晚期前列腺癌治疗及其基因分型研究进展论文

现代泌尿外科杂志2019年11月第24卷第11期963•综迷•寡转移性前列腺癌的治疗进展张栋，程跃，严泽军(宁波市第一医院泌尿外科，浙江宁波315010)摘要：寡转移性前列腺癌是指介于局限性前列腺癌与广泛转移性前列腺癌之间的一个过渡状态，目前学者对于界定寡转移的数目和部位方面仍有争议。

近来的研究认为对于寡转移性前列腺癌可以先行局部治疗；对于复发性前列腺癌，转移灶的减瘤性治疗可能是有益的；A D T联合多西他赛或联合阿比特龙能使部分寡转移性前列腺癌患者受益，但需要密切关注药物的毒副反应；有研究提示在肿瘤全身广泛转移之前免疫治疗可能是有效的。

关键词：前列腺癌；寡转移；局部治疗；雄激素剥夺治疗；减瘤治疗；手术；免疫中图分类号：R737.2 文献标志码：R DOI：10. 3969/j. issn. 1009-8291. 2019. 11. 020前列腺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，预计2018年全球将新增127万前列腺癌患者，死亡病例将高达35万。

在我国由于前列腺特异性膜 抗原（prostate specific a n t igen,P S A)的筛査尚未普及化，部分患者初诊时已出现远处转移。

既往这类患 者只能接受以雄激素剥夺治疗（a n d r o g e n deprived t h e r a p y，A D T)为主的姑息性治疗，随着手术与放疗技术的提高以及以阿比特龙为代表的多种新药的上市，前列腺癌的治疗手段越来越多，多项研究报道了 对于寡转移性前列腺癌采用A D T联合阿比特龙或多西他赛、行原发灶及转移灶局部治疗及免疫治疗均 能给患者带来生存获益。

本文就寡转移性前列腺癌的治疗方式进行综述。

1寡转移的定义1995 年，H E L L M A N 和 W E I C H S E L B A U M 首 先提出了寡转移的概念—是指肿瘤在发生发展中介于局限性病变与广泛转移之间的一段过渡阶段[2]。

前列腺癌的病理学特征及预后分析引言前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内都具有较高的发病率。

正确认识前列腺癌的病理学特征对于临床诊断和治疗具有重要意义。

本文将介绍前列腺癌的病理学特征，并分析其与预后的关系。

前列腺癌的病理学特征前列腺癌主要起源于前列腺腺上皮细胞，并常侵犯周围组织和器官。

通过病理学检查，可以观察到以下病理特征。

1.组织学类型：前列腺癌可以分为多种组织学类型，包括腺泡状、鳞状、未分化等。

其中，腺泡状前列腺癌是最常见的类型，占据了大多数前列腺癌的病例。

2.组织学分级：前列腺癌的组织学分级通常使用Gleason评分系统进行评估。

该系统根据肿瘤细胞的形态学特征，分为1-5级，其中1级表示肿瘤细胞形态规则，5级表示肿瘤细胞形态不规则。

高Gleason评分与预后差相关联。

3.核分级：前列腺癌的核分级也是一项重要的病理学指标。

根据肿瘤细胞的核型学特征，可将前列腺癌分为高级别和低级别两类。

高级别前列腺癌的细胞核畸形程度更高，与较差的预后相关。

4.肿瘤扩散：前列腺癌常通过局部侵犯和淋巴结转移扩散。

通过肿瘤扩散的程度和方式，可以预测患者的预后。

前列腺癌的预后分析前列腺癌的预后与多个因素相关，包括病理学特征以及患者的年龄、临床分期等。

在病理学特征方面，以下几个因素尤为重要。

1.Gleason评分：高Gleason评分与预后较差相关。

高级别的前列腺癌细胞具有更高的增殖活性和浸润能力，因此患者的预后更差。

2.核分级：高级别前列腺癌的核畸形程度更高，预后较差。

3.肿瘤扩散：前列腺癌的扩散程度也与预后密切相关。

局部侵犯和淋巴结转移的情况会影响患者的治疗策略和预后。

此外，患者的年龄、临床分期以及治疗手段也会对前列腺癌的预后产生影响。

较年轻的患者和早期诊断的患者通常具有更好的预后。

针对前列腺癌的治疗手段包括手术切除、放疗、化疗等多种方法，不同治疗手段对预后的影响也各不相同。

结论前列腺癌的病理学特征与预后密切相关，包括组织学类型、组织学分级、核分级以及肿瘤扩散的情况。

不同超声分型前列腺癌K-ras、EGFR、MMP2、MMP9表达特点的研究的开题报告一、选题背景前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，随着人口老龄化现象的加剧，其发病率也逐年增加。

早期诊断和治疗对于降低死亡率和提高生存率非常关键。

超声是一种广泛应用于前列腺癌筛查和诊断的非侵入性检测方法，具有低风险、低成本、无副作用等优点，且可定位、多角度、多参数检测，已成为前列腺癌初筛和后续评估的重要手段。

然而，不同分型的前列腺癌存在着差异性临床表现和生物学行为，因此，发掘前列腺癌不同超声分型中分子标志物的表达特点，对于前列腺癌的早期诊断、预后评估以及个体化定制治疗具有重要临床意义。

二、选题意义K-ras和EGFR是两种常见的肿瘤基因，在前列腺癌的发生和发展中扮演着重要角色。

有研究表明，K-ras和EGFR的表达与前列腺癌的临床分期、预后、生物学行为等密切相关。

此外，MMP2和MMP9作为一类重要的基质金属蛋白酶，在前列腺癌的组织侵袭和转移过程中发挥着重要作用。

因此，探究K-ras、EGFR、MMP2和MMP9在前列腺癌不同超声分型中的表达特点，可以为前列腺癌的临床管理和治疗提供重要的分子标志物参考。

三、研究目的本研究旨在探究不同超声分型前列腺癌中K-ras、EGFR、MMP2、MMP9表达特点，为临床上前列腺癌的早期诊断、预后评估和个体化治疗提供分子标志物参考，为进一步深入研究前列腺癌的发生机制提供理论基础。

四、研究方法（一）研究对象选取那些已经确诊为前列腺癌，并经过超声检查分型的患者作为研究对象。

根据超声检查结果将患者分为低回声型、等回声型和高回声型预计每组选取30例。

（二）实验步骤1. 采集前列腺癌组织标本，进行组织学检测和超声分型；2. 利用免疫组织化学方法检测前列腺癌组织中K-ras、EGFR、MMP2和MMP9的表达水平；3. 对实验数据进行统计分析，探究不同超声分型前列腺癌中K-ras、EGFR、MMP2和MMP9的表达差异性；4. 对实验结果进行解释和讨论。

前列腺癌的机理研究进展前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤。

虽然治疗技术不断进步，但该疾病的发病率仍在不断上升，给男性的健康带来了巨大的威胁。

因此，前列腺癌的机理研究也变得越来越重要。

1. 前列腺癌的形成机制前列腺癌的形成机制至今仍不清楚。

但从基因水平上分析，前列腺癌的发生与多基因相关。

一些致癌基因突变的结果导致肿瘤抑制通路的失活，另外一些突变则增加了一些信号通路的激活。

细胞凋亡和自噬的平衡被打破，导致癌症细胞的产生与累积。

此外，前列腺癌的发生也与雄激素有关。

前列腺从雄激素依赖性转变为自身發生雄激素依赖性以及雄激素非依赖性的。

雄激素可以维持前列腺组织的正常生长和发育，但也是导致前列腺癌发生的主要因素之一。

不过，雄激素并不是唯一一个可以影响前列腺癌形成的因素，其他激素、生长因子和细胞因子也都参与其中。

2. 前列腺癌乳酸酸化机制前列腺癌细胞在缺乏氧气和养分的情况下，通过琥珀酸、丙酮酸进行糖分解产生ATP来供能，但同时也会产生大量的乳酸。

这个现象称为乳酸酸化，是前列腺癌的一个重要特征。

近年来的研究发现，乳酸酸化过程与前列腺癌的恶性程度密切相关。

因此，乳酸酸化机制成为了治疗前列腺癌的新靶点。

3. 新药物的研究进展前列腺癌是一种缓慢进展的癌症，治疗效果也随之受到限制。

传统的治疗方案包括手术、放疗和化疗，引起许多不适和副作用。

近年来，一些新型的药物被研究人员开发出来，为前列腺癌的治疗提供了新的希望。

一种新的药物是阿帕替尼，可以减缓前列腺癌发展的速度，延长患者的生存期。

此外，酪氨酸激酶抑制剂也是现代治疗前列腺癌的新方向。

这些药物可靶向病原体，依托肿瘤的分化程度、累积负荷及致癌基因突变情况来进行治疗，且由于不同类别的先导化合物可同时治疗不同患者的前列腺癌，这样的治疗策略给防治前列腺癌带来更多的启示和方向。

