几种4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成陈策;王舟;毛宇鸿;马银辉;王伟【摘要】以Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸为原料,在NaH作用下与苄位溴代试剂发生醚化反应,合成了几种4-取代L-脯氨酸类手性催化剂,即在(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸的4-位上引入不同的苄氧基以期提高其催化活性和脂溶性,并通过1H NMR、13C NMR和HRMS对合成产物的结构进行表征,确定其为目标产物.实验结果还表明,当苯环上连有强的吸电子基团时反应很难进行,而当连有给电子基团时反应相对较容易进行且反应条件较温和.%In order to improve the liposolubility of chiral catalysts and increase their enantiose-lectivity, several chiral catalysts of 4-substituted-L-proline derivatives were designed and synthesized from Boc-(4R)-hydroxy-(2S)-proline, which was treated with NaH in anhydrous tet-rahydrofuran and followed by etherification with ArCH2 Br to form final products. The final products were then characterized by 1H NMR,13C NMR and HRMS and confirmed as the target product. The experiment results also showed that the reaction hardly proceeded as the benzene ring is linked with an electron-withdrawing group,whereas the reaction proceeded easily if the benzene ring is linked with an electron-donating group and the reaction conditions in this case can be more moderate.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2013(024)002【总页数】4页(P111-114)【关键词】4-取代-L-脯氨酸衍生物;Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸;手性催化剂;合成【作者】陈策;王舟;毛宇鸿;马银辉;王伟【作者单位】陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062;陕西师范大学化学化工学院,陕西西安710062【正文语种】中文【中图分类】O621.4目前有机小分子催化剂在各领域的广泛应用，引起了越来越多的化学工作者的关注. 脯氨酸及其衍生物作为有机小分子催化剂的杰出代表，它具有酶催化剂和金属有机催化剂所不具备的多项优点：来源广泛、价格便宜、反应操作简单且选择性高等，它主要用于醛酮的直接Aldol反应[1-3]、不对称Mannich反应[4-5]和不对称Michael加成反应[6-7]等的不对称催化，并且大部分反应都可以得到比较理想的收率和立体选择性. 然而脯氨酸在催化反应时还存在较多不足之处，如催化剂的用量大(30%)、在有机溶剂中的溶解性较小、可回收性差等. 2000年LIST等人[8-9]在研究中发现，在脯氨酸的4-位上引入不同取代基时，不仅可以增加催化剂催化反应的立体选择性，而且还可以改善催化剂的溶解性，催化剂的用量也有明显降低. 为此作者设计在保留脯氨酸的催化活性中心的同时，在亲水性极强的脯氨酸分子的非催化部位引入不同的疏水性基团，增加其在有机溶剂中的溶解度，同时提高催化活性. 据此设计合成了几种4-取代-L-脯氨酸类手性催化剂，即在4-羟基-L-脯氨酸的4-位上引入不同的苄氧基实现了这一目标. 目前有关这方面工作的文献报道很少，且大多数报道都采用了高沸点的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂[10]，此溶剂很难除去，给反应的后处理带来了不便，而且不利于回收，也给环境带来了一定污染. 作者采用THF作为溶剂，很好地解决了这一问题，在合成的几种目标化合物中，(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸为新化合物，未见文献报道.1 实验部分1.1 仪器与试剂Bruker AM-300超导核磁共振仪(美国Bruke公司)；X-5型显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)；高分辨质谱仪(美国Bruke公司，ESI). Boc-4-羟基-L-脯氨酸(分析纯，上海求得生物化工有限公司)，氢化钠(60%)，苄基溴，4-甲基苄基溴，THF(严格无水处理后现蒸现用)，二氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷均为市售分析纯试剂， 4-甲氧基苄基溴(实验室自制)，4-溴苄基溴(实验室自制).1.2 合成路线目标化合物的合成路线见图1.