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他汀类药物肌肉毒性研究进展_潘家琪

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他汀类药物的作用与研究进展

他汀类药物的作用与研究进展

他汀类药物的作用与研究进展摘要：他汀类药物临床使用效果明显，可以有效抗炎、改善机体内部细胞稳定性，对于冠心病治疗具有良好的作用。

分析他汀类药物实际的治疗作用标准，结合多效使用标准，进行合理广泛形式的应用，重视他汀类药物实际的治疗控制空间和治疗控制标准，明确实际他汀类药物的治疗作用效果，确定实际研究的空间范围和有效发展是水平。

本文将针对他汀类药物的实际作用机理进行合理的分析，充分研究他汀类药物的治疗作用标准和研究发展趋势，明确他汀类药物的深入分析标准，结合实际的他汀类药物临床作用效果进行判断，准确分析他汀类药物的有效性和研究发展作用水平。

关键词：他汀类；作用；研究引言他汀类药物发展迅速，受临床治疗应用的广泛欢迎，在治疗治疗中具有广泛的治疗意义。

冠心病治疗上使用他汀类药物具有良好的治疗效果，近年来随之他汀类药物使用的不断深入发展，具有良好的治疗效果和表现水平。

根据他汀类药物的治疗作用标准，准确的分析实际的治疗效果和使用标准，明确药物的之劳作用机理，对药物的实际研究发展水平进行合理的分析，提升实际他汀类药物治疗的效果，确保他汀类药物治疗临床应用的合理有效性。

一他汀类药物治疗冠心病的作用他汀类药物在治疗冠心病的预防上具有良好的治疗效果，根据实际药物的治疗标准和治疗机理，准确的分析实际可以有效减少血管问题的发生情况，按照实际需求调节血脂作用水平，提高抗炎作用效果，改善患者机体病变问题。

根据他汀类药物的治疗标准，逐步降低血浆的水平，控制冠心病的治疗作用，对血脂紊乱的血管威胁进行控制，对早期出现的胆固醇类药物处理阶段进行有效的还原酶限制抑制，降低肝细胞内部可能出现的胆固醇合成问题，对实际干细胞的表面进行受体控制管理，加速血清的清除管理。

他汀类药物具有良好的抗动脉硬化的作用，可以有效的改善动脉粥样硬化的作用环节，种植冠脉综合证问题，根据患者实际的年龄、体重、体质、血压、血脂标准技术进行准确的分析，明确患者实际有效抗炎基础保准。

他汀类药物不良反应的研究现状

他汀类药物不良反应的研究现状

他汀类药物不良反应的研究现状在临床治疗中，经常使用的他汀类药物，其主要功效是调解血脂，有效的预防心血管疾病，尤其是在冠心病和心血管疾病的治疗中，发挥的功效较为显著。

他汀类药物在高血脂症、冠心病等治疗中产生的良好效果，受到人们的关注，而随着对他汀类药物的研究，其逐渐的被应用于肾病综合征、高胆固醇血症、心脑血管疾病等的治疗中。

虽然在他汀类药物使用的过程中，产生的治疗效果较为显著，但是在使用的过程中，他汀类药物也会产生一些不良反应，这些不良反应的产生，会对患者的神经系统、肝脏等产生影响和损害，所以目前在他汀类药物的应用研究中，重点是降低其产生的不良反应。

标签：他汀类药物；不良反应；研究1他汀类药物产生的不良反应他汀类药物在临床疾病的治疗中，主要是通过对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶进行抑制，而减少胆固醇的合成，并通过对细胞表面低密度脂蛋白受体的表达进行上调，降低肝脏脂蛋白的成分，从而起到调节血脂的作用。

在其他心脑血管疾病的治疗中，也是通过相应的作用，达到治疗效果的。

从其作用机制进行分析，他汀类药物可以阻断细胞内羟基戊酸的代谢途径，降低细胞表面的低密度脂蛋白受体的活性，增加低密度脂蛋白的降解速度，起到良好的降低胆固醇、血脂等功效[1]。