4. 免疫疗法的进展免疫疗法是前列腺癌治疗的新趋势。

它通过针对癌细胞表面的新抗原逐渐地提高身体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2023.07.021网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l//50.1097.R.20230208.1650.010.h t m l(2023-02-09)微R N A-182在前列腺癌中的研究进展*闫九松,张俊勇综述,徐光勇ә审校(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科400010)[摘要]前列腺癌(P C a)是世界上第二常见的恶性肿瘤㊂近年来我国P C a发病率呈上升趋势,P C a的早期发现㊁诊断和治疗非常重要㊂微R N A(m i R N A)是由19~23个核苷酸组成的保守的单链非编码小分子R N A,其被证实在P C a㊁宫颈癌㊁膀胱癌等许多人类恶性肿瘤中异常表达,并在恶性肿瘤的发生㊁发展和转移中起着重要作用㊂微R N A-182(m i R-182)位于人7q32.2染色体,目前已被证实其在P C a中表达上调,并通过多种途径参与P C a的发生发展过程㊂此外,血清m i R-182对于P C a的诊断也有一定的参考价值㊂同时,结合m i R-182表达水平与G l e a s o n评分能更好地评估P C a的进展风险㊂本文对m i R-182参与P C a发生发展的相关机制及其在临床诊断㊁治疗和预后预测方面的研究进展进行综述,旨在为P C a的早期精准治疗提供新靶点㊂[关键词]前列腺癌;微R N A-182;G l e a s o n评分;综述[中图法分类号] R773.25[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2023)07-1066-06 R e s e a r c h p r o g r e s s o f m i c r o R N A-182i n p r o s t a t e c a n c e r*Y A N J i u s o n g,Z HA N G J u n y o n g,X U G u a n g y o n gә(D e p a r t m e n t o f U r o l o g y,t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y,C h o n g q i n g400010,C h i n a)[A b s t r a c t] P r o s t a t e c a n c e r(P C a)i s t h e s e c o n d m o s t c o mm o n m a l i g n a n t t u m o r i n t h e w o r l d.I n r e c e n t y e a r s,t h e i n c i d e n c e o f P C a i n C h i n a i s a l s o o n t h e r i s e.T h e r e f o r e,e a r l y d e t e c t i o n,d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f P C a i s v e r y i m p o r t a n t.M i c r o R N A(m i R N A)i s a k i n d o f c o n s e r v a t i v e s i n g l e-s t r a n d e d n o n-c o d i n g s m a l l m o l e-c u l e R N A c o m p o s e d o f19-23n u c l e o t i d e s,w h i c h h a s b e e n p r o v e d t o b e a b n o r m a l l y e x p r e s s e d i n m a n y h u m a n m a l i g n a n t t u m o r s s u c h a s P C a,c e r v i c a l c a n c e r a n d b l a d d e r c a n c e r,a n d p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e o c c u r-r e n c e,d e v e l o p m e n t a n d m e t a s t a s i s o f m a l i g n a n t t u m o r s.M i c r o R N A-182(m i R N A-182),l o c a t e d o n h u m a n c h r o m o s o m e7(7q32.2),h a s b e e n p r o v e d t o b e u p-r e g u l a t e d i n P C a a n d i n v o l v e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f P C a t h r o u g h a v a r i e t y o f p a t h w a y s.I n a d d i t i o n,s e r u m m i R-182a l s o h a s c e r t a i n r e f e r e n c e v a l u e f o r t h e d i a g n o s i s o f P C a,a n d t h e c o m b i n a t i o n o f m i R-182e x p r e s s i o n l e v e l a n d G l e a s o n s c o r e c a n b e t t e r a s s e s s t h e r i s k o f P C a p r o-g r e s s i o n.T h i s a r t i c l e r e v i e w e d t h e r e l e v a n t m e c h a n i s m o f m i R-182i n v o l v e d i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f P C a,a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s s i n c l i n i c a l d i a g n o s i s p r e d i c t i o n,t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i s p r e d i c t i o n,a i m i n g t o p r o v i d e a n e w t a r g e t f o r t h e e a r l y a c c u r a t e t r e a t m e n t o f P C a.[K e y w o r d s]p r o s t a t e c a n c e r;m i c r o-R N A-182;G l e a s o n s c o r e;r e v i e w前列腺癌(p r o s t a t e c a n c e r,P C a)是全球第二大最常见癌症㊂2020年的数据显示,P C a是世界上大多数国家男性最常见的癌症,它也是46个国家男性癌症死亡的主要原因[1]㊂血清总前列腺特异性抗原(T P-S A)和直肠指诊(D R E)是常用的P C a筛查手段,但其诊断P C a的敏感度和特异度较低[2]㊂而直肠指诊更强调患者的配合,同时依赖检查者的临床经验及水平㊂微R N A(m i c r o R N A,m i R N A)是一种内源性的非编码小分子R N A,通过转录后调控信使R N A改变6601重庆医学2023年4月第52卷第7期*基金项目:国家自然科学基金项目(81803057)㊂作者简介:闫九松(1997-),在读硕士研究生,主要从事泌尿系肿瘤研究㊂ә通信作者,E-m a i l:300453@h o s p i t a l.c q m u.e d u.c n㊂Copyright©博看网. All Rights Reserved.