下载文档原格式
中药注射剂的安全性及对策摘要】目的综述中药注射剂不良反应的特点及发生原因，探讨其防治对策，以促进临床合理用药。
方法收集国内相关文献进行总结和分析。
结果中药注射剂引发的不良反应仅次于抗菌药物，其产生原因包含多方面因素。
结论加强质量控制，合理使用中药注射剂是减少不良反应的关键。
【关键词】中药注射剂安全性对策【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）10-0288-01中药制备成针剂并运用于临床，只有20多年的历史，在使用过程中，不良反应时有发生。
引起不良反应的因素很复杂，不单纯是药品质量问题，而是多种因素的综合表现。
本文综述中药注射剂的不良反应，并探讨其防治对策，以推进中药注射剂在临床的合理使用。
1．中药注射剂的不良反应及特点近年来，中药注射剂ADR的报道数量急剧增多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。
在辛传伟报道的165例儿童药品不良反应分析中，中药注射剂引起的ADR占25.45%，仅次于抗生素类药品[1]。
中药注射剂ADR不仅数量多而且危害性大，如葛根素注射剂引起的急性血管内凝血,双黄连、清开灵、炎琥宁注射剂引起的全身性损害、过敏性休克等具有较高的死亡率。
中药注射剂ADR的特点:呈现出多发性和普遍性、临床表现多样性、不可预知性及批间差异性等。
2.中药注射剂不良反应的原因分析2.1药物因素中药注射液的成分复杂，且有些蛋白质等大分子物质难于剔除，残留在药液中作为抗原在输注时易引起过敏反应，另外中药注射剂本身氧化、还原、聚合、分解等形成的杂质也可能成为过敏原物质而致机体过敏。
2.1.1药材质量不同产地、不同季节采集的中药材质量不同，过去有“地道药材”之说。
况且中药材种植受自然环境影响较大。
2.1.2制备工艺中药注射剂的制备工艺通常有提取有效成分的单体、提取有效部位、水煎醇沉、醇提水沉、水蒸汽蒸馏及综合法等[2]。
相同品种的中药注射剂由于不同厂家采用的制备工艺不同，导致制剂中的鞣质、蛋白质、树脂、杂质等含量不同，这些差异不仅导致疗效不同，更会导致出现局部疼痛、过敏、红肿、硬结等ADR，另外生产过程中的助溶剂、稳定剂及操作不规范等也是发生ADR的原因之一。
中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。
由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。
1.1 药材原料问题中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。
进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。
1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。
中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。
1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。
1.4 pH值人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。
上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。
1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。
但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。
1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。
大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。
1.7 其他含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。
2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
中药注射剂临床应用中存在的问题及安全应用战略本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！中药注射剂是采用现代技术，在中医药理论的指导下，从中药或天然药物单方或复方中提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
随着中药注射剂临床应用增多，其不良反应报道也增多，占中药不良反应报告总数的75% 左右。
为促进中药注射剂安全应用，降低不良反应/不良事件发生，本文对中药注射剂临床应用中存在的问题进行分析，提出相应的安全应用策略。
