肿瘤标志物的临床应用建议

肿瘤标志物的临床应用建议

中华医学会检验分会卫生部临床检验中心

中华检验医学杂志编辑委员会

肿瘤的发病率逐年升高，且发病年龄有年轻化的趋势，恶性肿瘤的早期诊断及定位相对困难，死亡率高，严重危害人类健康。现在肿瘤和心脑血管疾病，成为发病率和死亡率最高的两类疾病。为了科学、合理地将肿瘤标志物(tumor marker，TM)应用于肿瘤的筛查、诊断、预后评估、疗效监测、复发预测等环节，中华医学会检验分会、卫生部临床检验中心和中华检验医学杂志编辑委员会共同制定TM的临床应用建议。本建议在制定过程中，主要参考了美国临床生化学会(National Academy of ClinicalBiochemistry，NACB)、欧洲肿瘤标志物协作组(European Group on Tumor Markers，EGTM)、美国临床肿瘤学会(American Society of

Clinical Oncology，ASCO)等学术组织的TM临床应用指南，并通过多种方式广泛征求临床肿瘤病学专家和检验医学工作者的意见，作为修改的一个重要参考依据。

本建议最后经中华医学会检验分会和卫生部临床检验中心组织专家进行讨论修改后，由中华医学会检验分会、卫生部临床检验中心和中华检验医学杂志编辑委员会共同发布。

由于医学科学技术发展迅速，本建议应适时修订，以适应医学发展和临床应用的需要。本建议分2个部分：(1)TM临床应用总则；(2)各系统主要TM的临床应用。

一、TM临床应用总则

(一)TM定义及其浓度的影响因素

TM是指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和(或)升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。

血液和其他体液中TM浓度和(或)浓度变化受到以下因素的影响：(1)产生TM的肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤的分级；(2)TM的合成速度；(3)肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度；(4)个别肿瘤不携带或不表达TM，非分泌型肿瘤虽然表达TM但不释放人体液中；(5)如果肿瘤的血液供应较差，到达血循环的TM较少；(6)大量肿瘤细胞崩解可引起TM浓度的增加，使TM的浓度与肿瘤的大小明显不成比例；(7)如果机体出现代谢障碍，如肝肾功能衰竭，某些TM浓度将不成比例的升高。

(二)TM临床应用的基本原则

TM是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标。

1．TM的肿瘤辅助诊断价值：由于目前常用的TM在诊断恶性肿瘤时灵敏性和特异性大多不够高，故目前主要用于肿瘤的辅助诊断；不能仅凭TM阳性(或升高)进行确诊；也不提倡对无症状人群进行普查[除甲胎蛋白(01．fetoprotein，AFP)和前列腺特异性抗原(prostate—specific antigen，PSA)外]，但可用于高危人群(如60岁以上，有家族史，长期慢性乙型肝炎患者或肿瘤高发地区等)的筛查。

2．TM应用于高危人群筛查的原则：(1)该TM对早期肿瘤的发现有较高的灵敏性；(2)检测方法的灵敏性高、特异性和重复性良好；(3)筛查费用经济、合理；(4)筛查时TM异常升高，但无症状和体征者，必须复查和随访。

3．TM的器官定位价值：由于绝大多数TM的器官特异性不强，因此TM阳性往往不能对肿瘤进行绝对定位。但少数TM，如PSA、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)、AFP和甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)等对器官定位有一定价值。

4．TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值：大多数情况下，TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间存在着一定的关联。．但需注意各期肿瘤的TM浓度变化范围较宽，会有互相重叠。

5．TM在肿瘤诊疗监测中的价值：TM的临床应用价值主要是对肿瘤的疗效判断和复发监测。它有助于评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种TM适用于对该患者的监测，应在治疗前寻找明确升高的TM作为监测指标。

6．TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值：恶性肿瘤治疗后TM浓度的变化与疗效之间有一定的相关性。治疗前TM浓度增高，治疗后浓度降低，常有3种类型：(1)TM浓度下降到参考范围内或下降95％以上，提示肿瘤治疗有效；(2)TM浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)TM浓度下降到参考范围内一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。

7．TM的定期随访原则：恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定期随访监测。一般建议，治疗后第6周作第1次检测，头3年内每3个月检测1次，3～5年每半年1次，5～7年每年1次。必要时随访监测时间应根据特定的肿瘤类型和TM半衰期作出调整，增加(或降低)随访的频率。随访中如发现明显升高(高出首次随访值25％)，应在1个月内复测1次，连续2次升高，可预示复发或转移。此预示常早于临床症状和体征的出现。

8．TM的联合检测原则：同一肿瘤或不同类型肿瘤可有1种或多种TM浓度异常，同一项TM可在不同肿瘤中出现。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种标志物作为治疗后随访监测指标，可进行TM联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择2—3项灵敏性高和特异性相对较好的TM进行联合检测。

9．TM参考范围的意义：必须明确的是，每个肿瘤患者对于各种TM都有各自的基础水平。在大多数病例中，尤其是患恶性肿瘤之前，各TM的个体正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近参考范围上限值，甚至偶然高于参考范围上限。有些患者经初次治疗达到疗效后的TM水平应作为其特定的“个体参考值”。这一个体参考值可作为进一步治疗监测时的基础水平。此时，参考范围上限的意义相对不大，每例患者TM水平相对于其个体参考值的动态变化才是至关重要的。因此，将标志物在治疗监测期与上述可作为参考的个体参考值水平之间的百分比变化作为诊断标准，比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。