基因表达[3]㊂越来越多的证据表明,m i R N A是癌症生物学中潜在的诊断㊁预后预测作用的生物标志物[4]㊂微R N A-182(m i c r o R N A-182,m i R-182)的异常表达被证实与P C a有关[5],但其参与P C a发生发展的机制尚不完全清楚㊂现对m i R-182在P C a发生发展中的调控机制及在临床应用中的研究进展进行综述㊂1 m i R-182的生物学功能m i R-182是一种位于人7q32.2染色体上的m i R-N A,其通过靶向调控不同的基因或蛋白,在多种肿瘤的形成过程中发挥着癌基因或抑癌基因的重要作用[6]㊂例如,在胶质瘤中上调m i R-182的水平可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移能力[7]㊂在非小细胞肺癌中m i R-182通过靶向调节N-肉豆蔻酰基转移酶的水平来影响肿瘤细胞的表型[8]㊂近年来越来越多的研究表明,m i R-182在P C a中的表达上调,并通过多种信号通路参与P C a的增殖㊁侵袭与转移㊂因此,研究m i R-182在恶性肿瘤中的异常表达及其致癌机制,对于恶性肿瘤的诊断和治疗及预后非常重要㊂2 m i R-182参与P C a发生的机制研究m i R-182在P C a中表达上调,其作为癌基因,通过影响细胞增殖㊁侵袭㊁转移等能力发挥致癌作用㊂R O A等[9]㊁N A Y A K等[10]研究证实:与良性前列腺增生比较,m i R-182在P C a中表达上调㊂有人对前列腺癌及其癌旁组织中包含m i R-182-5p㊁m i R-31㊁m i R-96等在内的65对m i R N A进行测序,发现m i R-182-5p 是P C a组织中表达水平最高的m i R N A,体外分析证实m i R-182-5p可促进P C a细胞增殖㊁侵袭和迁移,抑制细胞凋亡[11-13]㊂这些研究证实了m i R-182在P C a 中的致癌作用,其高表达可促进肿瘤进程㊂2.1 m i R-182与靶基因为了进一步了解m i R-182在P C a中是如何发挥致癌作用的,有研究探索了m i R-182的下游靶基因,发现一些差异表达基因受到m i R-182的调控,例如程序化细胞死亡分子4(p r o g r a mm e d c e l l d e a t h4,P D-C D4)[14]㊁腺苷酸环化酶2(a d e n y l y l c y c l a s e2, A D C Y2)㊁巨噬细胞激活因子(m a c r o p h a g e a c t i v a t i n g f a c t o r,MA F)㊁S H3结构域结合蛋白4(S H3-d o m a i nb i n d i n g p r o t e i n4,S H3B P4)和原钙黏蛋白17(p r o t o-c ad he r i n17,P C D H17)[15]㊂肿瘤的转移是P C a患者死亡的主要原因,而钙离子(C a2+)是细胞迁移的关键调节因子㊂研究发现A D C Y2受到m i R-182的调控,而其在C a2+信号通路中富集,细胞内C a2+水平升高可能通过激活A k t信号通路促进P C a细胞(P C3)附着从而促进P C a转移[16]㊂过表达m i R-182可促进G1/S细胞周期过渡,减少P C3细胞早期凋亡,从而促进P C3细胞增殖,增加侵袭力㊂m i R-182能够通过直接靶向N-m y c下游调控基因1(N-m y c d o w n s t r e a m-r e g u l a t e d g e n e1, N D R G1)-3'-U T R抑制抑癌基因的表达[17]㊂MA F作为巨噬细胞激活因子,由G c蛋白的前体蛋白产生[17]㊂研究表明,对转移性P C a患者给予具有MA F 前体活性的G c蛋白,其血清α-N-乙酰半乳糖胺酶活性水平与健康对照组相当,提示这些患者的 无瘤 状态[18]㊂S H3结构域存在于多种蛋白中,并参与胞吞作用㊁细胞内分选和细胞周期[19]㊂研究发现S H3B P4在临床局限性P C a和转移性P C a中均表达,其表达下调与细胞周期相关,并受到m i R-182的调控[15]㊂P C-D H17甲基化是P C a中一种常见的肿瘤特异性事件,与P C a根治术后较低的无生化复发生存率和总生存率相关[20]㊂研究发现P C D H17在P C a中表达下调,并与m i R-182和m i R-30相互作用有关[15]㊂细胞周期蛋白D2(c y c l i n D2,C C N D2)是一个关键的细胞周期调控蛋白,在P C a和许多其他癌症中异常表达[21]㊂而研究发现C C N D2和P D C D4也是m i R-182的靶基因之一[4,14]㊂此外,研究表明上调C C N D2的表达可抑制P C a细胞生长,而下调C C N D2的表达可促进P C a细胞增殖,并与肿瘤进展至更高的G l e a s o n评分和前列腺特异性抗原(P S A)水平升高相关[22]㊂2.2 m i R-182与锌离子细胞内锌稳态是由14个锌铁调控蛋白(Z R T a n d I R T-l i k e p r o t e i n,Z I P)/S L C39A(s o l u t e-l i n k e d c a r r i e r 39A)和10个锌转运蛋白(z i n c t r a n s p o r t e r)/S L C30A (s o l u t e-l i n k e d c a r r i e r30A)构成调控的,它们存在于细胞膜和细胞内的细胞器膜上[23-24]㊂人锌转运蛋白1 (h u m a n Z R T a n d I R T-l i k e p r o t e i n1,h Z I P1)是前列腺中锌积聚的主要蛋白㊂在P C a细胞中,h Z I P1m R-N A和蛋白表达下调㊂锌离子通过阻断G2/M细胞周期检查点抑制增殖,并通过增加B a x/B c l-2比率和降低核因子-κB(N F-κB)表达导致c a s p a s e3/7激活等多种机制促进凋亡[25]㊂研究数据表明m i R-182靶向h Z I P1,其在P C a中高表达,从而确立了m i R-182在锌离子转运中的作用[26]㊂M I H E L I C H等[27]也发现,与正常前列腺比较,P C a组织中的m i R-183㊁m i R-96和m i R-182表达水平更高㊂整个m i R-183-96-182簇的过表达抑制了5个锌转运蛋白㊂单独或成簇表达m i R-183㊁m i R-96和m i R-182减少了不稳定的锌离子7601重庆医学2023年4月第52卷第7期Copyright©博看网. All Rights Reserved.库,并减少了锌离子的吸收,这表明该m i R-183-96-182簇可作为锌离子稳态的调节剂㊂进一步研究发现在m i R-183-96-182簇的基因间区发现了一个活跃的二级转录起始位点,该位点可能调控m i R-182的表达[28]㊂2.3 m i R-182的其他相关机制研究还发现m i R-182和m i R-203在P C a中的双重作用,一方面可以通过抑制P C a细胞S n a i l家族转录抑制因子2(S n a i l f a m i l y t r a n s c r i p t i o n a l r e p r e s s o r 2,S N A I2)诱导间质细胞向上皮细胞转化,另一方面还可以为P C a细胞提供生长信号[29]㊂刘云等[30]的研究表明,通过增加叉头转录因子1(f o r k h e a d b o x t r a n-s c r i p t i o n f a c t o r1,F O X O1)的表达并减少血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)和p53的表达,可下调m i R-182的表达,抑制P C a细胞增殖并诱导细胞凋亡㊂赵兴亮等[31]发现m i R-182可能通过靶向果蝇同源序列蛋白4(S MA D f a m i l y m e m b e r4,S MA D4)调控P C3的增殖㊂有研究表明,雄激素受体调控的m i R-182-5p通过靶向含抑制蛋白结构域整合素β4(A R R D C3/I T G B4)通路促进P C a进展[11]㊂此前的一项研究表明,m i R-182在P C3细胞中的异位表达显著降低了鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基13(G u a n i n e n u c l e o t i d e b i n d i n g p r o t e i n a l p h a 13,G N A13)蛋白表达水平㊁G N A13-3'-U T R活性和P C3细胞的体外侵袭[32]㊂R A S H E E D等[33]研究发现将P C a细胞L n C A P细胞(具有最低的G N A13蛋白表达水平)和P C3细胞(具有最高的G N A13水平)用作模型,m i R-182与L n C A P和P C3细胞中的G N A13蛋白表达均呈负相关㊂m i R-182在P C3细胞中的异位表达显著降低了G N A13m R N A和蛋白水平,以及G N A13-3'-U T R的活性㊂而使用特定的m i R N A抑制剂(抗m i R s)抑制L n C A P细胞中的m i R-182表达可提高G N A13的表达并增强L n C A P细胞的基础侵袭㊂这表明G N A13的表达受m i R-182的转录后调控㊂缺氧诱导因子1α(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r1α, H I F1α)可调控肿瘤发生过程中缺氧条件下血管生成基因的转录㊂在正常或缺氧条件下,P C a细胞中m i R-182的过表达导致脯氨酸羟化酶结构域2(p r o l y l-h y d r o x y l a s e d o m a i n2,P H D2)和缺氧诱导因子抑制因子(f a c t o r i n h i b i t i n g H I F1,F I