图1 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成路线Fig.1 The synthetic route of 4-substituted-L-proline derivatives1.3 4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成[11-13]1.3.1 (4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)的合成将2.81 g (12.1 mmol)化合物2溶于80 mL 无水THF中. 冰浴条件下，加入1.02 g (25.5 mmol) 60 % NaH，室温下搅拌3 h，然后将4.2 g (24.6 mmol) 4-甲基苄基溴溶于5 mL THF中再缓慢滴加到上述体系中，室温反应5 h，加入冰水淬灭反应. 用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，水相在0 ℃下用5 mol/L HCl调节pH至3～4，然后再用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得黄色油状物(3a) 3.33g，产率82.2%.Boc-(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3a)：1H NMR(CDCl3) δ:1.44(s,9H,(-CH3) 3C), 2.05～2.12 (m,2H,3-CH2), 2.33(s,3H,-CH3), 3.45～3.71(m,2H,5-CH2), 4.16(s,1H,2-CH), 4.44～4.50 (m,3H,4-CH,PhCH2), 7.13～7.18(dd,4H,ArH). 13C NMR(CDCl3) δ: 21.13, 25.60, 36.66, 52.03, 58.05, 68.85, 80.62, 81.59, 128.88, 128.60, 134.60, 137.62, 156.30, 178.47.称取1.34 g (4.16 mmol)化合物3a溶解在8 mL干燥的二氯甲烷中，然后将8 mL三氟乙酸溶解在8 mL二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入到上述体系中，搅拌30 min后停止反应，减压除去三氟乙酸和二氯甲烷，得褐色黏稠状液体(4R)-苄氧基-(2S)-脯氨酸三氟乙酸盐. 加入1 mL 水溶解，然后用氨水调节pH至6.5左右，加入丙酮搅拌析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色固体(1a) 0.92 g，产率94.2%.(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1a)：1H NMR(D2O) δ: 1.89～2.05(m,2H,3-CH2), 2.32 (s,3H, Ph-CH3), 2.55～3.33(m,2H,5-CH2), 4.08～4.11(d,1H, 2-CH), 4.29(s,1H,4-CH ), 4.52(s,2H, PhCH2), 6.99～7.25(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=235.113 8.1.3.2 化合物1b，1c和3d的合成利用与合成1a相似的方法，分别合成出了1b，1c和3d.Boc-(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3b)：淡黄色固体1.04 g，产率 35.7%. 1H NMR(CD3SOCD3) δ: 1.39(s,9H,(-CH3)3C), 1.94～1.99(m,1H,3-CHH),2.31～2.39(m,1H,3-CHH),3.42～3.50(m,2H,5-CH2), 3.84(s,3H,-OCH3),4.01～4.12(m,2H,4-CH,2-CH), 4.40～4.46 (s,2H, PhCH2), 7.07～7.32(dd,4H,ArH). 13C NMR(CD3SOCD3) δ: 28.55, 36.23, 51.92, 56.73, 58.14, 69.27, 76.83, 79.47, 110.88，112.97, 128.97, 132.78,155.33,174.53.(4R)-(4-甲氧基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1b)：淡黄色固体0.38 g，产率51.3%. 