(三)检测TM的实验室应遵循的基本原则

TM实验室检测的质量控制，涉及了TM在实验室检测中的各个方面，包括分析前质量控制(TM的选择、标本类型、采样时间、标本处理)，分析中质量控制(检测标准化、室内质控及室间质评、干扰因素)，分析后质量控制(参考范围、TM结果的解释与报告)等。

1．分析前质量控制：TM的分析前错误主要为标本处理错误(例如：采样时间不当、标本溶血、标本量不足或信息输入时的错误)，可以通过完善的实验室操作规程和有效的审核机制避免。这些措施包括：建议临床医生选择正确的TM检测项目，避免不合理的项目要求，保证合适的标本采样时间，必要时要求临床医生再次送检标本以进行确证检测等。

实验室有责任按照检测试剂生产厂商的要求给临床提供清晰准确的标本采集指导。标准化的标本采集对分析非常重要。

用于TM检测的标本，应在采样后及时离心分离血清，并根据进行检测的时间，选择正确的保存条件(4℃、一30℃或一70℃)。尽量避免对标本进行热处理(如：加热使人类免疫缺陷病毒失活等)。

虽然TM可以辅助诊断，但不推荐在普通人群中采用各系统TM谱进行推测性的普查。

需特别注意排除饮食、药物、诊疗操作、其他非肿瘤的疾病状态等对于检测结果的影响，故选择合理的采样时间非常重要。通常肝脏及肾脏疾病、炎症感染等可引起TM浓度的升高；良性疾病有时也会一定程度引起检测值升高。化疗早期会出现TM水平的短暂升高。

2．分析中质量控制：实验室必须使用国家有关机构批准的仪器和试剂，并做好室内质控和参加室间质评，对其分析质量进行独立仔细的监控至关重要，以保证分析仪器和检测方法被正确的使用。质控所用的标本应尽可能与临床标本相近，标本浓度也应当接近医学决定值，这对TM用于无症状人群的筛查及判断疗效的合理性非常重要。保证检测的稳定性有利于依据TM的水平对患者进行疾病的监测。 在肿瘤患者的长期监测中，患者更换就诊医院或临床实验室，可能导致TM的检测方法改变。使用不同方法、不同试剂检测同一项TM时，其结果可能出现差异。不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果之间不可互换，其原因是由于目前TM的国际标准化尚未完善，试剂采用不同的抗体标记(抗体异质性)、不同的定标品、分析仪器特性差异等均将导致检测结果的不可互换。为此，同一例患者在治疗前后及随访中，应尽可能采用同一种方法和试剂，实验室在更换检测方法和试剂时，应作比对。在患者监测中，若更改TM的检测方法，应重新设定患者的基线水平。

注意生产商提供的产品抗体特异性以及交叉反应的信息，避免相关分子检测中的交叉反应。

实验室须有合理的操作规范以发现和处理分析中的“钩状效应”。定期检查实验室的TM检测是否存在高浓度标本至低浓度标本的“携带污染”。

实验室应注意异质体或治疗性人抗鼠抗体对分析结果的干扰。

3．分析后质量控制：在TM的分析后结果解释和报告过程中尤应鼓励实验室与临床之间的沟通。临床实验室应在TM的结果解释中发挥积极的作用，确保提供合理的参考范围，综合考虑分析变异及患者的生物学变异，同时也需考虑特定TM的半衰期及动力学因素。

对于具有临床意义的检测值升高或降低的程度应明确定义，且综合考虑分析间变异和患者个体内生物学变异因素。

必要时可向临床医生询问患者的临床信息，包括肿瘤的分期，治疗的情况等。

在连续性监测TM的水平时，需注意患者的基线水平，以便使TM检测值能给肿瘤的预后评估、监测管理、复发预测、疗效评价等提供重要的信息。

尽量避免更换TM的检测方法，一旦方法改变，需告知临床医生。

建议实验室在提供TM检测报告时，可考虑采用图表形式，表明标志物连续性检测的结果。建议报告中标注分析所采用的方法。实验室应能随时就患者进行TM检测的频率和是否需要确证检测提供建议。

二、各系统主要TM的临床应用

(一)前列腺癌的TM

1．PSA：前列腺癌是男性最常见的肿瘤。尽管前列腺癌的新兴TM日益增多，然而PSA仍是目前最理想的用于前列腺癌患者诊断和疗效观察的标志物，应在患者肿瘤的任何阶段进行监测。虽然PSA在某些前列腺良性疾病中也可出现升高，如：良性前列腺增生或前列腺炎，但PSA仍在前列腺癌患者的筛查、治疗、疗效判断及监测复发等过程中发挥了关键的作用。

建议1 用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测。

分析前因素：采血时间应在直肠指检、膀胱镜检查或前列腺活检等任何对前列腺进行的操作之前。如果事先采血不可行，那么应在上述检查一周后方可进行PSA检测，以使操作引起升高的PSA有充分的时间从血液循环中被清除。此外前列腺的炎症可使血液中PSA升高，应在炎症消退后进行PSA检测。

建议2 采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后，以及前列腺的炎症消退之后进行。

血标本采集后需在3 h内离心分离血清或血浆。拟放置24 h内检测的标本应保存在冷藏温度中以防PSA降解。若分析需延迟更久，则标本必须冷冻保存，最好存储于一30℃以下，长期保存的标本最好储存于一70℃以下。

建议3 血标本采集后应在3 h内离心，放置24 h内进行检测的标本需冷藏保存，尤其对于游离PSA(free PSA，fPSA)，它较总PSA更加不稳定。超过24 h的标本需冷冻保存(至少一20℃，最好l一30℃以下)。长期保存的标本需储存于一70℃以下。