喻佑翠，张友娥[2]在他汀类药物不良反应的研究中发现，在服用他汀类药物治疗的过程中，老年患者中不良反应较为多发和易发，而且预后效果不佳。

从其研究结果进行分析，在老年患者群体中，不良反应易发的原因主要是老年患者的肝肾功能下降，使得他汀类药物在患者的体内分解、吸收、代谢等受到影响，所以使得患者的机体对该类药物产生刺激性和敏感性。

针对他汀类药物治疗中产生的不良反应现象进行统计分析，得出神经肌肉系统不良反应发生率为37.50%，消化系统不良反应25.0%，皮肤以及附件不良反应22.55%，其他不良反应15.0%[3]。

从其不良反应类型进行分析，神经肌肉系统产生的不良反应，主要为肌肉无力、肌肉疼痛、横纹肌溶解等，消化系统的不良反应主要的表现为肝脏损伤、肝肿大，皮肤以及附件产生的不良反应，主要为皮疹、发热等，而产生的其他不良反应主要为全身性不适、肝肾功能异常。

他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展

他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展

肌肉蛋白降解与合成失衡
01
肌肉蛋白降解增加
他汀类药物可激活泛素-蛋白酶 体系统（UPS）和自噬-溶酶体途 径（ALP），促进肌肉蛋白降解。
02
肌肉蛋白合成减少
他汀类药物可抑制mTOR信号通 路，降低肌肉蛋白合成速率。
03
肌肉蛋白降解与合 成失衡
他汀类药物引起的肌肉蛋白降解 增加和合成减少可导致肌肉蛋白 代谢失衡，最终引发肌病。
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感谢您的观看
01
尿常规检查
观察有无肌红蛋白尿，辅助判断肌肉损 伤程度。
02
03
肝功能检查
他汀类药物可能导致肝损伤，需监测 肝功能指标。
影像学检查技术应用
肌肉超声检查
观察肌肉形态、回声及血流情况，评估肌肉损 伤程度。
磁共振成像（MRI）
对肌肉病变进行高分辨率成像，有助于发现早 期肌肉损伤。
肌电图检查
评估肌肉神经电生理功能，辅助诊断肌病类型。
炎症反应与氧化应激
炎症反应激活
他汀类药物可激活炎症反应相关信号通路，如NF-κB、MAPK等， 促进炎症因子释放，引发肌肉炎症。
氧化应激反应
他汀类药物可导致细胞内ROS水平升高，引发氧化应激反应，造成 细胞损伤和死亡。
炎症与氧化应激相互作用
炎症反应和氧化应激可相互促进，形成恶性循环，加重他汀类药物 引起的肌病。
04 诊断与评估方法
临床表现及诊断标准
肌痛
患者主诉肌肉疼痛或无力， 通常对称分布于四肢近端肌 肉。
肌酶升高
血清肌酸激酶（CK）水平升 高，通常超过正常值上限的5 倍。
诊断标准
结合患者临床表现、肌酶水 平和可能的药物暴露史进行 诊断。

他汀类药物的研究进展

他汀类药物的研究进展

他汀类药物的研究进展摘要】他汀类药物(statins)是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。

他汀类药物调脂外的多向性效应，包括改善内皮功能，抗炎、抗氧化，增加斑块稳定性，抑制血小板聚集和血栓形成，对血管平滑肌细胞的作用及抗心律失常，免疫调节，抗肿瘤等。

本文将结合近年的文献对他汀类药物的研究进展进行综述如下:【关键词】他汀类药物降血脂研究进展【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）30-0069-02近年来，随着我国人民生活水平的提高，冠心病的发病率逐年上升，高血脂症是冠心病的重要危险因素，降脂治疗已成为治疗冠心病的主要措施之一。

目前他汀类药物占据着降血脂药物市场的半壁江山，然而他汀类药物的市场格局和行业走势变幻莫测，群雄逐鹿，未来他汀类药物市场仍旧是降血脂药物的主力军。

1 分类由于他汀类药物疗效确切，安全性好，口服方便，许多制药厂家都在研究和开发这类药物；其制药方式多样，有从天然产物中提取的，也有化学合成的；制剂有片剂和胶囊等，目前在市面上可以见到的他汀类药物种类繁多，商品名更是不胜枚举。

