＹ ＧＥＫ．ＨｉｓｔｏｎｅＨ３ｌｙｓｉｎｅ４ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅＫＭＴ２Ｄ．Ｇｅｎｅ ２０１７ ６２７ ３３７⁃３４２．４ ＶａｎＬＡＡＲＨＯＶＥＮＰＭ ＮＥＩＴＺＥＬＬＲ ＱＵＩＮＴＡＮＡＡＭｅｔａｌ．ＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｇｅｎｅｓＫＭＴ２ＤａｎｄＫＤＭ６Ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｓｉｎｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ ｈｅａｒｔａｎｄｂｒａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ ２０１５ ２４ １５ ４４４３⁃４４５３．５ ＡＮＧＳＹ ＵＥＢＥＲＳＯＨＮＡ ＳＰＥＮＣＥＲＣＩ ｅｔａｌ．ＫＭＴ２ＤｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｇｒａｍｓｉｎｈｅａｒｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｖｉａｈｉｓｔｏｎｅＨ３ｌｙｓｉｎｅ４ｄｉ⁃ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１６ １４３ ５ ８１０⁃８２１．６ ＫＩＭＤＨ ＲＨＥＥＪＣ ＹＥＯＳ ｅｔａｌ．Ｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｓｏｆｍｉｘｅｄ⁃ｌｉｎｅａｇｅｌｅｕｋｅｍｉａ３ａｎｄ４ａｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｗｉｔｃｈｅｓｏｆｔｈｅｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５ ６１ ３ １０１２⁃１０２３．７ ＤＥＮＴＩＣＩＭＬ ＤｉＰＥＤＥＡ ＬＥＰＲＩＦＲ ｅｔａｌ．Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｙｅａｒｏｆｌｉｆｅ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄ ２０１５ １００ ２ １５８⁃１６４．８ 杨琳董欣然彭小敏等．复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程第二版对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析．中国循证儿科杂志２０１８ １３ ２ １１８⁃１２３．９ ＳＴＡＮＧＬＥＲＨŠ ＭＡＲＣＵＮＶＮ ＮＫＶ ｅｔａｌ．ＤｅｎｏｖｏＫＭＴ２Ｄｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｆｒａｍｅｓｈｉｆｔｄｅｌｅｔｉｏｎｉｎａｎｅｗｂｏｒｎｗｉｔｈａｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔａｎｏｍａｌｙ．ＢａｌｋａｎＪＭｅｄＧｅｎｅｔ ２０２０ ２３ １ ８３⁃９０．１０ ＰＩＲＯＥ ＳＣＨＩＥＲＺＩ ＡＮＴＯＮＡＶ ｅｔａｌ．Ｎｅｏｎａｔａｌｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｏｆｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｄｕｅｔｏａｎｏｖｅｌＫＭＴ２Ｄｓｐｌｉｃｉｎｇ⁃ｓｉｔｅｍｕｔａｔｉｏｎ．ＩｔａｌＪＰｅｄｉａｔｒ ２０２０ ４６ １ １３６．１１ ＭＳＲＬＧＩＬＭ ＹＬＤＺＹ ＡＫＮＯ ｅｔａｌ．Ａｒａｒｅｃａｕｓｅｏｆｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＣｌｉｎＲｅｓＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２０２０ ｄｏｉ １０．４２７４／ｊｃｒｐｅ．ｇａｌｅｎｏｓ．２０２０．２０２０．００６５．１２ ＨＯＥＲＭＡＮＮＨ ＥＬ⁃ＲＩＦＡＩＯ ＳＣＨＥＢＥＫＭ ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｏｆＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎａｅｍｉｃｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉａ．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＯｘｆ ２０２０ ９３ ３ ３４６⁃３５４．