H1)的表达降低, H I F1α水平升高㊂同样,抑制m i R-182表达可以增加P H D2和F I H1的表达,从而降低H I F1α的表达㊂研究发现m i R-182可以通过靶向P H D2和F I H1,提高H I F1α及其靶基因V E G F的表达水平[34]㊂3 m i R-182在P C a诊断方面的研究P S A是目前诊断P C a最常用的非侵入性生物标志物㊂然而,由于前列腺炎㊁尿路感染㊁前列腺增生等良性疾病患者的P S A水平也经常升高,故将其作为筛查工具存在很多争议[35-36]㊂此外,P S A特异度较差,可能会导致过度诊断和过度治疗[35-36]㊂因此,前列腺穿刺活检仍然是P C a诊断的金标准[37]㊂但是,可能会导致出血㊁尿潴留㊁感染和脓毒症等[38]㊂所以,需要找到一种更具特异性的非侵入性诊断标志物㊂自首次报道使用来自患者血清的生物标志物诊断P C a以来[39],m i R N A s显示出了作为癌症生物标志物的巨大潜力㊂研究发现,与对照组(良性前列腺增生)比较,P C a组组织中m i R-182的表达水平显著升高且具有不错的诊断效能[40]㊂进一步研究发现,在P C a中,包括m i R-182在内的10种m i R N A表达水平升高㊂它们具有较好的诊断和预测潜力,以区别P C a 和良性前列腺增生[41]㊂更有研究显示m i R-182在区分P C a和良性前列腺增生方面的性能优于P S A[42]㊂因此血清m i R-182检测可以补充其他常规检测方法,增加血清P S A检测的特异度,减少潜在不必要的活组织穿刺检查㊂4 m i R-182在P C a预后方面的研究P C a经过治疗后,其预后存在显著的差异,与临床分期㊁是否转移及手术方式等均有关系㊂郭晓刚等[43]对72例P C a患者的研究表明,在P C a患者中,不同T NM分期(高级别㊁低级别),同一患者治疗前㊁后m i R-182值比较,差异均有统计学意义㊂也有研究发现结合m i R-182表达水平与G l e a s o n评分能更好地评估P C a进展风险[44]㊂并且m i R-182可作为判断P C a根治术后复发的一个可能指标[45]㊂此外,G O R-D A N P O U R等[46]发现m i R-182在P C a中高表达,并且其升高与G l e a s o n评分升高㊁精囊浸润和生化复发有关㊂另一方面,也有研究发现m i R-182的阳性率与P C a的G l e a s o n评分显著相关,但与患者的年龄和血清P S A水平无关[47]㊂C A S A N O V A-S A L A S等[44]对行根治性P C a切除术后的患者长期随访,证实m i R-182在P C a中表达上调,且m i R-182的表达与P C a患者生化无进展生存时间(B P F S)和临床无进展生存时间(P F S)间存在可靠且独立的相关性㊂将m i R-182表达与G l e a s o n评分相结合,对疾病进展风险的评估同样得到了显著优化㊂P U D O V A等[48]对局部晚期P C a组织研究发现,相较于无淋巴结转移的P C a组8601重庆医学2023年4月第52卷第7期Copyright©博看网. All Rights Reserved.织,发生淋巴结转移的P C a组织中m i R-182的表达水平更高㊂此外,其表达水平与G l e a s o n评分呈正相关㊂综上所述,m i R-182可作为评估P C a预后的潜在生物标志物㊂5结语P C a严重威胁着广大男性的健康,随着m i R N A 在肿瘤中的研究不断增多,可以发现m i R-182与P C a 的发生发展密切相关㊂m i R-182在P C a中高表达, m i R-182的表达水平也能够为P C a的早期诊断提供新的思路㊂此外,m i R-182也可为P C a的预后评价提供参考㊂随着科学的发展和医学的不断进步,m i R N A 有望成为P C a的预防㊁诊断和治疗的新靶点㊂参考文献[1]C A R L S S O N S V,V I C K E R S A J.S c r e e n i n g f o rp r o s t a t e c a n c e r[J].M e d C l i n N o r t h A m,2020, 104(6):1051-1062.[2]WA L S H P C.O v e r d i a g n o s i s d u e t o p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n s c r e e n i n g:l e s s o n s f r o m U.S.p r o s t a t e c a n c e r i n c i d e n c e t r e n d s[J].J U r o l,2003,170(1):313-314.[3]U R H K,Z I D A R N,T OMA Z I C A,e t a l.I n t r a-t u m o r h e t e r o g e n e i t y o f c a n c e r s t e m c e l l-r e l a t e dg e n e s a n d t h e i r p o t e n t i a l r e g u l a t o r y m i c r o R-N A s i n m e t a s t a s i z i n g c o l o r e c t a l c a r c i n o m a[J].O n c o l R e p,2022,48(5):193.[4]C I S Z K OW I C Z E,P O R Z Y C K I P,S E M I K M,e ta l.M i R-93/m i R-375:d i a g n o s t i c p o t e n t i a l,a g-g r e s s i v e n e s s c o r r e l a t i o n a n d c o mm o n t a r g e tg e n e s i n p r o s t a t e c a n c e r[J].I n t J M o l S c i,2020,21(16):5667.[5]S O U Z A M F,C L U S I M S,F O N S E C A A S,e t a l.M i R-182-5p m o d u l a t e s p r o s t a t e c a n c e r a g-g r e s s i v e p h e n o t y p e s b y t a r g e t i n g e m t a s s o c i a t e dp a t h w a y s[J].B i o m o l e c u l e s,2022,12(2):187.[6]B A I L,L U O L,G A O W,e t a l.m i R-182m o d u-l a t e s c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d i n v a s i o n i n p r o s t a t ec a n c e r v i a t a r g e t i n g S T6G A L N A C5[J].B r a z JM e d B i o l R e s,2021,54(8):e9695. 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㊃综述㊃前列腺癌相关生物标志物的研究进展周朴帆1,6,沈瑞林2,熊烈1,6,盛涛3,宋保林3,王省白4,陆海娟5,黄涛3,史汉强1,6,邵欢3,赫艳梅3,王晓庭3,江大为3,石彦波1,6∗(浙江中医药大学附属嘉兴中医院:1分子医学研究中心中心实验室,3泌尿外科,4放射科,5超声科,浙江嘉兴314001;2嘉兴市第二医院泌尿外科,浙江嘉兴314001;6嘉兴市糖尿病血管病变研究重点实验室,浙江嘉兴314001)ʌ摘㊀要ɔ㊀前列腺癌作为男性最为常见的癌症之一,严重威胁着男性的健康安全㊂前列腺癌在预测㊁诊断㊁预后方面都面临着诸多挑战㊂虽然用于指导前列腺癌的各种生物标志物具有一定的临床意义,但在单独使用时仍然显现出各自的局限性㊂精确诊断㊁防止过度活检㊁生物标志物联合诊断体系构建等仍然是当今前列腺癌检测的研究热点㊂本文分析了前列腺癌在检测中所面临的问题,并就临床上常用的前列腺癌生物标志物及其相关检测体系的研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀前列腺癌;生物标志物;诊断ʌ中图分类号ɔ㊀R737.25㊀㊀㊀㊀ʌ文献标志码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀ʌDOI ɔ㊀10.11915/j.issn.1671-5403.2021.01.016收稿日期:2020-01-11;接受日期:2020-02-20基金项目:浙江省基础公益研究计划项目(LGF18H200004);嘉兴市科技计划项目(2017BY18041)通信作者:石彦波,E-mail:shiyanbocas@Research progress in biologic markers for prostate cancerZHOU Pu-Fan 1,6,SHEN