端粒
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医学免疫学 肿瘤免疫页数:45
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端粒酶学说页数:9
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第二章 DNA的复制页数:147
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2009年诺贝尔奖生理学或医学奖端粒与端粒酶页数:19
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端粒的结构和功能机制
端粒的结构和功能机制端粒是染色体末端的结构与功能区域，由混非编码重复序列(TTAGGG)n以及相关蛋白质复合物构成。
端粒的结构和功能机制在生物医学研究领域一直备受关注，因为它不仅涉及到染色体的稳定性和修复机制，还与老化、癌症等疾病密切相关。
本文将详细介绍端粒的结构和功能机制。
一、端粒的结构端粒由三个主要部分组成：1) 终止重复序列(TTAGGG)n；2) 端粒盖；3) 端粒复合物。
其中，终止重复序列是端粒的核心，由TTAGGG重复单元及其相关组成部分组成，这些单元不含编码信息。
端粒盖是一个特殊的蛋白质复合物，包括telomeric repeat-binding factor(TRF)1和TRF2、哺乳动物端粒缩短因子(shelterin)等蛋白。
端粒复合物由多种蛋白质组成，包括保守性多肽TPP1、TIN2、RAP1等，与端粒盖组合形成稳定的端粒结构。
二、端粒的功能1.稳定染色体端粒的主要功能是稳定染色体结构。
终止重复序列(TTAGGG)n 在染色体复制过程中会不可避免地缩短，但是端粒复合物的存在可以抵消这种缩短，从而保证染色体末端的完整性。
在染色体不完整的情况下，将导致基因重排、突变和染色体不稳定性等问题。
2.参与DNA修复机制端粒也参与了DNA的修复机制。
当染色体发生断裂损伤时，端粒盖会吸附在染色体端部，避免损伤的染色体末端产生随机的修复，从而保证修复的准确性。
此外，端粒复合物可以与多个DNA损伤响应因子相互作用，参与DNA双链断裂的修复过程。
3.调节细胞增殖与老化端粒长度短缩会导致染色体不稳定，并在一定程度上触发细胞周期阻滞和细胞凋亡，即所谓“端粒损伤响应”(telomere damage response，TDR)。
端粒长度的储备与细胞的增殖潜能有关，而细胞的增殖潜能也被用来研究组织再生与老化。
此外，端粒还能够影响染色体立体结构和转录调控等过程，从而对基因表达产生影响。
4.参与癌症的发生和治疗端粒缩短与癌症的早期发生和预后密切相关。
端粒的名词解释生物化学
端粒的名词解释生物化学端粒是生物化学中的一个重要概念，它是存在于染色体末端的重复DNA序列。
端粒的结构和功能对于维持染色体稳定和生命的延续至关重要。
一、端粒的结构在多细胞生物的染色体末端，存在着一段称为端粒的特殊DNA序列，这些序列通常由一些重复的单元组成，不同物种的端粒序列长度、组成和重复模式可能有所差异。
在人类细胞中，端粒通常由一种叫作“TTAGGG”的DNA序列组成。
端粒结构的特殊之处在于其末端具有一个独特的末端结构，即端粒末端单链悬挂（G-overhang）。
这个单链悬挂是由于DNA链重复序列的特殊组成和结构所决定的，它的存在使得端粒具有染色体末端的保护作用，防止染色体末端被识别为损伤的DNA，从而避免了不必要的DNA修复。
二、端粒的功能1. 维持染色体的稳定性端粒的一个重要功能是维持染色体的稳定性。
在染色体复制过程中，端粒的结构可以帮助保护染色体末端免受酶类降解的损伤，避免染色体丢失和断裂。
因为在DNA复制过程中，由于DNA聚合酶的工作机制，末端区域的DNA无法完全复制，容易出现缺失，而端粒的存在可以将这些缺失部分弥补，确保染色体结构的完整性。
2. 提供染色体末端复制机制由于DNA聚合酶的特性，染色体末端无法完全复制。
端粒的存在提供了特殊的复制机制，即通过端粒酶（telomerase）的作用，在染色体末端DNA序列的末端不断添加重复单元，从而实现末端的完整复制，保证染色体能够顺利进行复制和传递。
3. 影响细胞衰老与增殖端粒长度的变化与细胞的增殖和衰老密切相关。
在正常情况下，每当细胞分裂时，端粒长度会缩短。
