胰岛素样生长因子研究进展

具有胰岛素样的生物学活性 。 IGF系统失调会引发多种疾病 ,其在诊断和治疗中具有独特价值 。本文从 IGFs结
构 、IGF受体 、IGF结合蛋白及其对 IGFs活性的调节 、临床应用前景等方面综述了这一领域近年的国内外研究进
展。
[关键词 ] 胰岛素样生长因子 ;胰岛素样生长因子结合蛋白 ;胰岛素样生长因子受体
IGF2Ⅱ受体为果糖 262磷酸受体 ,不具酪氨酸激酶活性 , 为单链结构 。 IGF2Ⅱ受体主要作用是内化和降解细胞外的 IGF2Ⅱ,调节循环中 IGF2Ⅱ的水平 ,抑制 IGF2Ⅱ通过 IGF2Ⅰ 受体介导的活性 。 IGF2Ⅱ受体基因缺失会引起血清中 IGF2 Ⅱ水平升高 ,过度激活 IGF2Ⅰ受体 ,导致胚胎过度生长最终 死亡 [5 ] 。
图 1 IGF2Ⅰ和 IGF2Ⅱ前体分子结构示意图
利用定点突变已确定 IGF2Ⅰ与 IGF2Ⅰ受体结合的关键 氨基酸 ,分别为 23 ～25 位的芳香族氨基酸及 A rg21 , Val44 , Phe49。 IGF2Ⅰ上结合 IGFBPs的关键氨基酸也已确定 ,它们 是 N 端 3个氨基酸 ( Gly2Pro2Glu) 、49 ～51 位氨基酸 ( Phe49 , A rg50 , Ser51 )及 8～18位残基形成的 α螺旋结构 。 IGF2Ⅰ的 Glu3和 IGF2Ⅱ的 Glu6 在 与 IGFBPs 相 互 作 用 中 起 决 定 作 用 [2 ] 。在胎儿 、成人脑及牛初乳中存在一种 IGF2Ⅰ的变异 体 ,即 des(123) IGF2Ⅰ,其 N 端较正常 IGF2Ⅰ缺少 3个氨基 酸 。 des( 123 ) IGF2Ⅰ与 IGF2ⅠR 仍保持高亲和力 , 但结 合
4 IGFBPs及其对 IGFs活性的调节
与胰岛素不同 , IGFs在血液及组织液中不是游离存在 , 是与一类特殊的结合蛋白高亲合以复合物的形式存在 ,这类 蛋白称为胰岛素样生长因子结合蛋白 ( IGFBPs) ,主要包括 IGFBP1～6。由于 IGFBPs与 IGFs的亲合力 ( KD 约为 10 - 10 mol/L ) 高 于 IGFs与 其 受 体 的 亲 和 力 ( KD 为 10 - 8 ～10 - 9 mol/L ) ,因此 ,认为 IGFBPs可调节 IGFs的生物利用度 [14 ] 。 6种 IGFBPs的基因结构保守 ,具有 3个结构域 ,即保守且富 含 cys的 N 端 、C 端及中央可变区 。 IGFBPs的中央区包含 IGFBPs特异性的蛋白酶水解位点 [15 ] 。
此外 ,在肌肉和胎盘中发现存在 IGF2Ⅰ / Ins杂合受体 , 它分别由 IGF2Ⅰ受体和胰岛素受体的一半亚单位 α、β链杂 合而成四聚体 。它与 IGF2Ⅰ的亲和力和 IGF2Ⅰ受体相似 , 对胰岛素的亲和力则低至 1 /50 ～1 /15,所以杂合受体主要 由 IGF2Ⅰ激活 [6 ] 。最近有人提出 IGF2Ⅰ提高胰岛素敏感性 的机制可能是通过激活杂合受体 [7 ] 。研究显示 2型糖尿病 患者骨骼肌中杂合受体的表达明显增多 ,这样可形成良好的 IGF2Ⅰ作用靶点 。由于杂合受体中的胰岛素受体 β亚基可 被 IGF2Ⅰ受体 β亚基转磷酸化 ,因此很可能在骨骼肌中激 活杂合受体的胰岛素 β亚基就足以激活正常的胰岛素信号 转导 ,增加外源胰岛素促进葡萄糖转运的能力 。 IGF2Ⅰ可能 通过这种途径提高胰岛素敏感性 ,降低 1型糖尿病患者胰岛 素需求量 ,改善 2型糖尿病胰岛素抵抗状况 。
通过 IGF2Ⅰ受体的作用 , IGFs在肝细胞 、肌肉细胞等多 种细胞中 促进 氨基 酸 和葡 萄 糖 的 摄 取 及 蛋 白 质 的 合 成 。 IGF2Ⅰ能促进肌肉细胞摄取葡萄糖和氨基酸 ,使糖原合成增 多 ,分解减少 ,降低血糖 。最近研究显示 , IGF2Ⅰ对 1型糖尿 病患者糖代谢及蛋白代谢有直接作用 ,但对脂肪代谢无影 响 [13 ] 。因此 , IGF2Ⅰ对于 1 型糖尿病患者维持葡萄糖体内 平衡及蛋白代谢起着非常重要的作用 。
胰岛素样生长因子 ( insulin2like growth factors, IGFs)是 一类具有广泛生物学功能的细胞因子 ,由 IGF2Ⅰ和 IGF2Ⅱ 两部分组成 ,可促进细胞增殖 、分化 ,抑制凋亡 ,还具有胰岛 素样的生物学活性 。其生物学功能通过细胞表面的 IGF受 体介导 ,而其活性主要受 6 种胰岛素样生长因子结合蛋白 ( insulin2like growth factor binding p roteins, IGFB Ps)调节 。 IGF 系统失调会引发包括恶性肿瘤 、动脉硬化症 、神经肌肉疾病 及糖尿病综合征等多种疾病 ,在诊断和治疗中具有独特价 值 。因此 ,深入研究 IGFs将为恶性肿瘤及各种代谢性疾病 提供新思路 。
ac. cn。
军事医学科学院院刊 2006年 10月 第 30卷 第 5期
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IGFBPs的能力 大 大 降 低 , 其 生 物 学 活 性 为 全 长 IGF2Ⅰ的 1. 4～10 倍 , 这 同 时 也 暗 示 了 IGF2Ⅰ N 端 在 特 异 性 结 合 IGFBPs的重要性 。