为方便查阅，在此做一个小结。

他汀类药物分为天然化合物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀；完全人工合成化合物：氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀钙是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

另外，我国研制的血脂康胶囊，主要含有洛伐他汀，因此也划入他汀类药物中。

2 他汀类药物市场格局现状降血脂药（降胆固醇药）成为全球第二大治疗药物类别，汀类降血脂药是降血脂药的主力军，主要品种有辉瑞的阿托伐他汀、默克的辛代他汀、BMS的普伐他汀、拜耳公司的西立伐他汀和诺华的氟伐他汀。

他汀药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用，因此可能用于治疗肾小球肾炎和癌症等多种疾病；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。

他汀类药物的肌肉不良反应

他汀类药物的肌肉不良反应
他汀类药物的肌肉不良反应
可定 李筱筱
1
提纲 他汀类药物的肌肉毒性的定义和发生率 他汀类药物诱发肌肉毒性的机制
1 3 2
3
4 5 3
亲水性他汀更好的安全性以及CORONA研究、 流行病学数据
他汀诱发肌病的临床处置和对策 他汀相关肌病发生的危险因素、高危人群
背景
• 他汀类药物最严重的不良反应----肌病
NLA 数据库研究：不良事件发病率 （每 10,000 人-年）
肌肉
阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀
肝脏
9.8 (8.7-11.1) 6.3 (2.7-12.5) 6.1 (3.5-9.9) 10.7 (8.3-13.6) 8.5 (3.4-17.6) 12.9 (10-16.3) 6.4 (1.3-18.6)
安慰剂组
[n=2497]
瑞舒伐他汀组
[n=2514]
患者数 肌酸激酶 > 正常上限的 10 倍 肌酸激酶 > 正常上限的 10 倍 肌酸激酶 > 正常上限的 10 倍并伴肌肉症状 丙氨酸转氨酶（ALT）>正常上限的3倍 至少出现一次 >1 次 3 1
患者数 1 0
24 5 32 1.30 (115)1 1.45 (128)1
物间发生相互作用的危险增加。 • 3.他汀剂量与肌病的发生相关。2005年法国Bruckert等对7924
例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危
险因素进行观察研究（PRIMO研究）：发生率由高到低依次为辛 伐他汀（18.2%）>阿托伐他汀（14.9%）>普伐他汀（10.9%）
>氟伐他汀（5.1%）。(1)
1. FDA数据
肌肉症状的定义

研究发现导致他汀类药物疗效不同的基因突变

研究发现导致他汀类药物疗效不同的基因突变

研究发现导致他汀类药物疗效不同的基因突变[导读]日前，研究人员采用一种新方法，发现了一种可能会导致一些患者服用他汀类药物，出现肌肉疼痛和虚弱的基因变异，这一研究成果公布在今日出版（8月29日）的Nature杂志上。

研究人员指出，利用他汀类药物进行治疗，一种称为甘氨酸转脒基转移酶（glycine amidinotr来自杜克大学药理学遗传学家 Deepak Voora（未参与该项研究）评论道，“这些作者利用一种非常独特的方法，解析了为什么一些患者会对（他汀类药物）产生不同的反应”,“这一方法也将能用于研究其他药物的影响。

”日前，研究人员采用一种新方法，发现了一种可能会导致一些患者服用他汀类药物，出现肌肉疼痛和虚弱的基因变异，这一研究成果公布在今日出版（8月29日）的Nature杂志上。

研究人员指出，利用他汀类药物进行治疗，一种称为甘氨酸转脒基转移酶（glycine amidinotransferase,GATM）的基因表达会出现突变，这种酶用于调控肌酸的合成速度。

为了找到相关的遗传变异，研究人员收集了参与simvastatin（商品名Zocor）试用的志愿者患者的淋巴母细胞样细胞。

他汀类药物通常作用于肝脏，但研究人员在这里指出，转化淋巴细胞（lymphoblastoids），即一种易于从血液样品中获得的永生性免疫细胞，才是肝细胞对他汀类药物产生应答的途径。