１３ ＰＨＥＴＴＨＯＮＧＴ ＴＩＭ⁃ＡＲＯＯＮＴ ＫＨＯＮＧＫＲＡＰＡＮＡ ｅｔａｌ．Ｋａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｍｉｄｇｕｔｍａｌｒｏｔａｔｉｏｎａｎｄｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ Ａｒａｒｅｃｏ⁃ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｏｍＴｈａｉｌａｎｄ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ ２０２０ １８２ ８ １８７３⁃１８７６．１４ ＢＡＬＤＲＩＤＧＥＤ ＳＰＩＬＬＭＡＮＮＲＣ ＷＥＧＮＥＲＤＪ ｅｔａｌ．ＰｈｅｎｏｔｙｐｉｃｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆＫＭＴ２Ｄ⁃ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｏｒｄｅｒ ＢｅｙｏｎｄＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ ２０２０ １８２ ５ １０５３⁃１０６５．１５ ＣＵＶＥＲＴＩＮＯＳ ＨＡＲＴＩＬＬＶ ＣＯＬＹＥＲＡ ｅｔａｌ．ＡｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｍｉｓｓｅｎｓｅＫＭＴ２ＤｖａｒｉａｎｔｓｃａｕｓｅａｍｕｌｔｉｐｌｅｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｄｉｓｏｒｄｅｒｄｉｓｔｉｎｃｔｆｒｏｍＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＧｅｎｅｔＭｅｄ ２０２０ ２２ ５ ８６７⁃８７７．１６ ＹＡＰＣＳ ＪＡＭＵＡＲＳＳ ＬＡＩＡ ｅｔａｌ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＫＭＴ２ＤａｎｄＫＤＭ６ＡｖａｒｉａｎｔｓｂｙｔａｒｇｅｔｅｄｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｇｅｎｅ ２０２０ ７３１ １４４３６０．１７ ＷＡＮＧＹ ＬＩＮ ＳＵＺ ｅｔａｌ．ＴｈｅｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｄｅｓｃｅｎｔ Ａｃａｓｅｓｅｒｉｅｓ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ ２０２０ １８２ ４ ６４０⁃６５１．１８ ＤＡＬＹＴ ＲＯＢＥＲＴＳＡ ＹＡＮＧＥ ｅｔａｌ．ＨｏｌｏｐｒｏｓｅｎｃｅｐｈａｌｙｉｎＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔＡ ２０２０ １８２ ３４４１⁃４４５．１９ ＬＵＰＥＲＣＨＩＯＴＲ ＡＰＰＬＥＧＡＴＥＣＤ ＢＯＤＡＭＥＲＯ ｅｔａｌ．ＨａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆＫＭＴ２ＤｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｔｏｃａｕｓｅＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｉｓｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｗｉｔｈｌｉｆｅ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃＭｅｄ ２０２０ ８ ２ ｅ１０７２．２０ ＡＲＥＦ⁃ＥＳＨＧＨＩＥ ＢＯＵＲＱＵＥＤＫ ＫＥＲＫＨＯＦＪ ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ⁃ｗｉｄｅＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄＲＮＡａｎａｌｙｓｅｓｅｎａｂｌｅｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｖａｒｉａｎｔｓｏｆｕｎｃｅｒｔａｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＨｕｍＭｕｔａｔ ２０１９ ４０１０ １６８４⁃１６８９．２１ ＧＥＥＲＳＮＣ ＴＨＩＯＨＢ ｄｅＫＯＲＴＷ．ＣａｐｉｌｌａｒｙｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｉｎａｃｈｉｌｄｗｉｔｈＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ．ＪＡＡＤＣａｓｅＲｅｐ ２０１９ ５ ６ ５６０⁃５６２．２２ ＬＩＮＰＡ ＴＳＥＮＧＳＨ ＬＡＩＩＷ ｅｔａｌ．Ｂｉｌａｔｅｒａｌｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｃｏｒｎｅａｌｏｐａｃｉｔｉｅｓａｓａｎｅａｒｌｙ⁃ｏｎｓｅｔｏｃｕｌａｒｆｅａｔｕｒｅｏｆＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｏｒｎｅａ ２０１９ ３８ ９ １１８２⁃１１８４．２３ ＡＲＳＯＶＴ ＳＥＳＴＡＮＭ ＣＥＫＡＤＡＮ ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ＡｎｅｗａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＥｕｒＪＭｅｄＧｅｎｅｔ ２０１９ ６２ ６ １０３５３８．２４ ＭＯＯＮＪＥ ＬＥＥＳＪ ＫＯＣＷ．ＡｄｅｎｏｖｏＫＭＴ２ＤｍｕｔａｔｉｏｎｉｎａｇｉｒｌｗｉｔｈＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ．ＢＭＣＭｅｄＧｅｎｅｔ ２０１８ １９ １１０２．２５ ＴＥＲＡＮＩＳＨＩＨ ＫＯＧＡＹ ＮＡＫＡＳＨＩＭＡＫ ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔｉｎＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅ ＴｈｅｆｉｒｓｔｃａｓｅｏｆＷｉｌｍｓｔｕｍｏｒａｎｄａｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２０１８ ４０ ５ ３９１⁃３９４．２６ ＳＡＫＡＴＡＳ ＯＫＡＤＡＳ ＡＯＹＡＭＡＫ ｅｔａｌ．ＩｎｄｉｖｉｄｕａｌｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｗｉｔｈＣＨＡＲＧＥｓｙｎｄｒｏｍｅｂｕｔｗｉｔｈａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＫＭＴ２Ｄ ａｇｅｎｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＫａｂｕｋｉＳｙｎｄｒｏｍｅ Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ．ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ ２０１７ ８ ２１０．２７ ＬＥＰＲＩＦＲ ＣＯＣＣＩＡＤＩＦＥＲＲＯＤ ＡＵＧＥＬＬＯＢ ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｒｅｅｎｏｖｅｌＫａｂｕｋｉｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｏｓａｉｃＫＭＴ２Ｄｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄａｒｅｖｉｅｗｏｆｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ ２０１７ １９ １ ８２．２８ ＴＯＰＡＡ ＳＡＭＵＥＬＳＳＯＮＬ ＬＯＶＭＡＲＬ 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ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａ．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ ２０１９ ５６ ２ ８９⁃９５．（收稿日期：２０２１⁃０１⁃１１㊀修回日期：２０２１⁃０４⁃１４）（本文编辑：张崇凡）。
第十八章遗传病的诊断遗传病诊断是一项复杂的工作，需要多学科的密切配合。
遗传病的诊断包括常规诊断和特殊诊断。
常规诊断指与一般疾病相同的诊断方法，特殊诊断是指采用遗传学方法，包括染色体检查，家系分析等，是遗传病确诊的关键。
目前，临床上遗传病诊断包括：临症诊断、症状前诊断（presymptomatic diagnosis）、出生前诊断和植入前诊断。
第一节临症诊断临症诊断（symptomatic diagnosis）是根据患者的各种临床表现进行分析，确诊并判断遗传方式，是遗传病诊断的主要内容。
一、病史、症状和体征（一）病史遗传病大多有家族聚集倾向，因此病史的采集非常重要。
在采集病史时要准确、详尽。
另外还要收集病人的家族史、婚姻史和生育史等相关信息。
遗传病史的采集比其他疾病更重要，因为遗传病的家族聚集性和其传递的规律性决定了病史采集可能会获得更有用的信息，对后续的分析工作可能会有很大的帮助。