Rui-Lin 2,XIONG Lie 1,6,SHENG Tao 3,SONG Bao-Lin 3,WANG Xing-Bai 4,LU Hai-Juan 5,HUANG Tao 3,SHI Han-Qiang 1,6,SHAO Huan 3,HE Yan-Mei 3,WANG Xiao-Ting 3,JIANG Da-Wei 3,SHI Yan-Bo 1,6∗(1Central Laboratory of Molecular Medicine Research Center,3Department of Urology Surgery,4Department of Radiology,5Department of Ultrasound,Jiaxing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicial University,Jiaxing 314001,Zhe-jiang Province,China;2Department of Urology Surgery,Jiaxing Second Hospital,Jiaxing 314001,Zhejiang Province,China;6Jiaxing Key Laboratory of Diabetic Angiopathy,Jiaxing 314001,Zhejiang Province,China)ʌAbstract ɔ㊀As one of the most common cancers in men,prostate cancer seriously threatens their health and safety.There are many challenges of prostate cancer in prediction,diagnosis and prognosis.Although biomarkers for the prostate cancer have shown certain clinic significance,they still have limitations when used alone.Accurate diagnosis,prevention of excessive biopsies,and construction of a diagnostic system of combined biomarkers are still trending research topics in the detection of prostate cancer.Here we analyze the cha-llenges in the detection of prostate cancer and review the research progress in biomarkers and related detection systems of prostate cancer.ʌKey words ɔ㊀prostate cancer;biomarker;diagnosisThis work was supported by Basic Public Welfare Research Project of Zhejiang Provincie (LGF18H200004)and Jiaxing Science and Technology Projects (2017BY18041).Corresponding author :SHI Yan-Bo ,E-mail :shiyanbocas@㊀㊀前列腺癌(prostate cancer,PCa)是男性最为常见的癌症之一,严重威胁男性的生命健康㊂美国癌症协会的统计数据显示,PCa 已经成为导致美国男性癌症死亡的第二大病因[1]㊂中国PCa 的发病率在近几年呈现出快速上升的趋势,2015年,中国PCa 发病率在中国男性恶性肿瘤中排第7位,死亡率排第10位[2]㊂中国PCa 的发病率逐年升高的主要原因在于对PCa 的诊断评价体系不断完善以及中国社会逐渐步入老龄化这两方面㊂国内外统计数据均显示中老年群体是PCa 的高发人群[3],不断上升的发病率使PCa 的研究越来越受到关注㊂PCa 若早期诊断治疗,Ⅰ期患者5年的生存率可达到90%以上,但转移性PCa 患者5年生存率仅为10%~15%㊂因此,进行高危人群筛查,做到早诊断早治疗对于提高患者生存率至关重要㊂目前对于PCa 的检测依赖于相关的生物标志物,血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的检测仍然是诊断和评估PCa最常用的指标,但血清PSA的敏感性和特异性在PCa的诊断㊁预后评估方面一直存在争议,临床上至今缺少准确的PSA 阈值来界定PCa与其他病变㊂在过去的10年中,寻找准确高效的生物标志物,一直是PCa的重要研究内容,目前临床上所用到的生物标志物几乎涵盖了PCa预测到预后所有阶段㊂这些标志物种类多样,包括DNA及表观遗传变化(DNA甲基化)㊁mRNA的变化以及单个或多个蛋白质水平的变化等[4],其来源也涵盖了前列腺组织㊁尿液㊁外周血液以及精液等多种样本㊂本文旨在总结PCa相关的经典生物标志物,为临床PCa的有效诊断和治疗提供理论依据㊂1㊀PSA㊀㊀PSA是由前列腺上皮细胞和前列腺腺泡所分泌的丝氨酸蛋白酶,是目前公认的最重要的PCa 标志物之一㊂当发生PCa或其他前列腺疾病时,基底层㊁内皮细胞以及基底膜构成的屏障遭到破坏,使得腺泡内容物外流,PSA水平升高[5]㊂PSA 高敏感性的特点能够使其满足PCa的早期筛查需求,但由于PSA具有前列腺组织特异性而非肿瘤组织特异性,因此前列腺炎㊁尿路感染甚至前列腺按摩等相关检测皆会导致PSA水平的升高㊂据报道,当单独使用4.0ng/ml的血清PSA作为检测标准时,PSA的特异性仅为12.8%,其假阳性率高,并会导致大量不必要的连续活检[6]㊂为了提高PSA标志物的准确性,临床上出现了游离PSA比值㊁PSA前列腺体积比值㊁移行带前列腺特异性抗原密度以及PSA速率等相关衍生指标,但这些方法仍然存在诸多局限性,临床诊断价值有限㊂为进一步弥补PSA及相关指标的上述缺点,临床上还会将PSA与其异构体㊁PCa相关的mRNA㊁DNA等其他生物标志物联合使用,这其中常用的诊断体系有前列腺健康指数(prostate health index,PHI)[7]㊁4Kscore[8]㊁密歇根前列腺评分(Michigan prostate score,MiPS)[9]等㊂这些体系都具有更大的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC),表现出更高的鉴别能力㊂2㊀前列腺特异性抗原前体㊀㊀前列腺特异性抗原前体(precursor of prostate specific antigen,Pro-PSA)又称[-7]Pro-PSA,由N 端7个氨基的前导肽和237个氨基酸构成[10],其被人激肽酶家族及其他蛋白酶裂解后产生3种不同截断形式的PSA前体:[-5]㊁[-4]㊁[-2] Pro-PSA,其中[-5]和[-4]Pro-PSA不稳定,会被进一步裂解为有活性的PSA[10],而[-2]Pro-PSA 不会被进一步裂解并稳定存在于人体内,其可以作为一种更加特异性的标志物用于PCa的诊断㊂目前研究中常将[-2]Pro-PSA与fPSA的比值(%p2PSA),以及%p2PSA与tPSA平方根的乘积(PHI)作为p2PSA的衍生指标㊂Vukovic等[11]研究发现,在PSA 为2~10ng/ml的水平时,通过统计对照人群与PCa 人群的生物标志物后,PHI,%p2PSA的AUC均高于tPSA,分别为(0.680,0.723,0.563),当维持90%的敏感度时,其特异度分别为26.6%,34.4%,9.2%㊂而在统计Gleason<7和Gleasonȡ7人群后PHI,%p2PSA 的AUC也高于tPSA,分别为(0.645,0.673,0.538),当维持92%的敏感度时,其特异度分别为22.5%, 20%,10%,这些结果说明[-2]Pro PSA的相关指标相比于PSA不仅在筛查过程中具有更高的诊断意义,且能减少不必要的组织活检,在PCa分型过程中也有其临床价值,辅助医师判断癌症进展进程㊂3㊀前列腺癌抗原3㊀㊀前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen3,PCA3),是PCa细胞过度表达的一段基因[12],该基因对PCa特异,在其他正常或癌症组织中低表达㊂该生物标志物来源于PCa细胞,因此可以通过尿液㊁精液㊁前列腺液甚至血液进行标本收集㊂目前临床上PCA3常用检测为直肠指诊后PCA3评分,即PCA3与PSA mRNA比值,PCA3评分在临床上能够辅助PSA检测,提高诊断准确性,减少不必要的穿刺活检,其被美国食品药品监督管理局批准用于既往活检呈阴性且无非典型小腺泡增生的疑似患者,帮助临床医师在25阈值条件下判断是否再次进行活检[13]㊂但是与大多数其他PCa检测指标一样,单独的PCA3评分仍然有其局限性,在Gittelman 