来自范德比尔特大学药理学遗传学家 Dan Roden（未参与该项研究）对此也表示，“这项研究利用淋巴母细胞系进行药物作用的研究，这个概念很有意思”,“这是一个寻找新的信号的有趣途径。

”研究人员首先用他汀类药物处理细胞，然后分析表达数量性状位点（eQTLs），寻找药物导致的基因表达，而且也在所有细胞系药物应答中寻找发生改变的基因表达。

最终他们聚焦于GATM基因，这种基因能编码限制肌酸合成速度的酶。

“肌酸是骨骼肌主要的能量来源，”Voora说，“因此导致肌肉中肌酸水平变化的物质，也会导致患者肌肉副作用。

他汀类药物的肌损害

------------------------------------------ 最新资料推荐------------------------------------他汀类药物的肌损害他汀类药物的肌损害他汀类药物的问世堪称心血管药物治疗学中的里程碑，然而，其20余年临床应用之现状堪称高处不胜寒，不良反应的争议声也接连不断。

他们与肌损害的关系便是典型体现之一。

业已证实，临床试验中接受他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率1.5%〜3%,临床实践中报道比例为0.3%〜33%； 21项临床试验荟萃结果显示，肌病比率每年为5/10万人，横纹肌溶解每年为1.6/10 万人，他汀类药物致死性横纹肌溶解症嗅的发生率为＜ 1/100万嗅处方。

新近，一项基于20嗅04〜2009年1644嗅220例美国食品和药品监嗅督管理局小口人）不良事嗅件报告数据分析评估他汀相嗅关的肌肉不良事件，发现四嗅种他汀（包括瑞舒伐他汀、嗅辛伐他汀、普伐他汀、阿托嗅伐他汀）的不良事件报告率嗅比例（PRR）、报告比值嗅比（POR）、几何平均数嗅（EBGM）基本相似，提嗅示肌肉不良反应为他汀类药嗅物的共性。

遗憾的是，他汀嗅类药物的肌损害已为人们所嗅熟知，其详实客观的医学证嗅据却相对缺乏。

值得欣喜的嗅是，2019年伊始，J嗅ACC与Circulat嗅ion相继发表了Lars嗅en和Park等有关他嗅汀与肌损害的机制研究结果嗅。

前者采用病例对照（n嗅=19）的方法，观察辛伐嗅他汀10〜40 mg 治疗嗅至少12个月以上患者肌肉嗅损伤的证据。

结果发现，与嗅对照者相比，辛伐他汀治疗嗅组葡萄糖耐受不良（061嗅T试验葡萄糖浓度增加30嗅％~34%；胰岛素水平相嗅似，但辛伐他汀治疗组胰岛嗅素敏感性明显下降，P<0嗅.05 或0.01）；尽管嗅线粒体密度无明显差异，线嗅粒体中辅酶Q10 蛋白含量嗅及线粒体抗氧化磷酸化能力嗅在辛伐他汀治疗组明显下降嗅（前者下降16%,后者诸嗅多相关参数下降26%〜6嗅0%, P<0.05或0.嗅01）；后者则采用随机双嗅盲法观察健康受试者（n嗅=420）阿托伐他汀80嗅mg 治疗6个月对肌力和肌嗅肉性能的影响，发现阿托伐嗅他汀增加血肌酸激酶［平嗅均血肌酸激酶增加（20.嗅8141.1）U/L,嗅P<0.0001）］,肌嗅痛的发生数也明显增加（1嗅9 vs 10, P =0嗅.05）,提示引起轻度肌嗅损伤，但并不减少平均肌力嗅和肌肉活动性能。