当端粒长度达到一定短度时，染色体末端缺失和损伤的风险将大大增加，细胞会进入一种称为“细胞衰老”的状态。
衰老细胞会出现功能退化和代谢下降的情况，失去增殖能力。
然而，端粒酶的作用可以延长端粒的长度，阻止或减缓端粒的缩短。
这一过程被认为在某种程度上可以延缓细胞衰老过程，维持细胞的增殖能力和生命活力。
端粒
对于端粒与肿瘤发生的关系，大多数学者接受了 Shay等提出的“端粒—端粒酶—肿瘤发生”假说： 人类正常体细胞的端粒随细胞分裂而逐渐缩短，到 一定程度时，细胞抗增殖机制激活，进入第一死亡 期（M1）。一部分细胞由于抑癌基因p53、p21和 Rh等的突变，能逃逸M1期而继续分裂、生长。这 些细胞的端粒持续缩短，染色体的损伤愈加严重， 从而进入第二死亡期（M2）。如果此时端粒酶激活， 端粒得以延长，并维持一定的长度，使染色体又得 到稳定，则细胞越过M2期获得永生，并导致肿瘤的 发生。 但亦有学者认为端粒酶的存在不是细胞永生化的主 要原因。Morri等在神经瘤的研究中发现有些端粒酶 阴性的肿瘤细胞有很长的端粒。有人认为端粒酶阴 性的肿瘤细胞可通过ALT等机制使端粒延长。甚至 有人认为端粒酶的表达是肿瘤的后续事件。
端粒酶与端粒的维持
端粒相关蛋白对端粒长度的调控
参与调控hTERT因子在 参与调控 因子在hTERT启动子上的结合位点 启动子上的结合位点 因子在
端粒酶依赖型机制（TA） 端粒酶能以自身的RNA为模版，从端粒DNA 3‘—OH 末端 延伸端粒或合成新的端粒，以补偿细胞分裂时染色体末端 的缩短。端粒酶并不是直接填补前导链上引物去处后留下 的空缺，而是在模版连的末端添加重复序列。这使得前导 链的空缺可以通过DNA聚合酶的作用延伸得以填补，从而 保证DNA复制后染色体的平均长度不变。 端粒酶非依赖型机制（ALT型） 不依赖端粒酶活性，而是通过同源重组（homologous recombination）和复制转换（copy switching）来维持端 粒长度。
端粒酶
端粒酶（telomerase）位于端粒末端，是一种 特殊的核糖核蛋白逆转录酶，激活状态下能发 挥逆转录酶活性。 端粒酶的主要作用是合成端粒中重复DNA序列 DNA 加到端粒末端从而维持端粒的长度，以抵消或 缓解端粒随细胞分裂而不断缩短。大多数正常 体细胞不表达端粒酶活性。 端粒酶的组成
端粒是什么意思
端粒是什么意思
端粒，英文名:Telomere，是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。
端粒短重复序列与端粒结合蛋白一起构成了特殊的"帽子"结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。
端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。
端粒的长度反映细胞复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的" 有丝分裂钟"。
端粒DNA主要功能有:
第一，保护染色体不被核酸酶降解;
第二，防止染色体相互融合;
第三，为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。
端粒学说名词解释
端粒学说名词解释
端粒学说是指生物学中的一种理论，认为人类细胞的寿命和衰老与端粒的长度和功能有关。
下面是相关名词的解释：
1.端粒（Telomere）：位于染色体两端的一段DNA序列重复
区域，主要由TTAGGG序列组成。
端粒在细胞分裂过程中不断缩短，起到保护染色体稳定性和完整性的作用。
2.端粒酶（Telomerase）：由酶蛋白和RNA分子组成的酶复
合物，具有在端粒区域添加DNA序列的功能。
正常情况下，大多数成体细胞中的端粒酶活性很低，无法有效地维持端粒长度。
3.端粒缩短（Telomere Shortening）：细胞分裂过程中，每次
DNA复制时端粒会缩短一段。
随着细胞的继续分裂，端粒长度逐渐减少，当端粒变得过短时，细胞进入衰老状态或进入细胞凋亡（死亡）。
4.端粒损伤响应（Telomere Damage Response）：当端粒长度
达到一定程度时，细胞会触发端粒损伤响应，导致细胞周期停滞和细胞功能下降，从而影响细胞的正常生理功能。
5.端粒理论（Telomere Theory）：根据端粒理论，细胞的衰