1H NMR(D2O) δ: 1.99～2.15(m,2H, 3-CH2), 2.45～3.03(m,2H,5-CH2),3.75(s,3H,Ph-OCH3),4.01～4.09 (d,1H, 2-CH), 4.33(s,1H,4-CH), 4.49(s,2H PhCH2), 7.01～7.29(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=251.109 7.Boc-(4R)-(4-溴苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3c)：黏稠状黄色液体2.44 g，产率67.7%.1H NMR (CDCl3) δ: 1.46(s,9H,(-CH3)3C),2.13～2.15(m,1H,3-CHH), 2.33～2.43(m,1H,3-CHH), 3.48～3.73(m,2H,5-CH2), 4.17(s,1H,2-CH), 4.37～4.68(m,3H,4-CH,PhCH2), 7.17～7.48(dd,4H,ArH). 13C N MR(CDCl3) δ: 28.34, 37.25, 52.36, 58.25, 58.25, 70.45, 80.66, 81.70, 122.22, 129.22, 131.62, 137.61, 156.23, 178.23.(4R)-(4-溴苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1c)：淡黄色固体1.56 g，产率90.5%.1HNMR(D2O) δ: 2.12～2.18(m, 1H,3-CHH), 2.24～2.32(m 1H,3-CHH), 3.50～3.69(m,2H,5-CH2), 4.14～4.16(d,1H,2-CH2),4.40(s,1H,4-CH), 4.72(s,2H, PhCH2), 7.21～7.56(dd,4H,ArH). HRMS(ESI): [M+]=299.010 2.Boc-(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(3d)：淡黄色固体0.42 g，产率19.5%.1H NMR(CDCl3) δ: 1.36(s,9H,(-CH3) C), 1.88～1.95(m,1H,3-CHH), 2.18～2.24(m,1H,3-CHH),3.35～3.50 (m,2H,5-CH2),4.12(m,1H,2-CH), 4.38(s,1H,4-CH), 4.62～4.68(m,2H,PhCH2), 7.87～8.17(dd,4H,ArH). 13C NMR(CDCl3) δ: 27.89, 38.69, 54.13, 60.73, 69.33, 76.39, 81.70, 129.78, 123.90, 148.92,142.87, 158.76, 173.56.(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸(1d)：由于Boc-(4R)-(4-硝基苄氧基)-(2S)-脯氨酸产率较低，未进行下一步脱保护反应.2 结果与讨论2.1 结构表征目标产物的结构都通过1H NMR和13C NMR谱进行了表征，由以上1H NMR 和13C NMR数据可知，在苯环区均出现了相应的特征峰，而在脱Boc这一步由于较为简单，只做1H NMR谱表征，由核磁数据可知在化学位移1.4左右的Boc 的吸收峰已明显消失，证实确为合成的目标产物，最后还通过HRMS对产物结构进行了表征，更进一步证实了所得产物即为目标产物.2.2 苯环上不同取代基团对反应产率的影响实验结果显示，苯环上不同取代基对反应有很大的影响，当苯环上有给电子基团时反应在室温下就能够进行，而且反应时间较短，后处理较简单. 当苯环上有强的吸电子基团时反应很难发生，必须加热回流，而且还要加入催化剂KI和相转移催化剂PEG-400反应才能够发生，产率较低，反应时间也较长. 究其原因，可能是电子效应和位阻效应的双重影响造成的. 实验数据见表1.表1 3a-3d合成情况对比表Table 1 The comparison table of the synthesis of 3a-3d产物温度/℃KIPEG-400反应时间/h产率/%3a室温——582.23b66—催化量1035.73c66——1567.73d66催化量催化量2419.5在脱Boc保护这一步，TFA(三氟乙酸)的量对反应也有很大的影响,以(4R)-(4-甲基苄氧基)-(2S)-脯氨酸的合成为例，探讨了TFA与二氯甲烷体积比对反应的影响，发现三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2(体积比)时去保护效果最好. 结果见表2.表2 TFA与二氯甲烷体积比对脱Boc保护的影响Table 2 The influence of the volume ratio of TFA and dichloromethane on de-Boc protected体积比1∶51∶41∶31∶21∶1产率/%—36.469.394.289.53 结论实验以Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸为原料，在NaH作用下与苄位溴代试剂发生醚化反应，合成了几种4-取代-L-脯氨酸类手性催化剂,并通过1H NMR、13C NMR和HRMS对产物的结构进行了表征，确定为所合成的目标化合物. 实验结果还表明，当苯环上连有强的吸电子基团时反应很难进行且产率较低，而当连有给电子基团时反应相对较容易进行且反应条件较温和，产率较高. 我们还探讨了TFA与二氯甲烷体积比对脱Boc保护的影响，发现三氟乙酸∶二氯甲烷=1∶2时去保护效果最好. 有关催化剂的应用还在进一步研究中.参考文献：[1] MACHAJEWSKI T D, WONG C H. 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