1 应用中存在的问题1. 1 中药注射剂自身存在的问题1. 1. 1 中药材品质中药材品质受产地、土质、气候、生长年限、采收时节、栽培技术等因素影响，在很大程度上决定了中药注射剂的优劣。
同时中药出现同名异物及品种混乱等问题。
如《中药大词典》中的金钱草为唇形科植物活血丹的全草，而《中国药典》中却为报春花科植物过路黄的干燥全草。
且同一药材的不同基源也会有很大差异，不同产地穿心莲药材质量差异很大。
1. 1. 2 附加剂中药注射剂为增加有效成分溶解度和稳定性在制备过程中加入增溶剂、渗透压调节剂、抗氧剂、止痛剂等附加剂，我国所用注射剂附加剂，在选用和质量评价等方面均未建立相应完善制度，临床因附加剂应用不当而导致的不良反应/不良事件发生率较高。
1. 1. 3 生产工艺中药注射剂在提取过程中可能会残存某些大分子甚至是杂质，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，而引起过敏反应，就导致不良反应的发生。
现各厂家制备工艺不完全相同，所制备同一品种中药注射剂可能产生不良反差异较大，甚至不同批号同一厂家中药注射剂也可能产生不同不良反应。
1. 1. 4 质量标准中药注射剂在质量标准控制方面也存在问题:①选择指标不当: 如《中药成方制剂》收载9 种注射剂都规定以芦丁计算总黄酮含量，这些中药总黄酮成分中不一定都含有芦丁，其相对分子质量、结构、最大吸收波长可能都不相同。
中药注射剂的安全性与ADR据《药品不良反应信息通报》统计，注射剂是中药不良反应里比例最高、程度最严重的剂型。
问题到底出在哪？问题一：中药注射剂做工粗糙？中药注射剂存在很多问题，有的注射剂微粒大而多、制作工艺粗糙；有的会发生不良反应造成血小板减少；还有的会导致肺炎、过敏反应，这些都是临床上出现的真实情况。
如果缺乏安全和质量保障，医院不敢使用中药注射剂。
中药注射剂的良反应与中药注射剂的原料、添加剂、pH值、渗透压、微粒以及生产工艺等有直接关系，其关键要靠生产企业来把握。
问题二：成分太复杂处方不合理？中药注射剂一般为复方制剂，一个注射剂往往由几味药组成，成分很多、很复杂，难免存在有害物质。
如果处方不合理，其有效成分也可能成为有害成分。
中药成分复杂、处方不合理正是中药注射剂不良反应的主要因素。
问题三：注射剂质量标准难定？目前，学界对中药注射剂争议的另一个焦点是中药注射剂的质量标准该怎样定？有关专家称，全世界生产的注射剂没有一个像中药注射剂那样，直接将天然原料药经过简单工艺制成，并经国家有关部门批准上市；也没有一个像中药注射剂那样，有效物质含量不低于总固体物70％（静脉用不低于80％）就能被认可；更未像中药注射剂那样，往往有10多个由不同天然药制成、功能主治有别，而含量测定指标一样的。
但由于中药是我国的国粹，中药注射剂的发展一直得到鼓励和扶持。
问题四：使用缺乏中医理论指导？中药注射剂是改变了传统中药剂型的新剂型，是复杂的中药组合，在临床治疗中，要以中医药理论为指导。
综合性医院里西医也在应用中药注射剂，他们缺乏中医理论指导，还常常联合使用中西药。
一旦有药物不良反应，搞不清楚究竟问题出在何种药身上。
鱼腥草等中药注射剂的临床使用情况调查3.1 使用中存在症药不符现象中医临床讲究辨证论治，组方遣药讲究以法统方，对症下药才能起到应有的疗效，但研究中发现西医师使用8种中药注剂，占病例总数的89.3（见2.1），而西医师由于专业限制对中医症候的理解，对中药的适应指征和停药指征的掌握上可能存在一定的局限性，使用中存在症药不符的现象。
中药注射剂存在的不良现象及处理方法1 分析中药注射剂存在的问题近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。
由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。
1.1 药材原料问题中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。
进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。
1.2 刺激性问题中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。
中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。
1.3 澄明度问题中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。
1.4 pH值人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。
上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。