老与端粒长度缩短及功能损失有关。
根据该理论，当端粒长度变得过短时，细胞的增殖能力受到限制，造成组织和器官功能下降，最终导致衰老和相关疾病。
该理论提供了衰老过程中基因和细胞水平的解释，并成为研究衰老和抗
衰老策略的重要基础。
分子生物学—端粒
端粒的功能：
稳定染色体末端结构，防止染色体间末端连接，并 可补偿滞后链5'末端在消除RNA引物后造成的空缺。 端粒可通过形成t-loop 紧凑结构，或者与Shelterin 等端粒保护蛋白结合，从而防止染色体降解、避免末端 融合，进一胞的不断增殖，端粒会逐渐缩短，当端粒缩 短至一定程度，细胞停止分裂，进入静止状态，故有人称 端粒为正常细胞的“分裂钟”(mistosis clock)。
端粒与端粒保护蛋白质之间是如何相互 协调从而维持端粒的结构； 究竟是由于端粒缩短到一定程度还是某 些特异的末端结构导致染色体的不稳定性； 正常的发育过程中端粒酶是如何调控， 而在肿瘤细胞中又是怎样被激活的。
端粒DNA序列既有高度的保守性，如原生动物、真菌、 高等植物及高等动物中期序列都很相似，又有种属特异性， 如四膜虫重复序列为GGGGTT，草履虫为TTGGGG，人类和 哺乳动物为TTAGGG。
在没有端粒酶的 保护下，随着细 胞的分裂，端粒 的丢失导致染色 体损伤。
端粒酶保护端粒， 使整个染色体在每 一轮细胞分裂中都 得到完整的复制。
它们决定人头发的直与曲， 眼睛的蓝与黑， 人的高与矮等等， 甚至性格的暴躁与温和。
端粒
一.端粒的概念、功能及特性 二.端粒和端粒酶 三.端粒与生物体的关系
端粒的概念：
端粒是线状染色体末端的DNA重复序列，是真核 染色体两臂末端由特定的DNA重复序列构成的结构， 使正常染色体端部间不发生融合，保证每条染色体 的完整性。
细胞的端粒酶活性因某些原因被 激活，使端粒不断维持在一定的长度， 细胞因此逃过死亡而成为无限增殖的 细胞———肿瘤细胞．
正常细胞与肿瘤组织中端粒酶的表达、端粒的 长度和细胞动力学的差异，使得选择端粒酶作为药 物靶标成为相对安全的治疗手段。
端粒是什么？生物学家一直在研究
端粒是什么？生物学家一直在研究
端粒是染色体末端的一段DNA片段，在一定的程度上又是DAN。
他们决定了人体性状、头发直与曲、眼睛蓝与黑、高与矮等等。
但是端粒呢它只是染色体头部和尾部重复的DNA。
在1990年的时候生物学家就把端粒与人体衰老联系在了一起。
细胞越老，其端粒的长度就越短。
细胞越年轻，端粒就越长。
端粒与细胞老化有关系，当细胞端粒的功能受到损失后，就会出现衰老。
当端粒的长度缩短到一定关键的时候，衰老的速度就会加速，就会临近死亡。
正常的细胞端粒较短，细胞在分裂的过程中会使端粒变短，每分裂一次就会缩短一点，每次细胞分裂其端粒的DNA就要失去30-200bp,而人体内细胞一般只有10000bp。
通过研究发现，细胞内存在一种酶，这种酶可以合成端粒，端粒的长短由这种酶决定。
细胞内的酶多少可以推测到端粒的长短。
当然在正常的人体细胞内是检测不到端粒酶的，但是在生殖细胞、卵巢、胚胎及胎儿细胞中可以检测到。
恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。
到今天，科学家们还不敢公布已经找到了人体真正衰老的起因，然而端粒功能的发现的确是为我们开拓了一条新的抗衰之路。
端粒的缩短，引起衰老。
如果端粒长度得不到维持，细胞停止分裂或者死亡。
在某种情况下，濒临衰亡的细胞愈变成永生细胞，即癌细胞。
点个关注呗。
端粒
端粒（Telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。
人端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。
端粒有重要的生物学功能，可稳定染色体的功能，防止染色体DNA降解、末端融合，保护染色体结构基因DNA，调节正常细胞生长。
正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失，随体细胞不断增殖，端粒逐渐缩短，当细胞端粒缩至一定程度，细胞停止分裂，处于静止状态。
故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ，端粒长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。
