抗真菌药物分类和指南推荐2

伏立康唑
棘白菌素
抑菌剂
杀菌剂
杀菌剂？
抑菌剂
对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。
9
Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935..
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用
•A
•B
•C
•电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC ；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
hematological malignancy
ຫໍສະໝຸດ BaiduSOT
HSCT
Solid tumor
Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal of Infection, 2012,65,453-464
Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1882–1889
• China-scan：
2009.11.1- 2011.4.30 ，全国63家医院，67 个ICU， 侵袭性念珠菌感染 306 例，95%
患者以念珠菌血症为唯一诊断依据
季也蒙 菌膜 2% 1% 其他 2%
葡萄牙 其他念珠菌 1% 5%
隐球菌 8%
其他酵母菌 2%
希木龙 4%
克柔 2%
光滑 11% 热带 15% 近平滑 21%
氟康唑
100% 90% 90% 80%
• CHIF-Net（2009-2012）： 氟康唑 米卡芬净
100%
伏立康唑
伏立康唑 两性霉素B
卡泊芬净
80%
70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 0% 10% 0%
白念
光滑
热带
近平滑
13
光滑
热带
0.00%
念珠菌
曲霉菌
隐球菌
2
其他丝状真菌 其他酵母菌
Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6
2.
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房 (n =3,640) 血液恶性 肿瘤 (n =1,010) 造血干细 胞移植 (n =377) HIV (n =263) 新生儿监 护病房 (n =54) 实体器 官移植 (n=886) 实体肿瘤 (n =863) 外科 (非移植) (n =1,906) 合计 (n =6031)
1泊沙康唑: 2伏立康唑:
伏立康唑2 2.2 µg/ml 14.4 µg/ml
2.08 µg/ml 87.7 µg/ml
400mg (bid) 15剂超过8天 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂 4mg/kg
• 泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。
白念 35%
光滑 13%
白念 40%
热带 17%
近平滑 21%
12
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性
Chifnet
• CHIF-Net（2009-2010）：
甘露糖蛋白 细胞壁
-(1,6)-葡聚糖
-(1,3)-葡聚糖
GS 细胞膜
麦角固醇
多烯类 – 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉 素B脂质体
细胞核
唑类 –羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等
8
抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂
抗真菌药物 AmB 唑类
抗真菌效果
念珠菌 杀菌剂 抑菌剂 曲霉
肌酐清除率 < 50ml/min， 剂量减半*
肌酐清除率 无需调整剂 < 50ml /min时， 量 不推荐静脉给 药
24
氟康唑中国说明书 美国说明书 伏立康唑中国说明书 伊曲康唑美国说明书 泊沙康唑美国说明书
Outline
作用机制
药物敏感性
PKPD
安全性
指南回顾
25
抗真菌药物的常见不良反应
肝脏 肾脏 中枢神经系统 视觉 皮肤
0.7-0.8
2-4 0.014
11
4-5 0.2-0.4 肝：CYP3A4 35-64
4.6
1-2 0.2-0.5 肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4 6-24（变化的）
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 15-35 22-31
<1%原形从尿中排出 肝 肝 80% 原 形 从 尿 66% 原形从粪便中排 <1% 原 形 从 尿 <2% 原形从尿中排 中排出 出 中排出 出
泊沙康唑
受食物影响 >98%
氟康唑
>90% 11%
伊曲康唑
50-75% 99%
伏立康唑
>95% 58%
Vd/F(L/kg)
Tmax(h) CL(L/h/kg) 代谢 T1/2(h) 排泄途径
7-25
3-6 0.25-0.5
0.7-0.8
2-4 0.014
11
4-5 0.2-0.4 肝：CYP3A4 35-64
胃肠道
心脏
输液相关反应
10
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:75–80
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
PKPD
安全性 指南回顾
11
非白念珠菌比例升高（中国）
• CHIF-Net：
2009年-2010年，中国12家医院微生物实 验室（ICU标本占34.3%），全身各部位 标本814株酵母菌（血液标本42.9%）
20
1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-707 2. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107
三唑类药物的药代动力学
参数
生物利用度 蛋白结合率
96.3 0.0 0.0 1.9 1.9 0.0 0.0
57.2 6.4 1.0 26.0 1.7 4.7 2.6
89.2 1.6 1.2 4.9 0.0 1.3 0.8
91.2 1.0 0.8 3.4 0.6 1.5 0.7
75 4.5 1.4 12.3 1.4 2.7 1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉
AmB及其 脂质衍生 物 肝功能 不全
慎用
氟康唑
慎用
伊曲康唑
伏立康唑
卡泊芬净
中度肝功能 不全时，负 荷剂量不变, 维持剂量减 半*
肝硬化患者 轻中度肝硬化 半衰期延长， 患者，负荷剂 应调整剂量 量不变维持剂 量减半*