2 医Ac学ad科M学il院Me院d 刊Sci , O20c0t62年0061;0 月 第Vo3l03卷0 第No55期
胰岛素样生长因子研究进展
吴 琛 , 徐东刚 3 , 王嘉玺
(军事医学科学院基础医学研究所 ,北京 100850)
[摘要 ] 胰岛素样生长因子 ( IGFs)是一类具有广泛生物学功能的细胞因子 ,可促进细胞增殖 、分化 ,抑制凋亡 ,还
3 IGFs的生物学作用
IGFs是体内重要的生长因子 ,它以自分泌 、旁分泌等方 式对组织细胞的增殖 、分化 、凋亡 ,机体的生长发育及肿瘤的 发生发展起重要的调节作用 。此外 , IGF2Ⅰ还有胰岛素样的 促代谢活性 。 3. 1 促生长作用
IGF2Ⅰ主要调节机体出生后的生长发育 ,而 IGF2Ⅱ主要 在胚胎期产生 ,与胚胎生长和发育有密切关系 。 IGF2Ⅰ主要
[中图分类号 ] R58711
[文献标识码 ] A
[文章编号 ] 100025501 (2006) 0520476204
Progress in study of in sulin 2like growth factors
WU Chen, XU D ong2Gang3 , WAN G J ia2X i
IGFs通过与 IGF受体结合而发挥生物学作用 。 IGF受 体有 4种 : IGF2Ⅰ受体 、IGF2Ⅱ受体 、IGF2Ⅰ /胰岛素 ( IGF2Ⅰ / Ins)杂合受体及胰岛素受体 。 IGF2Ⅰ受体与胰岛素受体同 属酪氨酸激酶受体家族 ,均是由 4 个亚基组成的跨膜糖蛋 白 ,两个 α亚基在细胞外与配体结合 ,两个 β亚基跨膜且具 有酪氨酸激酶活性 ,参与受体大部分生物学效应 。 IGF2Ⅰ受 体的 β亚基与胰岛素受体的 β亚基具有 80%的氨基酸同源 性 ,因此激活胰岛素受体和 IGF2Ⅰ受体在细胞内引起相似的 初始反应 ,然而 ,胰岛素主要功能是调节代谢 , IGFs则主要 调节生长和分化 [3 ] 。因此 ,它们在细胞内引起生物效应的最 后通路是不同的 。 IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ均可激活 IGF2Ⅰ受体 ,当 受体和配体结合后 ,受体 β亚基胞内区的酪氨酸激酶活性被 激活 ,催化受体蛋白自身及胞内受体底物的酪氨酸残基磷酸 化 ,因而启动了磷酸化的级联反应 。 IGF2Ⅰ受体有 2条主要 的信号转导通路 :丝裂原活性蛋白激酶 ( Ras/MAPK)和磷脂 酰肌醇 3激酶 ( P I3K/Akt)通路 。前者主要与其基因转录调 控有关 ,后者与代谢效应有关 [3 ] 。最近报道 IGF2Ⅰ介导的 抑制 β细胞凋亡依赖于激活 P I3K /Akt信号转导通路 [4 ] 。
( Institute of Basic M edical Sciences, Academy of M ilitary M edical Sciences, Beijing 100850, China)
[ Abstract] Insulin2like growth factors ( IGFs) mediate multip le effects in vivo, including cell p roliferation, cell differen2 tiation, inhibition of apop tosis, and insulin2like activity. D isorder of IGFs can cause many diseases. IGFs have specific value in disease diagnosis and treatment. The advances in structures, recep tors, IGF binding p roteins, regulation of activity and potentially clinical p rospect of IGFs are reviewed. [ Key words] insulin2like grow th factors; insulin2like grow th factors binding p roteins; insulin2like grow th factors recep tors
介导生长激素 ( GH )的促生长作用 , IGF2Ⅰ能促进 GH 缺乏 者的肌肉和骨骼生长 ,促进脑发育及脏器生长 ,恢复体重 。 IGF2Ⅱ基因损伤的转基因小鼠胚胎发育缓慢 ,出生时体重仅 有正常鼠的 60% [8 ] 。与 IGF2Ⅱ相反 ,全身 IGF2Ⅰ基因敲除 的小鼠出生后 ,表现为严重的生长阻滞 、不育及其他异常 [9 ] 。 3. 2 促细胞增殖和抑制细胞凋亡作用
[收稿日期 ] 2006 - 04 - 12 [基金项目 ] 国家自然科学基金资助 (No. 30270634) [作者简介 ] 吴 琛 ( 1977 - ) ,女 ,在读博士生 ,河北大学讲