浙江大学孔德华博士介绍，端粒酶（Telomerase）是使端粒延伸的反转录DNA合成酶。
是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物。
其RNA组分为模板，蛋白组分具有催化活性，以端粒3'末端为引物，合成端粒重复序列。
端粒酶的活性在真核细胞中可检测到，其功能是合成染色体末端的端粒，使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。
主要特征是用它自身携带的RNA作模板，以dNTP为原料，通过逆转录催化合成后随链5‘端DNA片段或外加重复单位。
端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度。
近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明，在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。
与端粒酶的多重生物学活性相对应，肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络。
通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控，则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一。
端粒的存在是为了维持染色体的稳定。
没有端粒，则末端暴露，易被外切酶水解。
而报道说端粒与生命长短有关，这只是个说法，还没成定论。
端粒不是用DNA聚合酶来合成的，是用端粒酶来合成的。
端粒酶中含有RNA模板，用来合成端粒。
端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。
端粒
图片说明：端粒就像DNA的帽子，保护DNA重要信息不丢失(图片来源：ALFRED PASIEKA/ SCIENCE PHOTO LIBRARY)
、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶耥端挝酶作为肿瘤治疗的靶点，是当前较受关注的热点之一。
其他与寿命有关的基因也在被不断地发现，它们的工作原理与端粒相似。科学家们不但希望能找到人体内所有的生命时钟，更希望找到拨慢时钟的方法。目前很多植物的端粒酶已被提取出，许多国家的研究组正在从事相关课题的研究。有观点声称，即使可保护端粒在分裂中不被降解的药物被发明，其对于生命常青的意义也有待商榷，应为当一个老年人被植入年轻的端粒后，其身体是否能接受还是一个问题。
科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。1984年，分子生物学家在对单细胞生物进行研究后 染色体端粒显微镜图
，发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。
3功能稳定染色体末端结构，防止染色体间末端连接，并可补偿滞后链5'末端在消除RNA引物后造成的空缺。
组织培养的细胞证明，端粒在决定动植物细胞的寿命中起着重要作用，经过多代培养的老化细胞端粒变短，染色体也变得不稳定。
细胞分裂次数越多，其端粒磨损越多，寿命越短。 通常情况下，运动加速细胞的分裂，运动量越大，细胞分裂次数越多，因此寿命越短。所以体育运动一定要适可而止。
早在30年代，缪勒(Muller)和麦克林托克(Meclintock)等就已发现了端粒结构的存在。1978年，四膜虫的端粒结构首先被测定。1990年起，凯文．哈里(Calvin Harley)就把端粒与人体衰老挂上了钩：第一、细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30～200bp(碱基对)。第三、研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸 端粒的位置
、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶耥端挝酶作为肿瘤治疗的靶点，是当前较受关注的热点之一。