肌酐清除率 < 30ml /min 时，不推荐静 脉给药*
肾功能 不全
重度肾功能 不全患者应 用最小量： 0.02mg/kg。 累积剂量>4g 可引起肾功 能不可逆的 损害。
4.6
1-2 0.2-0.5 肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4 6-24（变化的）
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 15-35 22-31
<1%原形从尿中排出 肝 肝 80% 原 形 从 尿 66% 原形从粪便中排 <1% 原 形 从 尿 <2% 原形从尿中排 中排出 出 中排出 出
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
21 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
棘白菌素PKPD特点
卡泊芬净
蛋白结合率(%) 是否 CYP3A底物 97 否 ﹥99 否
阿尼芬净
99.8
米卡芬净
CYP3A底物，属于弱抑 制剂， 不是主要的代谢 途径 肝脏代谢，通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚-o甲基转移酶的作用 尿+粪 82.5% (其中粪 71%） 4 to 5 天
JAC. 2015 ;70(3):802-10
近平滑
结论
• 中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超 过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白 念。 • 从整体药敏数据看， 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降， 不再适合用作念珠菌感染经验性用药。 • 从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常
22 Pharmacology
2006;78:161–177
不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739–745
23
肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整
--- 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限
好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床
的一线用药。
15
曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危 因素患者 依据EORTC诊断标准
60.00% 50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
1.6%
0.00%
5.5%
4.3%
Lin,et al(欧美日1995-2001)) PATH（北美2004-2008） SAIF（法国2005-2007）
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
19 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度
泊沙康唑1 血浆 肺泡细胞
泊沙康唑
4
系统性抗真菌药：中国
泊沙康唑
伏立康唑 氟康唑
伊曲康唑
唑类 多烯类 棘白菌素
脂质体两性霉素B 两性霉素B 卡泊芬净 米卡芬净
5
尺 有 所 短 ， 寸 有 所 长
随 才 器 使 ， 相 得 益 彰
6
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
PKPD
安全性 指南回顾
7
抗真菌药物的作用机制
卡泊芬净 – 抑制葡聚糖合成酶 合成，影响细胞壁合成
PKPD
安全性 指南推荐
18
三唑类药物的药代动力学
参数
生物利用度 蛋白结合率
泊沙康唑
受食物影响 >98%
氟康唑
>90% 11%
伊曲康唑
50-75% 99%
伏立康唑
>95% 58%
Vd/F(L/kg)
Tmax(h) CL(L/h/kg) 代谢 T1/2(h) 排泄途径
7-25
3-6 0.25-0.5
念珠菌属 隐球菌属 其它酵母菌* 曲霉菌属 接合菌 其它霉菌* 地方性真菌
81.7 4.0 1.2 8.3 1.1 1.6 1.9
42.6 2.1 3.3 33.8 5.2 7.6 1.2
31.6 0.0 2.7 50.7 6.4 6.4 0.5
32.7 48.7 3.4 4.9 1.1 1.5 1.6
抗真菌药物的分类介绍和指南解读
默沙东 医学部 徐萍
1.
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
• 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病 原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的
致病真菌。
100.00%
80.00%
60.00%
40.00%
全球 亚洲
20.00%
3
Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1–53
系统性抗真菌药物研发时间表
氟胞嘧啶 两性霉素B 酮康唑 氟康唑 卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑 1990 2000
1950
1960
1970
1980
脂质体两性霉素B
米卡芬净 阿尼芬净
代谢
肝代谢，通过水解和 N-乙酰化代谢 发生自发的非肝脏化 学退变 尿 41% 粪 34% 给予负荷剂量的第一 天
非肝脏化学退变
清除/排泄* 达稳态水平时间
尿 <1% 粪≈30% 给予负荷剂量的第一天 (两次日剂量后)
*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄
Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 Jul Anidulafungin. New York: Pfizer, 2009 Jun Micafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan
常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性
曲霉体外药敏：国内数据
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉
构巢曲霉
国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法 进行药敏检测
17
Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
Outline
作用机制
流调和药物敏感性