病史采集的关键是材料的真实性和完整性。
病史采集，主要是通过采集对象的描述和有关个体的病案查询工作来完成。
实践中还应注意不同个体描述是否可以相互印证，以确定资料的可信度。
对于发病原因、过程、时间、地点、治疗情况等也应详细记录。
（二）症状与体症遗传病除了具有其他疾病相同的体征外，还有特异性征候群，这些都为初步诊断提供线索。
大多遗传病在婴儿和儿童期有相应的体征和症状，如Down综合征患儿的特殊面容和智力低下等，当然还需要通过染色体检查进一步确诊。
二、家系分析根据对患者及家族成员发病情况的调查结果绘制系谱，确定单基因病或多基因病，遗传方式等。
系谱分析时应注意：系谱的完整性和准确性；单基因遗传病的分析非常有用，常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病，X连锁显性遗传病，X连锁隐性遗传病，Y连锁遗传病。
单基因遗传分析中要注意外显不全，延迟显性，显、隐性的相对性，新的突变产生，遗传印记，动态突变，以及遗传异质性等问题，避免判断上的错误和发病风险的错误估计。
线粒体遗传病通过母系遗传，主要特点是晚发，进行性。
多基因病是一大类常见的疾病，有家族聚集倾向，但不遵循孟德尔分离规律。
以往被认为是多基因病的一些疾病，一部分被证明是遗传异质性所致，即受单个主基因决定，如癫痫，先天性心脏病和先天性巨结肠等。
三、细胞遗传学检查细胞遗传学检查染色体检查或核型分析，是辅助诊断和对染色体病确诊的主要方法。
随着显带技术的应用，特别是高分辨染色体显带技术的发展，能够更准确地发现和确定更多的染色体数目和结构异常，并发现新的微小畸变综合征。
利用染色体显带技术，可以对许多疾病在染色体水平找到原发性改变，如肿瘤，发育缺陷、心血管疾病等，把疾病相关基因确定在一个较小的范围内。
染色体原位杂交是应用标记的DNA片段（探针）与玻片标本上的细胞、染色体，以及间期的DNA或RNA杂交，研究核酸片段的位置、相互关系的技术。
一般用生物素、地高辛等标记探针，原位杂交后，用荧光染料标记的生物素亲和蛋白、抗亲和蛋白的抗体进行免疫检测和杂交信号放大，使探针杂交的区域发出荧光，这种原位杂交称荧光原位杂交（FISH），灵敏度高，特异性强，可以检测染色体微小结构异常，也可应用在基因定位和基因制图等领域。
另外还有双色FISH、多色FISH和染色体涂染等方法，大大提高了染色体畸变的检出率和准确性。
染色体检查标本主要有外周血，羊水中胎儿脱落细胞和胎儿的脐带血，病人的骨髓、胸腹水、手术切除的病理组织，培养细胞等。
染色体检查适应症包括：明显智力发育不全者；生长迟缓或伴有其他先天畸形者；夫妻之一有染色体异常，如平衡异位，嵌合体等；家族中已有染色体异常或先天畸形的个体；多发性流产妇女及其丈夫；原发性闭经和女性不育症；无精子症和不育的男性；两性畸形者；疑为先天愚型的患儿及其父母；原因不明的智力低下并伴有大耳、大睾丸和多动症者；35岁以上的高龄孕妇。
四、生化检查生化检查是遗传病诊断的重要辅助手段，主要是对由于基因突变所引起的酶和蛋白质的定量和定性分析，对单基因病和先天性代谢病进行诊断，包括一般的临床生化检验和针对遗传病的特异检查。
目前已知的多种遗传性代谢病中，大多数为酶缺陷。
可由于基因突变、基因缺失、基因表达异常或翻译后加工修饰缺陷所致。
目前临床主要对酶活性和代谢产物进行检测，以血液和尿液为主要检材，有的可以制成滤纸片和通过显色反应进行检测，随着对遗传病发病机理认识的深入和检测方法的改进，检测将更加简便、快捷。
第二节出生前诊断出生前诊断或称产前诊断（prenatal diagnosis）是采用羊膜穿刺术或绒毛取样等技术，对羊水、羊水细胞和绒毛进行遗传学检验，对胎儿的染色体、基因进行分析诊断，是预防遗传病患儿出生的有效手段，越来越广泛的被应用。
一、出生前诊断对象根据遗传病的危害程度和发病率，可将出生前诊断的对象排列如下：①夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或者夫妇染色体正常，但生育过染色体病患儿的孕妇；②35岁以上的孕妇；③夫妇之一有开放性神经管畸形，或生育过这种畸形患儿的孕妇；④夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇；⑤X连锁遗传病致病基因携带者孕妇；⑥有习惯性流产史的孕妇；⑦羊水过多的孕妇；⑧夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇；⑨有遗传病家族史，又系近亲结婚的孕妇。
但应当注意，已出现先兆流产、妊娠时间过长、有出血倾向者的孕妇不宜做产前诊断。
二、出生前诊断的方法（一）B超B超是一种安全无创的检测方法，能够详细检查胎儿的外部形态和内部结构，使许多遗传性疾病得到早期诊断。
可以诊断的疾病有，神经管缺陷、脑积水、无脑畸形；唇裂、腭裂，颈部淋巴管肿瘤；先天性心脏病，支气管、肺发育异常、胸腔积液；其他的异常，如先天性单侧肾缺如，先天性幽门狭窄、先天性巨结肠等。