其他与寿命有关的基因也在被不断地发现，它们的工作原理与端粒相似。科学家们不但希望能找到人体内所有的生命时钟，更希望找到拨慢时钟的方法。目前很多植物的端粒酶已被提取出，许多国家的研究组正在从事相关课题的研究。有观点声称，即使可保护端粒在分裂中不被降解的药物被发明，其对于生命常青的意义也有待商榷，应为当一个老年人被植入年轻的端粒后，其身体是否能接受还是一个问题。
科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。1984年，分子生物学家在对单细胞生物进行研究后 染色体端粒显微镜图
，发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。
3功能稳定染色体末端结构，防止染色体间末端连接，并可补偿滞后链5'末端在消除RNA引物后造成的空缺。
组织培养的细胞证明，端粒在决定动植物细胞的寿命中起着重要作用，经过多代培养的老化细胞端粒变短，染色体也变得不稳定。
细胞分裂次数越多，其端粒磨损越多，寿命越短。 通常情况下，运动加速细胞的分裂，运动量越大，细胞分裂次数越多，因此寿命越短。所以体育运动一定要适可而止。
早在30年代，缪勒(Muller)和麦克林托克(Meclintock)等就已发现了端粒结构的存在。1978年，四膜虫的端粒结构首先被测定。1990年起，凯文．哈里(Calvin Harley)就把端粒与人体衰老挂上了钩：第一、细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30～200bp(碱基对)。第三、研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸 端粒的位置
端粒与端粒酶名词解释
端粒与端粒酶名词解释
端粒：
端粒，又称染色体末端结构基序，是染色体的末段特有的结构序列，可用于识别和保护染色体的末端。
由特定的核苷酸构成，其结构会随基因组编码的信息的变化而变化。
端粒的结构可以分为多种类型，其中最常见的是TTAGGG序列。
端粒酶：
端粒酶是一类DNA分子酶，可以有效地修剪染色体的末端，使其保持稳定的结构和功能，进行细胞复制和再分化。
端粒酶可以分解染色体末端的特定核苷酸序列，从而消除细胞和基因组的不稳定性，以及染色体的末端拷贝和损伤。
端粒酶可分解多种类型的端粒，如TTAGGG和C-rich等。
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端粒的G四联体结构 端粒的 四联体结构
从上文可知，端粒 从上文可知，端粒DNA序列 序列 富含G。 富含 。鸟嘌呤有相互连接 的不寻常的能力。 的不寻常的能力。端粒的单 富含尾能够形成“ 四 链G富含尾能够形成“G四 富含尾能够形成 联体” 每个四联体含4个 联体”。每个四联体含 个 鸟嘌呤彼此通过氢键形成平 面结构。 面结构。每个鸟嘌呤来自连 续的TTAGGG重复单位中 续的 重复单位中 的相应位点。 的相应位点。四联体代表了 每个重复单位中a同样组织 每个重复单位中 同样组织 形式的、但是由每个重复单 形式的、 位中的第二个G所组成另一 位中的第二个 所组成另一 个四联体之上。 个四联体之上。一系列四联 体可按这种方式堆叠成螺旋 状。
端粒和端粒酶
什么是端粒？
DNA复制时，由于受DNA聚合酶特性限制，子 代DNA链的最后一个片断去除引物后，无法填 补空隙，易造成子代DNA链的缩短。
LOGO
上面的情况是不会出现的！ 上面的情况是不会出现的！
端粒是指真核细胞线性染色体末端的蛋白质-DNA特殊结构，即染色体末端DNA 端粒是指真核细胞线性染色体末端的蛋白质-DNA特殊结构，即染色体末端DNA 特殊结构 序列的多个重复，其作用是保护和稳定染色体的末端，它由2 序列的多个重复，其作用是保护和稳定染色体的末端，它由2～20kb 串联的短片 段重复序列(TTAGGG) 段重复序列(TTAGGG) n 及一些结合蛋白组成 。 20世纪30年代 两位卓越的遗传学家Muller 诺贝尔奖获得者） 世纪30年代， Muller（ 20世纪30年代，两位卓越的遗传学家Muller（诺贝尔奖获得者）和 McClintock分别发现细胞染色体末端具有特殊结构 分别发现细胞染色体末端具有特殊结构， McClintock分别发现细胞染色体末端具有特殊结构，该结构具有维持染色体稳定 性的功能。 性的功能。