1.5 有效成分的溶解度问题中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。
但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。
1.6 质量标准问题现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。
大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。
1.7 其他含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。
2 探讨中药注射剂常见的不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。
中药注射剂存在的安全隐患及解决对策【摘要】中药注射剂疗效可靠，副作用比较小，但仍存在很多不良反应，应找出导致不良反应发生的安全隐患并且解决，保证中药注射剂的临床使用的安全有效。
【关键词】中药注射剂；不安全因素；解决对策中药注射剂是指将饮片提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，其给药时需要注入人的体内，不同于中药的传统给药途径。
因此，中药注射剂本身的质量及其使用时的每个环节都必须严格控制，一旦有某个环节疏忽将会影响患者的治疗效果，甚至会危及到生命。
近年来，鱼腥草注射剂、刺五加注射剂、双黄连注射剂、茵栀黄注射剂等在使用过程中出现了很多不良反应，主要表现为过敏性的休克、呼吸困难、高热、寒颤、血压下降、心悸等，使人们对中药注射剂的安全问题空前关注。
为此，本文针对中药注射剂所存在的主要安全隐患进行分析，并提出相应的解决对策，为中药注射剂的生产管理及临床使用提供理论参考。
1主要安全隐患1.1中药材来源：中药材的质量以及疗效与药材的产地来源有着密切的联系。
地道产区的药材除了地域特色非常明显之外，还具有悠久的历史、优良的品种、显著的疗效。
中药注射剂生产时为了经济利益以及其他的一些不可推却的原因往往会选择人工种植的药材作为原料药，这就不可避免的降低了中药注射剂的临床疗效。
甚至有些药材在种植时使用了农药，或者种植的土地中含有重金属元素，如果生产中药注射剂的原料药质量把关不严，将会导致这些有害元素通过注射的途径进入人的血液并且累积在身体内，为相关疾病的引发埋下了隐患。
1.2注射剂成分复杂：大多数中药注射剂都属于复方类制剂，成分非常复杂，清热解毒注射剂的原料药物甚至多达12味[1]，这直接威胁到药物的稳定性和使用安全。
有效成分主要是药用植物在新陈代谢时产生的次生代谢产物，包括生物碱类、皂苷类、香豆素类、黄酮类、氨基酸类、蒽醌类等。
很多成分的溶解度比较低，在储存过程中会产生沉淀和浑浊；有些成分如环烯醚萜类在储藏的过程中会发生氧化聚合、分解、中和、络合等反应，稳定性不均一。
中药注射剂安全性问题及对策
标签：中药注射剂；安全因素；研发思路
中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析
由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者
患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程
目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
1.2.1 生产工艺难度大我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂
多、非药典法定品种作为原料使用多。
其中，有的原料药3味以上，也有超过5味的，有的甚至多达12味。
而有的复方注射剂6味原料药中就有4味属于非药典法定品种。
中药注射剂的原料药味数越多，其制备工艺难度就越大。
1.2.2 生产工艺落后我国目前中药注射液的制备工艺大约不到10类，且大部分工艺都停留在20世纪70年代的水煎醇沉法。
由于该法存在许多不完善的地方，如对药材水煎煮时间、次数及醇沉时乙醇浓度等研究不够，常影响产品的内在质量。
1.2.3 质量标准偏低考察现行中药注射液的质量标准可以发现，除止喘灵注射液、双黄连针（冻干）等4种中药注射液被2005年版《中华人民共和国药典》及少数被卫生部药品标准收载外，绝大部分还只是停留在一些地方药品标准上，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量未作规定。
1.2.4 上市前的临床试验不完善按我国现行相关法律规定，药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而发达国家要做到5000例左右，是我国的10倍。
