中国慢性丙肝防治指南
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为规范丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒感染的特点,国内外的循证医学证据和药物的可及性,于2015年组织国内有关专家更新了《丙型肝炎防治指南》。
完善的病毒学检测是慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染筛查、监测、诊断和治疗的基础。
根据我国社会和经济发展情况,还需要积极发展适宜于资源有限地区HCV RNA定量和HCV基因分型的检测试剂。
政府、社会组织、学术团体、制药企业共同努力以确保新型抗病毒治疗的可及和可负担。
本指南旨在帮助医生在丙型肝炎诊断、治疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题。
因此,临床医生在面对具体患者时,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。
本指南中的证据等级分为A、B、C 三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见;2 弱推荐证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐一、术语二、流行病学和预防流行病学丙型肝炎呈全球性流行,不同性别、年龄、种族、民族人群均对HCV 易感。
据世界卫生组织统计,全球HCV 的感染率约为2.8%,估计约1.85亿人感染HCV ,每年因HCV 感染导致的死亡病例约35万例1-3。
但是,由于HCV 感染具有隐匿性,多数感染者并不知道感染HCV ,因此,全球确切的慢性丙型肝炎发病率尚不清楚4。
《丙型肝炎防治指南(2022年版)》解读简介2019年底以来,针对丙型肝炎的筛查及管理策略,无论全球还是我国,都有了进一步的更新;同时,越来越多的DAAs获批准上市,特别是包括国产企业研发生产在内的泛基因型方案上市并纳入国家基本医疗保险目录,DAAs药物价格以及可及性明显增加,两个分会于2022年组织国内有关专家对丙型肝炎筛查及治疗的推荐意见进行再次更新,推荐意见由25条减少到20条,形成了《丙型肝炎防治指南(2022年版)》,重点强调了扩大筛查以及简化诊疗。
概括起来,2022年版指南主要的五大更新点如下。
一、扩大筛查,直至成人全员筛查2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标,其中包括消除丙型肝炎公共卫生危害的目标。
在2015年的基础上,丙型肝炎新发感染率降低90%,病死率降低65%,90%以上的HCV感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。
2022年世界卫生组织发布了《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》,对于消除丙型肝炎公共卫生危害,减少新发感染以及死亡,在2020年的基础上给出了更具体的量化目标。
新发HCV感染病例由2020年157.5万例(20/10万),降至2025年100万例(13/10万),2030年35万例(5/10万);丙型肝炎相关死亡由2020年29万例(5/10万),降至2025年24万例(3/10万),2030年14万例(2/10万)。
我国积极响应世界卫生组织的倡议,2017年,国家卫生计生委、国家发展改革委等部委联合印发了《中国病毒性肝炎防治规划(2017—2020)》。
2021年,国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、公安部、民政部、司法部、财政部、国家医保局、国家药监局等9部门联合印发了《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案(2021—2030年)》,提出到2030年,全国大众丙型肝炎知晓率较2020年提高20%,新报告抗体阳性者的核酸检测率达95%以上,抗病毒治疗率达80%以上,专业人员培训比例达100%。
为规范丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒感染的特点,国内外的循证医学证据和药物的可及性,于2015年组织国内有关专家更新了《丙型肝炎防治指南》。
完善的病毒学检测是慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染筛查、监测、诊断和治疗的基础。
根据我国社会和经济发展情况,还需要积极发展适宜于资源有限地区HCV RNA定量和HCV基因分型的检测试剂。
政府、社会组织、学术团体、制药企业共同努力以确保新型抗病毒治疗的可及和可负担。
本指南旨在帮助医生在丙型肝炎诊断、治疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题。
因此,临床医生在面对具体患者时,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。
本指南中的证据等级分为A、B、C 三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见;2 弱推荐证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐一、术语二、流行病学和预防流行病学丙型肝炎呈全球性流行,不同性别、年龄、种族、民族人群均对HCV 易感。
据世界卫生组织统计,全球HCV 的感染率约为2.8%,估计约1.85亿人感染HCV ,每年因HCV 感染导致的死亡病例约35万例1-3。
但是,由于HCV 感染具有隐匿性,多数感染者并不知道感染HCV ,因此,全球确切的慢性丙型肝炎发病率尚不清楚4。
中国丙型病毒性肝炎医院感染防控指南前言丙型病毒性肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型病毒性肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。
由于丙型病毒性肝炎患者症状隐匿,我国HCV感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低,因此在人群中存在较多的隐匿传染源。
隐匿性传染源的广泛存在使HCV的院内传播成为HCV传播的主要途径之一,明显增加医务人员的暴露风险。
为了切断HCV在医院内的传播途径,降低丙型病毒性肝炎的发病率,进一步加强对患者和医务人员的保护,中华预防医学会医院感染控制分会组织有关专家制定了本指南,供相关人员参考。
丙型病毒性肝炎流行病学及医院感染现状一、丙型病毒性肝炎流行病学及医院感染现状丙型病毒性肝炎是一种对患者的健康及生命危害较大的疾病,50%-80%的HCV(丙型病毒性肝炎病毒)感染者将进展为慢性状态,其中20%-30%的患者将发展为肝硬化或肝癌1,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因之一2。
我国丙型病毒性肝炎的报告病例数逐年上升3,且多地已出现丙型病毒性肝炎疫情的暴发。
由于丙型病毒性肝炎患者症状隐匿,我国HCV感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低,因此在人群中存在较多的隐匿传染源。
丙型病毒性肝炎是一种主要经血液传播的疾病,使用未经规范消毒的内镜、牙科器械、注射器、针头、血液透析机,以及医务人员在使用中处理医疗器械过程中导致的职业暴露均为医院HCV传播的重要途径。
Hep-Net(The German Network of excellence for viral hepatitis)急性丙型病毒性肝炎数据库资料显示:15%的急性HCV感染是由医疗操作所导致,另外的13%则因针刺而引起4。
在医院感染中,临床医务人员也是HCV感染的高危人群。
我国针对北方5所医院共310个科室进行的调查发现,医务人员HCV的总感染率为2.5%,以外科及妇产科为主,其中51-60岁年龄组感染率最高,为3.2%5,远远高于普通人群的感染率0.43%6。
《丙型肝炎防治指南》(全文)《中华肝脏病杂志》第四期,全文刊发了中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会修订的。
现节录如下,以供读者参考。
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。
在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙型肝炎防治指南。
必须指出,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。
因此,不应将本指南看作为一成不变的金科玉律。
现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。
一、丙型肝炎的病原学(一)HCV特点HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。
基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。
HCV 感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种。
(二)HCV基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读码框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白。
NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B 蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。
(三)HCV灭活方法HCV对一般化学消毒剂敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。
二、丙型肝炎的流行病学(一)世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。
据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。
(二)我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。
各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。