真核生物的端粒DNA由非常短的数目精确的串联重排 由非常短的数目精确的串联重排DNA 真核生物的端粒 由非常短的数目精确的串联重排 排列而成。尽管很多物种中，端粒DNA有很多的变化，但 有很多的变化， 排列而成。尽管很多物种中，端粒 有很多的变化 进化关系非常远的生物却发现有相同的端粒DNA序列。如 序列。 进化关系非常远的生物却发现有相同的端粒 序列 所有的脊椎动物、原生动物的锥虫，以及黏菌和真菌中的 所有的脊椎动物、原生动物的锥虫， 都有几乎相同的端粒序列T2AG3，富含 。其它情况下， 都有几乎相同的端粒序列 ，富含GT。其它情况下， 尽管不同的有机体有不同的端粒序列， 尽管不同的有机体有不同的端粒序列，但彼此总有明显的 相关性。这说明了什么呢？ 相关性。这说明了什么呢？
Carol Greider
端粒酶回顾
端粒酶是一种RNA与蛋白的复 与蛋白的复 端粒酶是一种 合体，它以自身RNA上的一个片 合体，它以自身 上的一个片 段为模板通过逆转录合成端粒重复 序列，并通过一种RNA依赖性聚 序列，并通过一种 依赖性聚 合酶（如逆转录酶） 合酶（如逆转录酶）机制加到染色 体3’末端以延伸端粒。 ’末端以延伸端粒。
随着细胞分裂时染色体的复制使端粒不可避免地 逐渐缩短，体外培养证实（ 逐渐缩短，体外培养证实（新生儿的细胞可传代 培0-90代，而70岁的老人其体细胞仅能传代培养 代 岁的老人其体细胞仅能传代培养 20-30代） ，人类体细胞每分裂一次端粒缩短3代 人类体细胞每分裂一次端粒缩短 120bp，因此端粒可能限制了细胞分裂次数，端 ，因此端粒可能限制了细胞分裂次数， 粒的逐渐缩短可能是细胞计算和控制细胞分裂的 基础，即端粒有“分裂时钟（ 基础，即端粒有“分裂时钟（mitotic clock）” ） 的作用， 的作用，当端粒缩短到一定程度就不再保护染色 体免受重组或降解， 体免受重组或降解，细胞分裂的控制点就此得到 信号而产生作用， 信号而产生作用，如使细胞分裂停止和进入老化 过程，最后导致细胞死亡。 过程，最后导致细胞死亡。这种细胞因衰老而死 亡与细胞凋亡即细胞程序性死亡不同， 亡与细胞凋亡即细胞程序性死亡不同，但似乎存 在某种联系，两者的关系尚需进一步明确。 在某种联系，两者的关系尚需进一步明确。
TEXT
端粒与衰老的关系
端粒的功能
1）维持染色体结构的完整性，防止染色 ）维持染色体结构的完整性， 体被核酸酶降解及染色体间相互融和。 体被核酸酶降解及染色体间相互融和。 2）防止染色体结构基因在复制时丢失， ）防止染色体结构基因在复制时丢失， 解决了末端复制的难题。 端粒的存在使每次丢失的仅为端粒的一部 分，从而保护了染色体内部的结构基因。 从而保护了染色体内部的结构基因。 另外，有些研究还显示， 另外，有些研究还显示，端粒与核运动有 关，可能对同源染色体的配对重组有重要 意义。 意义。
端粒酶的发现 端粒酶发现于20世纪70到 80年代。约翰霍普金斯基 础生物医学研究所的女教 授Carol Greider、加州大 学的Elizabeth H. Blckburn （女）博士和哈佛医学院 的Jack Szostak博士 三人 对端粒酶的发现和预测做 了杰出的贡献。
端粒酶的三维结构 端粒酶的三维结构 三维
端粒酶主要由两部分组 成：端粒酶RNA组分 (TR) 和端粒酶催化亚基 (hTERT). 端粒酶RNA亚基内重要 序列缺失保守性，但都 有保守的二级序列 。推 测只有在三级结构上才 能找到与端粒酶功能有 关的共同结构特征。
端粒酶的爬行模型（动画演示） 端粒酶的爬行模型（动画演示）通过比较TR和TERT表达水平与端粒酶活性的研究， 通过比较TR和TERT表达水平与端粒酶活性的研究，以 TR 表达水平与端粒酶活性的研究 及外源TERT基因的表达, TERT基因的表达 及外源TERT基因的表达, 表明端粒酶催化亚基表达是人端 hTERT基因启动子长11．2kb。 基因启动子长11 粒酶活性的限制因素 。hTERT基因启动子长11．2kb。 hTERT启动子区缺乏典型的TATA盒或CACA盒 启动子区缺乏典型的TATA盒或CACA hTERT启动子区缺乏典型的TATA盒或CACA盒。转录起始点 上游181bp是核心启动子区， 181bp是核心启动子区 上游181bp是核心启动子区，在该区发现有多个转录因子 结合位点， Sp1， Myc,Mad1等 结合位点，如Sp1，c-Myc,Mad1等，这些因子单一或共同 作用于hTERT基因启动子，构成了对hTERT hTERT基因启动子 hTERT基因调控的复杂 作用于hTERT基因启动子，构成了对hTERT基因调控的复杂 系统。