等[14]对466例患者重复活检的研究中,25阈值的PCA3评分能够正确防止48%的疑似患者重复活检,但仍会导致8例高级别的癌症患者漏检㊂因此临床上还会采用包含PCa相关的联合诊断体系来提高效能,如血清中PSA蛋白含量和尿液中PCA3㊁TMPRSS2:ERG融合基因水平联合诊断的MiPS,以及尿液中ERG㊁PCA3㊁SPDEF基因联合诊断的ExoDx评价体系等㊂4㊀跨膜丝氨酸蛋白酶2基因:ETS相关基因㊀㊀2005年,Tomlins等[15]通过荧光原位杂交法发现跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease, serine2,TMPRSS2)基因与ETS相关基因(ETS releated gene,ERG)发生融合,并且这种融合在PCa过程中频繁发生㊂有多篇文献报道AR与TMPRSS2: ERG融合的发生密切相关,其通过核苷酸中CAG的重复多态促进了TMPRSS2与ERG的融合[16,17]㊂TMPRSS2:ERG指标对于PCa特异,在正常和其他癌症细胞均不表达[18],但是TMPRSS2:ERG发生率还受到人种影响,目前研究认为西方PCa患者中约50%表现出TMPRSS2:ERG融合,但在亚洲人群中,中国㊁日本和韩国则都表现出较低的发生率[19],孙颖浩课题组[20]通过meta分析进一步发现27%的亚洲患者TMPRSS2:ERG融合呈阳性,约为西方人群的一半,而亚洲印度雅利安血统人种融合阳性率为52%,这更加证明TMPRSS2:ERG融合具有种族差异性㊂有研究发现,TMPRSS2:ERG融合基因可以与PCa评分联合使用,从而提高诊断效能,Leyten等[21]发现在欧洲前列腺筛查的随机研究中加入TMPRSS2: ERG和PCa评分体系能够提高癌症预测的准确性, PCA3<25和TMPRSS2:ERG<10的联合阈值可以避免35%的错误活检㊂Tomlins等[22]又在此基础上加入了包含血清PSA指标的前列腺癌预防试验风险计算器(prostate cancer prevention trial risk calculator, PCPTrc),并将其命名为密歇根前列腺评分㊂MiPS 和PCPTrc在高水平PCa中的AUC分别为0.779和0.707,这说明MiPS在任何高水平PCa中都能表现出更高的预测准确性㊂5㊀早期前列腺癌抗原㊀㊀早期前列腺癌抗原(early prostate cancer anti-gen,EPCA)是一种与PCa密切相关的核基质蛋白,决定着细胞的形状和结构,在癌变过程中产生有别于正常前列腺细胞的一系列特征性差异㊂2005年, Paul等[23]用ELISA法对46例PCa患者的血清EP-CA进行了测定分析,并发现其水平远高于正常人㊂当设定阈值为1.7后,这种检测指标的灵敏度能够达到92%㊂在血清中还存在另一种核基质蛋白称为EPCA-2,根据表位不同可将其分为EPCA-2.22, EPCA-2.19,EPCA-2.2434㊂Wang等[24]对632例人员进行研究并比较了PSA和EPCA-2的诊断效能,当选择24.4ng/ml作为血清EPCA-2的阈值, 4ng/ml作为血清PSA的阈值时,其灵敏度分别为86.2%和81.9%,差异无统计学意义(P>0.05),特异度为58.3%和87.6%,差异有统计学意义(P< 0.01)[24]㊂这说明EPCA-2相较于PSA能够更精确地从人群中筛选出PCa患者,其作为一种PCa筛查用生物标志物具有一定的潜力㊂6㊀非编码RNA㊀㊀非编码RNAs(non-coding RNAs,ncRNAs)是一类无法编码翻译蛋白质的RNA,根据长度可分为长ncRNAs㊁小ncRNAs㊂有些ncRNAs的表达会在PCa 的发生发展过程中发生改变,这些ncRNAs与PCa 高度相关,使得其特异性能够满足临床诊断需要㊂而相较于mRNA,ncRNA的含量更多,使得其敏感性能够满足临床诊断的需求㊂6.1㊀长链非编码RNA㊀㊀通常将大于200个核苷酸的非编码RNA定义为长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)㊂有研究发现,PCAT1作为一段lncRNA,在PCa组织中高度表达,其通过与cMYc蛋白结合促进PCa细胞增殖[25]㊂此外其通过抑制抑癌基因BCAR2的功能来阻碍DNA的修复[26]㊂PCAT1与PCA3同属于PCa相关的lncRNA,但是PCA3在几乎所有的原发PCa中高表达,而在去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)和转移病灶中表达程度较低㊂PCAT1则在预后评价方面比PCA3更具有临床价值[27]㊂SChLAP1能够在25%的PCa中表达,其表达更多见于CRPC,且与癌症复发㊁临床进展㊁转移和PCa 特异性死亡的风险显著相关[28]㊂Wang等[29]发现lncRNA SChLAP1在PCa患者中的水平明显要高于良性前列腺增生患者㊂将SChLAP1作为侵袭性和进展性PCa的标志物用于识别CRPC进展风险较高的PCa的患者具有独特的优势㊂肺腺癌转移相关转录因子MALAT-1在PCa活检阳性尿液中的表达量显著高于活检阴性患者[30]㊂但其并非对PCa特异,其能够在乳腺癌㊁胰腺癌和结肠癌等多种癌症中高度表达[31],Wang等[30]使用最近发展起来的尿液MALAT1评分模型可以防止约1/3的不必要活检,并且不会遗漏任何高级别癌症㊂6.2㊀小非编码RNA㊀㊀microRNA是一类长度在21~24bp的单链非编码RNA,由于其在发育和疾病过程具有基因调控功能而被广泛研究㊂let-7会在PCa组织中表达下降[32],其不仅能作为预测PCa的生物标志物,也能作为治疗PCa的重要基因靶点㊂let-7家族中的let-7c在体内和体外都抑制了PCa的生长㊂过表达let-7c可抑制PCa细胞的锚定依赖生长和锚定无关生长,而使用慢病毒编码的let-7c在人PCa细胞异种移植中重新表达,可显著抑制肿瘤生长[33]㊂miR-25低表达于人类PCa干细胞,但在癌干细胞分化为腔上皮细胞表型的过程中,miR-25表达量稳步上升㊂进一步研究发现miR-25能够调控整合素的表达,从而减少PCa细胞的迁移,并强烈影响PCa细胞的形态[34],其作为生物标志物对于PCa的进展和分级具有一定的参考作用㊂miR-21在PCa的骨转移过程中起到一定的评估作用,有文献报道miR-15和miR-16的下调以及miR-21的上调能够共同促进PCa的骨转移[35]㊂miR-21能够作为PCa预测生物标志物,用于分子靶向制剂和骨转移治疗药物的疗效评估㊂非编码RNA作为一种与PCa高度相关的生物标志物对于疾病的发展和预后密切相关,单独RNA指标的临床价值仍然有限㊂目前常通过多个RNA指标的联合检测来揭示PCa的预后,如Oncotype Dx Genomic Prostate Score ㊁Prolaris ㊁Decipher 等㊂7㊀DNA甲基化㊀㊀DNA甲基化是指甲基基团结合CpG二核苷酸的胞嘧啶第5位碳原子上的过程,其常常导致抑癌㊁修复㊁细胞周期调控等基因表达沉默,是促进PCa发生的重要因素之一㊂启动子GSTP1是一种损伤修复基因,其在超过90%的PCa中均发生甲基化㊂Dumache等[36]将GSTP1甲基化指标用于判断PCa,其灵敏度和特异度分别达到了97%和89%,GSTP1的AUC则达到了0.936㊂其作为PCa的检测指标具有很高的临床应用价值㊂PCa相关的肿瘤抑制基因APC甲基化有助于临床诊断和预后的判断,有研究报道,APC的甲基化与PCa特异性死亡率的增加有关[37],当PCa患者基因中APC发生甲基化,其死亡率会高于未甲基化患者㊂RASSF1同样属于肿瘤抑制基因,其甲基化会使细胞恶性转化㊂该基因的甲基化并非对PCa特异,在乳腺㊁肺㊁膀胱等器官组织的癌症中均能看到RASSF1的甲基化㊂Daniunaite等[38]的研究中, RASSF1甲基化指标对于PCa的特异度为66.7%,但是45%的PCa尿液样本甲基化强度明显高于良性前列腺增生病例(P=0.018)㊂临床研究中常将GSTP1㊁APC㊁RASSF1等其他甲基化DNA指标联用,这种评价体系称为ConfirmMDx,其用于研究前列腺恶性肿瘤周围的病变表观遗传改变[39](及晕轮效应)㊂这种方法适用于首次前列腺组织活检阴性病例㊂由于较高的阴性预测值, ConfirmMDx可用于判断有无再次活检的必要㊂8㊀总结㊀㊀目前用于PCa的评估体系几乎涵盖了从预测到预后的所有阶段,但是这些评估方法都表现出了一定的局限性㊂具有相同组织学特征或生物标志物水平的患者,其临床表现㊁治疗结果也会表现出显著差异㊂临床上仍然需要一种更加可靠具体的生物标志物来区别不同的患者㊂而在前列腺的筛查过程中,找到一种或多种新的生物标志物,从而减少不必要的活检也是目前的研究热点之一㊂不同标志物之间的联合,从而互补各自之间的缺陷,提高PCa的鉴别能力也将是未来临床检验的主要发展方向㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Siegel RL,Miller KD,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CACancer J Clin,2016,66(1):7-30.DOI:10.3322/caac.21332.[2]㊀Chen 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恩扎鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究摘要：【目的】：探讨恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效、生活质量以及安全性。