抗- HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。
男女间无明显差异。
HCV 1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主;某些地区有1a、2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。
(三)丙型肝炎传播途径1.HCV主要经血液传播,主要有:(1)经输血和血制品传播。
我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。
但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HC V检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛除HCV RN A阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。
(2)经破损的皮肤和黏膜传播。
这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~9 0%。
使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。
一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。
2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。
同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。
3. 母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。
HCV 病毒高载量可能增加传播的危险性。
部分HCV感染者的传播途径不明。
接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
三、丙型肝炎的自然史暴露于HCV 后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。
但在急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。
感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50%~85%。
感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~4%;中年因输血感染者为20%~30%;一般人群为10%~15%。
40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高;感染HCV 时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。
合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。
HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。
上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。
输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。
发生肝硬化和HCC 患者的生活质量均有所下降。
肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化最为主要。
有报道,一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%,如出现失代偿,10年的生存率仅为25%。
干扰素(IFN)α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率较低,但无应答者的HCC发生率较高。
四、HCV传播的预防(一)丙型肝炎疫苗预防目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。
(二)严格筛选献血员严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。
通过检测血清抗-HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。
应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口期感染者的检出率。
(三)经皮肤和黏膜途径传播的预防推行安全注射。
对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。
医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。
对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。
不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。
(四)性传播的预防对有性乱史者应定期检查,加强管理。
建议HCV感染者在性交时使用安全套。
对青少年应进行正确的性教育。
(五)母婴传播的预防对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。
五、丙型肝炎的临床诊断(一)急性丙型肝炎的诊断1.流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。
输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。
2.临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疸。
部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。
3.实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV和HCV RNA阳性。
HCV RNA常在ALT 恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。
有上述1+2+3或2+3者可诊断。
(二)慢性丙型肝炎的诊断1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。
2.病变程度判定:病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。
HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HBV 、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。
HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。
3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征(sjogren syndrome)、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。
4.肝硬化与HCC:慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。
5.混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。
我国HCV与HBV或HIV 混合感染较为多见。
6.肝脏移植后HCV感染的复发:丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。
一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。
肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。
六、丙型肝炎的实验室诊断(一)血清生化学检测ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。
急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。
慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限。
虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为肝硬化。
ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。
凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。
(二)抗-HCV检测抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查,也可用于HCV感染者的初筛。
但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。
用第三代EIA法检测丙型肝炎患者,其敏感度和特异度可达99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。
但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性,因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。
(三)HCV RNA检测在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到10的5次方~10的7次方拷贝/ml。
七、丙型肝炎的病理学诊断病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。
急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。
但也可观察到其他的一些组织学特征,如:(1)单核细胞增多症样病变,即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;(2)肝细胞大泡性脂肪变性;(3)胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。