（二）羊膜穿刺羊膜穿刺是在B超的监视下，用消毒的注射器抽取胎儿羊水（图18-1）。
可以对抽取的羊水及其中的胎儿脱落细胞进行细胞培养，分析染色体，以及生化和基因的检测。
如羊水中甲胎蛋白浓度过高时，提示胎儿可能有无脑、开放性脊柱裂、脊髓脊膜膨出和脑积水等异常。
羊膜穿刺一般在妊娠16～20周进行，流产的风险相对较小。
（三）绒毛取样法绒毛取样一般在妊娠7～9周进行，是妊娠早期诊断方法。
也是在B超监视下，用特制的取样器，从阴道经宫颈进入子宫，沿子宫壁到达取样部位，用内管吸取绒毛（图18-2）。
绒毛取样的优点是检查时间早，需要作出选择性流产时，给孕妇带来的损伤和痛苦较小。
缺点是经子宫颈取样标本容易被污染，胎儿和母体感染和操作不便，引起流产的风险是羊膜穿刺的两倍。
羊膜穿刺法和绒毛取样可用来诊断染色体病，遗传代谢病，胎儿性别鉴定，所有可用胚胎或胎儿DNA检测的疾病，另外，开放性神经管缺陷只能采用羊膜穿刺术诊断。
（四）脐带穿刺术脐带穿刺术是在B超的监视下，用细针经腹壁、子宫进入胎儿脐带抽取胎儿血液。
本方法取样最好在妊娠18周，常用于因错过绒毛取样或羊膜穿刺最佳时机或羊水检查失败的补救措施，还可以检测胎儿的血液系统疾病，先天性免疫缺陷，某些单基因病。
（五）胎儿镜检查又称羊膜腔镜或宫腔镜检查，它可在进入羊膜腔后，直接观察胎儿的外形、性别和发育状况，是否有畸形，还可以同时抽取羊水或胎血进行检查，或进行宫内治疗。
因此，理论上这是一种最理想的方法。
但由于操作困难，容易引起多种并发症，目前还不能被广泛采用。
胎儿镜检查的最佳时间是妊娠18～20周，可以诊断大疱性表皮松懈症及某些皮肤病。
（六）分离孕妇外周血中的胎儿细胞目前用于出生前诊断材料的获得对于胎儿和母体都是创伤性的，存在流产和感染等风险。
从20世纪90年代末，开始探索一种无创伤性的出生前诊断方法。
利用妊娠期少量胎儿细胞可以通过胎盘进入母体血液中，采用流式细胞仪分离技术，磁激活细胞分选技术，免疫磁珠法，显微操作分选法，分离胎儿细胞。
用这些方法富集的胎儿细胞很少，需要用高灵敏的技术方法进行下一步分析检测，目前常用的方法是PCR。
（七）植入前诊断随着人工受精，试管婴儿和胚胎移植技术的开展，以及单个细胞基因诊断技术的应用，目前正探索在胚胎植入前诊断（pre-implantation diagnosisi）。
在受精后6天胚胎着床前，通过显微操作技术取出一个细胞，应用PCR，FISH等技术进行特定基因和染色体畸变的检测，将人类的遗传缺陷掌控在最早阶段，这是遗传病产前诊断的重大突破。
第三节基因诊断利用分子生物学的技术，检测体内DNA或RNA结构或表达水平变化，从而对疾病做出诊断的方法，称为基因诊断（gene diagnosis），通常又称为分子诊断（molecular diagnosis）。
基因诊断始于1978年，应用限制性酶切长度多态性（RFLP）技术检测胎儿镰状细胞贫血症。
基因诊断技术已逐步从实验研究进入临床应用，不仅适用于遗传性疾病，而且已扩展到一些感染性疾病、肿瘤的诊断。
基因诊断具有如下特点：以特定基因为目标，检测基因的变化，特异性性强；采用分子杂交技术和PCR技术具有信号放大作用，用微量样品即可进行诊断，灵敏度高；在疾病尚无出现临床表现前，胎儿出生前的产前诊断，以及特定人群的筛查等，应用广泛；检测样品获得便利，不受个体发育阶段性和基因表达组织特异性的限制。
需要说明的是，由于基因突变的类型多种多样，除了缺失、倒位、点突变、动态突变可以进行基因的检测外，大多数基因突变的分析复杂而繁琐，有一定的难度。
一、基因诊断的主要技术方法基因诊断主要采用核酸分子杂交、PCR和DNA序列测定等技术。
（一）核酸分子杂交核酸杂交技术是在基因诊断中，用于检测样品中是否存在相应的基因以及相应基因表达状态等等。
其中Southern印迹法主要用于基因组DNA的分析，Northern印迹法用于检测样品中RNA的种类和含量。
1. 斑点印迹杂交把待检测的核酸样品点在NC膜上，变性后与标记的探针进行结合反应，经过显色和显影后检测杂交信号的强度，与对照样品比较后确定所测核酸量的高低。
根据NC膜上所点核酸样品的种类不同，分为DNA dot blotting和RNA dot blotting。
点样方式如采用狭缝点样器点样，得到的线状杂交信号，称狭线印迹法。
2. 原位杂交把组织或细胞样品经过适当处理，用探针与核酸进行杂交。
这种方法不需要提取核酸，可以确定被检核酸在组织或细胞，以及中期染色体中的定位，具有重要的生物学和病理学意义。
3. PCR-ASO ASO为等位基因特异性寡核苷酸杂交法（allele-specific oligonucleotide，ASO）的简称，是基于核酸杂交的一种方法。
根据已知基因突变位点的碱基序列，设计和制备与野生型或突变型基因序列互补的两种探针，分别与被检测者样品中的DNA分子进行杂交，根据样品与两种探针杂交信号的强弱，确定是否存在基因突变，判断被检者是突变基因的纯合体或杂合体（图18-3）。