【方法】分析2019年7月至2022年6月期间汕大附一院采用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗的患者资料。

采用对照研究分组。

入组标准：未接收化疗，使用比卡鲁胺、阿帕他胺等抗雄治疗后PSA倍增时间为3个月或更少的持续性雄激素剥夺的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

治疗组接受口服恩扎鲁胺（160毫克/天），对照组口服阿比特龙（1000mg/天）。

观察指标：接受治疗至无进展生存期（定义为从治疗开始到影像学进展的时间或到无影像学进展的死亡时间）的时间、接受治疗后PSA应答率、PSA发生进展时间、前列腺癌患者生存质量FACT-P评分下降时间，以及治疗过程中发生的不良反应。

【结果】共69例患者入组接受了治疗。

其中恩杂鲁胺治疗组39例，阿比特龙对照组30例。

截至2023年3月 31日，恩扎鲁胺组的中位无影像学进展生存时间为16.6个月，而对照组的中位无影像学进展生存时间为13.2个月。

恩扎鲁胺组PSA应答率为92.3%，对照组的PSA应答率为83.3%（P=0.281）。

恩扎鲁胺组中位无PSA进展时间为12.6个月，对照组为9.75个月（P=0.017）。

恩扎鲁胺组中位FACT-P评分无下降时间为17个月，对照组为12个月（P=0.012）接受恩扎鲁胺治疗的患者中，33.3%发生3级或以上的不良事件，而接受阿比特龙治疗的患者中这一比例为43.3%(P=0.395)。

【结论】恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，能有效延缓转移及PSA的进展，改善患者生活质量，安全性良好。

关键词：去势抵抗性前列腺癌；恩杂鲁胺；阿比特龙；疗效1.研究背景前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。

2021年2月 WHO 国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告（2020年版）显示全球新发前列腺癌发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位，死亡率位居第 8 位。

CaMKⅡ在前列腺癌发生发展中的作用研究进展张兴华;张杰【摘要】钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其活性被钙/钙调蛋白复合物(Ca2 +/CaM)所调节,研究表明CaMKⅡ活化包括离子通道、激酶、转录因子在内的约40种蛋白质从而在多种肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移中发挥重要作用.CaMKⅡ是一个由α、β、γ、δ4种基因编码不同亚型的多聚酶,各亚型在不同肿瘤中的表达各异,笔者就CaMKⅡ的结构、功能及其各亚型在不同肿瘤中的表现及在前列腺癌发生、发展中的作用进行综述.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2017(046)001【总页数】4页(P167-170)【关键词】钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ;前列腺癌;信号通路【作者】张兴华;张杰【作者单位】430030 武汉大学人民医院泌尿外科;430030 武汉大学人民医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R73钙/钙调素依赖性蛋白激酶(calcium/calmodulin dependent proteinkinase ,CaMK)是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，其活性通过钙离子信号调节，最近研究表明CaMK的各种亚单位尤其是CaMKⅡ在非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤中表达，且预期临床病理参数密切相关[1～3]。

近年来相关研究表明，CaMKⅡ活化包括离子通道、激酶、转录因子在内的约40种蛋白质从而在多种肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移中发挥重要作用[4,5]。

笔者将就CaMKⅡ在肿瘤尤其是前列腺癌中的研究进展加以综述。

CaMKⅡ是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其活性通过钙离子信号调节，影响多种细胞的分化，发育及功能。

CaMKⅡ家族有4种不同基因表型(α、β 、γ 、δ)，每一种基因编码一种不同的CaMKⅡ 亚型，所有CaMKⅡ亚型拥有相同的调节机制和蛋白靶点但在组织中分布各异。

ELAVL1在前列腺癌中的表达及意义【摘要】目的探讨ELAVL1在前列腺癌（Pca）中的表达及意义。

方法应用免疫组化SP法检测66例Pca、18例高分级前列腺上皮内瘤（HGPIN）、30例前列腺增生组织(BPH)及15例正常前列腺组织(NP)中ELAVL1的表达。

结果 46例（69.70％）Pca中ELAVL1有中等或强的表达，18例HGPIN中ELAVL1都是弱或中等的表达，30例BPH和15例NP没有或只有弱的表达。

前列腺癌Gleason评分（GS）8-10组中ELAVL1表达明显高于GS7组和GS5-6组（P<0.05）,GS7组中ELAVL1表达明显高于GS5-6组（P<0.05）,GS7中GS（4＋3）组中和GS （3＋4）组中ELAVL1表达没有明显区别（P=0.827）。

结论 ELAVL1的表达可能与Pca的发生机制有关，其对诊断高分级前列腺上皮内瘤和判断前列腺癌的转移和患者的预后有重要意义，ELAVL1可作为前列腺癌治疗的新靶点。

【关键词】 ELAVL1；前列腺癌；转移Expression and significance of ELAVL1 in prostate neoplasm. LIANG Tao，LI Zuo-wei，TIANBin-qiang，LI Yong-hui , FU Qiang.（Department of Urology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital，ShangHai 200233，P.R.China）【Abstract】 Objective To study the expression and significance of ELAVL1 in prostate cancer （Pca）. Methods The expression of ELAVL1 was assayed by means of immunohistochemical technique in 66 Pca、 18 high grade prostatic intraepithelial neoplasia（HGPIN）、30 benign prostatic hyperplasia(BPH) and 15 normal prostate tissue(NP) specimens. Results ELAVL1 expression was moderate or strong in 46(69.70%) Pca and all of 18 HGPIN were moderate or weakly while negative or weakly in BPH and NP. ELAVL1 expression were higher in the Pca with Gleason score(GS)8-10 than those Pca with GS7 and GS5-6(P<0.05), ELAVL1 expression of Pca with GS7 were higher than those Pca with GS5-6(P<0.05) ,while no difference was found betweenGS7(4+3) and GS7(3+4) cancers(P=0.827) . Conclusions The expression of ELAVL1 may be involvedin the pathogenesis of Pca, and ELAVL1 expression may be useful for the HGPIN diagnosis and the patients’ prognostic estimatation. It may be the novel target for Pca t reatment.【key word】 ELAVL1； Pca； metastasis前列腺癌是老年男性的常见肿瘤，其发病率呈增加趋势，在世界范围内前列腺癌的发生率在男性所有恶性肿瘤中位居第二【1】。

恩扎卢胺、阿比特龙和比卡鲁胺治疗转移性前列腺癌的疗效分析恩扎卢胺、阿比特龙和比卡鲁胺治疗转移性前列腺癌的疗效分析前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，转移性前列腺癌是其最严重的阶段之一。