研究证实， Myc可结合到hTERT基因启动子区 可结合到hTERT基因启动子区， 系统。研究证实，c-Myc可结合到hTERT基因启动子区，直 接激活hTERT基因转录；而且， Myc激活或抑制将影响正 hTERT基因转录 接激活hTERT基因转录；而且，c-Myc激活或抑制将影响正 常细胞或肿瘤细胞hTERT启动子的活性。 hTERT核心启动 hTERT启动子的活性 常细胞或肿瘤细胞hTERT启动子的活性。在hTERT核心启动 子区有5 Spl结合位点(GGGCGG)， 结合位点(GGGCGG) 子区有5个Spl结合位点(GGGCGG)，每个位点作为顺式作用 元件调节hTERT基因转录，消除这5个位点将导致hTERT hTERT基因转录 hTERT基 元件调节hTERT基因转录，消除这5个位点将导致hTERT基 因转录全部消失。研究表明hTERT hTERT基因的调控机制是很复 因转录全部消失。研究表明hTERT基因的调控机制是很复 杂的，多个转录因子共同作用调节基因转录，促进hTERT 杂的，多个转录因子共同作用调节基因转录，促进hTERT 的表达。其具体调控机理目前尚不清楚。 的表达。其具体调控机理目前尚不清楚。
多利羊在壮年时便患上了关 节炎肺部感染疾病等典型的 高龄病症”。，最后被实 “高龄病症”。，最后被实 施安乐死。1999年 27日 施安乐死。1999年5月27日， 培育多利羊的英国PPL PPL医疗 培育多利羊的英国PPL医疗 公司和罗斯林研究所科学家 组成的一个研究小组就已发 现，多利的染色体端粒长度 比同年龄普通绵羊要短２０ 比同年龄普通绵羊要短２０ ％，几乎与其 几乎与其6 ％，几乎与其6岁的母亲 提供细胞核的母羊） （提供细胞核的母羊）的端 粒长度一样 。
据此我们可以知道，如果维持端粒长度在 据此我们可以知道， 可以保护染色体的范围内， 可以保护染色体的范围内，那么即使不能 实现长生不老， 实现长生不老，也能对延长人类寿命产生 很大促进作用。那么， 很大促进作用。那么，如何维持端粒长度 呢?答案是端粒酶。 答案是
显示了在端粒（ 图2显示了在端粒（TTAGGG）n的 显示了在端粒 ） 的 3’单链末端代替了端粒上游区中的 单链末端代替了端粒上游区中的 相同序列时生成了环， 相同序列时生成了环，这使双链区 域转变成类似D环的结构 环的结构， 域转变成类似 环的结构，此处一 系列的TTAGGG重复序列被取代形 系列的 TEXT 重复序列被取代形 TEXT TEXT 成一个单链区，并且端粒尾与同源 成一个单链区， 链配对。 链配对。 反应由端粒结合蛋白与其他蛋白质 一起形成能稳定染色体段部的复合 物。TRF2缺失能导致染色体发生重 缺失能导致染色体发生重 这表明； 排，这表明； 它对保护末端的重要 性。
1978年 他们首先克隆了四膜虫（ 1978年，他们首先克隆了四膜虫（一种有纤毛的单 细胞池糖微生物）的端粒结构： 细胞池糖微生物）的端粒结构：一种串联的线性排列的 核酸重复序列---(TTGGGG)n。 ---(TTGGGG)n 核酸重复序列---(TTGGGG)n。这种线性排列的端粒重复 序列的数目是非固定的，端粒限制性片段也不相同的。 序列的数目是非固定的，端粒限制性片段也不相同的。 端粒长度在细胞的对数生长期增加，因此端粒长度是能 端粒长度在细胞的对数生长期增加， 或增或减的动态变化结构。此后有人对锥虫、酵母、 或增或减的动态变化结构。此后有人对锥虫、酵母、蛙、 小鼠和人等多种物生细胞的端粒进行了克隆。Moyzi等 小鼠和人等多种物生细胞的端粒进行了克隆。Moyzi等 1988年 应用原位杂交方法， （1988年）应用原位杂交方法，发现锥虫的端粒重复序 列为TTAGGG 酵母、人和脊椎动物均为（TTAGGG） TTAGGG， 列为TTAGGG，酵母、人和脊椎动物均为（TTAGGG）n。 Black-burn根据已经克隆的端粒序列，得出端粒的通用 Black-burn根据已经克隆的端粒序列， 根据已经克隆的端粒序列 公式为：Cn(A/T)mGn,n=1-8,m=1公式为：Cn(A/T)mGn,n=1-8,m=1-4；其中真核细胞的端 粒是简单重复的G1 G1T/A） 的松散性保守序列， 粒是简单重复的G1-8（T/A）1-4的松散性保守序列，因 此端粒是一种富含G DNA序列 序列。 此端粒是一种富含G的DNA序列。