中药注射剂上市之后，随着用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素（如年龄、性别和体质方面的差异及用药方法和用药剂量的因素、药物间相互作用的因素等）的影响骤然增加而逐渐显现。
1.3 给药方式
调研发现，中药注射剂的不良反应与临床用药不合理关系密切[3]。
1.3.1 联合用药临床用药和配伍不合理，包括中药西用，或与其他药物合用，使用时缺乏严格观察监护。
流行病学研究显示，用药品种越多，发生不良反应的机会就越多，且药物间发生配伍禁忌的可能性增高。
中药注射液含有多种有效成分，本身易受溶剂性质、pH值和温度等多种因素的影响，当与大型输液或西药注射剂配伍后，因溶剂性质的改变，不溶性微粒显著增加，因而变态反应的发生率增高，严重时可引起过敏性休克甚至导致死亡。
1.3.2 给药方式、溶媒与剂量中药注射剂多为静脉滴注，少数为肌肉注射，因此不良反应也以静脉滴注者居多。
溶媒性质及pH值可影响中药注射剂在输液中的稳定性；另外，随意改变用药剂量也是产生不良反应的重要因素之一。
2 提高中药注射剂安全性的对策
2.1 已上市品种
提高已上市中药注射剂品种的安全性是确保其临床用药的关键问题，对此应从以下几个方面把好安全关。
2.1.1 加强原料控制和选择要确保中药材的质量，必须控制好中药材生产、
流通的每一个环节。
生产企业、销售公司、药品检验机构各部门均应重视。
2.1.2 加强基础研究利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器，结合化学计量学等其他学科，分析所得物质群的指纹图谱，对其活性成分进行测定。
2.1.3 建立多指标含量测定，实行生产在线监控中药多指标含量测定将使其有效成分、杂质或毒性成分更加明确，对其不良反应的控制水平也将大大提高；同时，对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控，实现从药材、半成品到最终产品的全过程质量控制。
2.1.4 加强对有害、致敏物质的检测如重金属、农药残留、致敏、毒性成分等。
2.1.5 将动物致敏试验列入质量标准现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原，所以，对免皮试、处方复杂的中药注射剂品种，将动物致敏试验列入质量标准是十分必要的。
2.1.6 重视中药注射剂再评价从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对中药注射剂进行上市后的再评价。
2.1.7 加强临床合理用药研究采用现代科学技术与方法，开展中药注射剂皮试方法、联合用药配伍禁忌及其制剂稳定性等研究，建立安全用药指南，遵循中医辨证用药规律，尽可能减少过敏体质和不合理用药带来的不良反应[4-5]。
2.2 研发中的品种
2.2.1 以中药有效成分和有效部位制备注射剂中药有效成分是注射剂有效性的物质基础，由于多数中药有效成分尚不明确，缺少客观的质量控制标准，因而中药注射剂有效成分的变化，影响了其有效性和质量稳定性。
因此有必要加强中药有效成分和有效部位的基础性研究。
2.2.2 剂型改革为了提高中药疗效，减少不良反应，提高中药注射剂的稳定性，近年来国内研究了静脉注射的脂质体、乳剂、毫微球和粉针剂、靶向给药等。
2.2.3 改进工艺由于中药注射剂在有效成分提取中，有些杂质较难除去，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，而超过滤技术的应用，可达到除去杂质保留有效成分的目的；再如冷冻干燥技术解决了中药某些有效成分在生产和贮存期间的稳定性问题。
2.2.4 用现代技术控制中药注射剂的质量光谱、色谱分析技术的发展，使中药注射剂的质量控制水平有了显著提高，使中药注射剂中微量成分的检测建立了可靠的分析方法。
2.2.5 加强二次开发中药注射剂二次开发必须进行工艺技术的创新，包括水针改粉针、冷冻干燥技术、微孔滤膜技术、超滤等现代先进技术的应用；重视乳
浊液型与混悬液型注射剂的开发以及缓释、控释和靶向制剂等新型中药注射剂的研究[6]。
参考文献：
[1] 王振中，刘涛，凌娅.中药注射剂安全性问题的探讨[J].药物警戒，2006，3（4）：229-231.
[2] 战伟.中药注射剂不良反应原因分析与对策[J].中医药临床杂志，2006，18（3）：239-240.
[3] 严炎中，徐雯宇，王佳良.中药注射剂不良反应原因分析[J].天津药学，2005，17（4）：55-56.
[4] 郭艳.从监管、生产和使用环节谈提高中药注射剂安全性[J].上海医药，2006，27（10）：460-462.
[5] 王克山，张曙光.中药注射液在生产及临床应用中的问题[J].职业与健康，2005，21（8）：1241.
[6] 曾惠玲.中药化学成分提取新技术研究进展[J].海峡医药，2005，17（5）：1-3.。