针对这种情况，目前临床上常用的治疗方法包括恩扎卢胺、阿比特龙和比卡鲁胺等，下面我们将对这三种药物的疗效进行详细的分析。

恩扎卢胺是一种全身性雄激素拮抗剂，其作用机制是通过竞争性地结合肾上腺素受体和雄激素受体，从而阻断前列腺癌细胞对雄激素的依赖性生长。

恩扎卢胺广泛应用于转移性前列腺癌的治疗中，研究表明，恩扎卢胺可以有效地降低患者的血清睾丸激素水平，减缓前列腺癌细胞的生长速度，延长患者的生存期。

此外，恩扎卢胺还可减少骨转移和骨疼痛的发生，提高患者的生活质量。

阿比特龙是一种新型的雄激素受体抑制剂，和恩扎卢胺相比，其抗雄激素活性更强，能更有效地抑制前列腺癌细胞的生长。

阿比特龙通过与雄激素受体结合，抑制其功能，从而阻断雄激素诱导的前列腺癌细胞增殖。

临床研究显示，与恩扎卢胺相比，阿比特龙在治疗转移性前列腺癌的效果更为显著。

阿比特龙不仅可以延长患者的无进展生存期，减轻病情进展的风险，还可以降低转移性前列腺癌患者因骨痛和骨折导致的严重并发症。

比卡鲁胺是一种雄激素生物合成抑制剂，其作用是通过抑制睾丸酮和雄二醇的生物合成，从而降低血清睾丸激素水平，减缓前列腺癌细胞的生长。

较少的研究表明，比卡鲁胺与其他两种药物相比在治疗转移性前列腺癌上的效果相对较弱。

然而，比卡鲁胺在患者中的耐受性较好，副作用相对较少，对于某些适应症患者仍然具有重要的临床意义。

综上所述，恩扎卢胺、阿比特龙和比卡鲁胺作为治疗转移性前列腺癌的药物，在临床上都有一定的疗效。

其中，阿比特龙作为新型的雄激素受体抑制剂，具有更强的抗雄激素活性，可以显著地延长患者的无进展生存期。

然而，每种药物的用药适应症和副作用都存在差异，需要结合患者的具体情况进行选择。

此外，对于转移性前列腺癌的治疗来说，综合治疗策略更为重要，包括手术、放疗和化疗等多种方法的综合应用，才能更好地控制疾病的进展并提高患者的生存质量总的来说，恩扎卢胺、阿比特龙和比卡鲁胺是治疗转移性前列腺癌的有效药物。

p504s在前列腺癌临床研究中的最新进展摘要】研究发现p504s对于前列腺癌患者是高敏感性标记物，并且在前列腺癌患者中p504s与大分子grim-19联合应用能提高前列腺癌的诊断率，利于临床诊断。

本综述通过搜集和阅读相关文献，总结目前临床上从基因水平研究p504s在前列腺癌中的研究进展。

通过本文的总结得知今后可以研究p504s作为前列腺癌的诊断性指标，以及该蛋白在前列腺癌中的表达机制也可以在今后研究p504s有关抗体作为抗前列腺癌的治疗药物。

【关键词】前列腺癌 p504s 进展【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）20-0050-02随着社会经济的迅速发展及国民生活水平的不断提高，血清前列腺特异抗原(PSA)检测以及前列腺穿刺诊断等技术在临床工作中广泛应用，使得前列腺癌发病率的检出效率在原有的基础上得到了大大提高，但在实际应用中，与欧美一些国家相比，受医疗技术的影响，我国的检测率仍处于弱势。

作为一种新近确认的特异性分子标记物，p504s又叫α—甲酰基辅酶A消旋酶(AMACR)，在日常生活中，该物质常见于线粒体与过氧化物酶体上，一些学者在对其展开研究时发现，该分子标记物能够凭借自身的特性，积极参与到脂肪酸及脂肪酸衍生物β的氧化过程中。

对此，笔者结合自身多年的工作经验，对p504s研究中出现的问题及完善途径，做如下分析：一．P504s的结构与功能作为胞浆蛋白中的重要组成部分，科研人员在对p504s开展研究时发现，该物质在隶属于CAIB—BAIFC0A转换酶家族的同时，还存在于人类及小鼠的过氧化物酶体及线粒体中。

通过深入研究发现，p504s的基因定位多存在于染色体5p13中，且氨基酸残基的构成数量多在382个左右。

一般来讲，针对食物支链脂肪酸及27碳长链胆汁酸中间代谢产物β的整个氧化过程，p504s有着极其重要的作用。

在催化甲基支链脂酰辅酶A由R转型为S型的同时，还能通过自身的优势，在S型的甲基支链脂酰辅酶中，顺利完成A氧化酶中的β—氧化反应。

《阿比特龙联合多西他赛治疗去势抵抗性前列腺癌的临床疗效分析》篇一一、引言去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌晚期阶段的一种常见表现，由于疾病对去势治疗的反应减弱，其治疗变得复杂和具有挑战性。

目前，针对CRPC的治疗方案多样化，其中阿比特龙联合多西他赛治疗方案逐渐被广泛应用。

本文将对该治疗方案的临床疗效进行深入分析。

二、研究背景与目的阿比特龙是一种口服的雄激素生物合成抑制剂，通过抑制CYP17A1酶的活性来减少雄激素的生成。

多西他赛则是一种化疗药物，能有效地杀灭癌细胞。

阿比特龙联合多西他赛的治疗方案被证明能有效控制CRPC患者的病情，延长生存期。

本研究旨在探讨该治疗方案在临床上的疗效及其潜在的应用价值。

三、方法本研究选取了近年来我院收治的CRPC患者，对其采用阿比特龙联合多西他赛的治疗方案。

对患者的病情变化、生活质量、不良反应等方面进行了观察和记录。

采用统计学方法对数据进行分析，评估治疗效果及安全性。

四、结果1. 临床疗效：阿比特龙联合多西他赛治疗CRPC患者后，病情得到明显控制，肿瘤进展时间延长。

多数患者病情稳定，部分患者肿瘤缩小，总有效率达到XX%。

2. 生存期：与未接受该治疗方案的患者相比，接受阿比特龙联合多西他赛治疗的患者生存期显著延长，生活质量得到改善。

3. 不良反应：该治疗方案的主要不良反应包括恶心、呕吐、乏力等，多数为轻度至中度，且多数可耐受。

经过适当的治疗和调整药物剂量后，不良反应得到有效控制。

五、讨论阿比特龙联合多西他赛治疗CRPC的临床疗效显著，能有效控制病情进展，延长患者生存期。

该治疗方案的作用机制在于通过抑制雄激素生成和直接杀灭癌细胞来达到治疗目的。

此外，该治疗方案的不良反应大多为轻度至中度，且可耐受，显示出较好的安全性。

然而，该治疗方案仍需进一步优化和改进。

例如，针对不同患者的病情和身体状况，可调整药物剂量和给药方式，以提高治疗效果和减少不良反应。

此外，可结合其他治疗方法如放疗、免疫治疗等，进一步提高CRPC的治疗效果。

骨化三醇抑制晚期前列腺癌作用机制研究目的:通过不同浓度的骨化三醇在不同时间点体外干预DU145及PC-3细胞,评价其对两种前列腺癌细胞增殖及死亡效应的影响,进一步探讨其作用机制。

希望通过合理的联合用药,优化骨化三醇的抗肿瘤效应。

为临床治疗晚期前列腺癌提供新的思路和理论支持,促进临床转化。

方法:选择DU145及PC-3细胞。

体外扩增至足够数量。

对两种前列腺癌细胞实施不同浓度骨化三醇干预。

在不同的时间点通过CCK-8检测细胞增殖率,台盼兰染色计算细胞总死亡率,PI染色分析细胞周期分布,Annexin V流式细胞仪检测早期凋亡。

通过westernblot技术,分析两种细胞凋亡和自噬信号通路的激活的状况。

进一步通过氯喹阻断PC-3自噬信号通路,明确其是否有增敏骨化三醇的抗肿瘤效应。

结果:骨化三醇体外干预72小时内,促进DU145细胞增殖,抑制凋亡,对自噬信号通路无明显影响。

骨化三醇抑制PC-3细胞增殖,促进自噬,对凋亡信号通路无明显影响。

骨化三醇联合氯喹较单独应用骨化三醇或氯喹能更好的抑制PC-3细胞的增殖,并促进其通过自噬上游激活同时自噬下游抑制来提高细胞死亡率。

结论:骨化三醇通过促进增殖、抑制凋亡,促进DU145细胞进展。

骨化三醇通过激活自噬通路抑制PC-3细胞进展。

氯喹通过自噬下游阻断,对骨化三醇抑制PC-3细胞进展有显著增敏效应。