他汀类药物不良反应的研究进展

他汀类药物不良反应的研究进展安鸣一【摘要】近年来,他汀类药物在临床的使用方面始终存在争论,此药物在预防动脉粥样硬化、心脑血管疾病的治疗中发挥着重要的作用,在改善预后方面已积累了大量的临床研究证据.但是,在临床应用中也不断出现不良反应,使药物的疗效受到阻碍.他汀类药物可明显减少冠心病事件的死亡和发生率.对国内外报道的他汀类药物所致不良反应进行分类分析,寻找他汀类药物所致不良反应的特点和规律,为临床用药提供证据.他汀类药物较严重的不良反应临床表现以肌肉毒性、肝损害、糖尿病、药物相互作用、老年人用药、神经系统以及其他不良反应等方面为主.临床应严格掌握用药剂量,用药指征,注意药物之间的相互作用,密切观察患者各项生化指标及临床表现,保证他汀类药物服用期间的安全,减少不良反应的发生.【期刊名称】《继续医学教育》【年(卷),期】2016(030)012【总页数】2页(P151-152)【关键词】他汀类药物;不良反应;进展【作者】安鸣一【作者单位】天津市和平区五大道街社区卫生服务中心社区科,天津 300050【正文语种】中文【中图分类】R972随着近年来人们生活水平的提高，高脂高蛋白饮食逐渐成为人们日常饮食的习惯。

同时，高脂血症的发病呈现逐年上升趋势，它是心血管疾病常见的独立危险因素。

高脂血症是由于患者体内脂质代谢或转运发生紊乱，体内胆固醇、甘油三酯含量高于正常人群。

相关报道述该病是冠心病、肾栓塞、脑梗死以及动脉粥样硬化的诱因。

所以，近年来已引起国内外专家学者的广泛关注。

如今，针对临床药物治疗以他汀类为主，以及在此药的应用过程中可致服用者出现一系列的不良反应这一现状，参照国内外文献报道，加以综述。

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可有效降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白含量[1]。

自问世以来，此药物对原发性高胆固醇血症效果甚佳，可明显降低心脑血管事件的发生，被临床用于治疗肾病综合征、血管成形术后狭窄、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等[2-3]。

2021年他汀类药物与肌肉安全性研究的最新进展(全文)

2021年他汀类药物与肌肉安全性研究的最新进展（全文）他汀类药物是最广泛应用的降脂类药物，对于预防心梗、卒中，以及它们引起的心血管事件十分重要，是很多一级和二级预防推荐用药，且有大量的证据支持。

大多数患者能够耐受他汀类药物，但肌痛、疲劳乏力一直被认为是他汀类药物相关的肌肉症状（SAMS）。

据估计，约1/5的患者可能会由于SAMS而停药[1]。

SAMS定义为不明原因的肌肉疼痛或无力伴肌酸激酶（CK）升高＞正常值上限的10倍，SAMS在最大推荐剂量下的发生率＜0.1％，包括横纹肌溶解症（约0.01％）；SAMS和横纹肌溶解风险与循环活性药物浓度有关，在存在干扰他汀类药物代谢药物的情况下，风险会更高；停药后通常会逆转[2]。

他汀类药物疗法可能会导致每10 000例接受治疗5年的患者约50~100名（即绝对伤害为0.5~1.0％）约有症状的SAMS。

然而，安慰剂对照的随机试验已明确表明，常规实践中归因于他汀类药物疗法的几乎所有SAMS实际上并非由它引起的[3]。

1、SAMS的定义SAMS是临床实践中遇到的主要不良反应，并影响依从性和最终临床结局。

他汀相关肌肉不良事件包括如下：肌痛：CK水平正常。

表现包括：肌肉疼痛；肌肉酸软；肌肉僵直；肌肉压痛；运动时或运动不久后肌肉痉挛（非夜间痉挛）。

肌病：肌肉无力（非疼痛所致且不一定与CK升高相关）。

肌炎：肌肉炎症、肌坏死－－肌酶升高或高CK血症。

分成：①轻度：≥正常值上限3倍。

②中度：≥正常值上限10倍大于。

③重度：≥正常值上限50倍。

临床横纹肌溶解：肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭（血清肌酸酐升高≥0.5mg/dl。

的特征要点：患者出现肌肉疼痛、无力，通常呈对称性且发生于肢体近端，影响大腿、臀部、小腿和背部肌肉。

通常不伴有明显的CK升高。

通常发生在早期（在开始使用他汀类药物后4~6周内）、增加他汀类药物剂量后，或者开始使用具有相互作用的药物后[4]。

2、SAMS发生率他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04％～0.2％，每100万张处方中的死亡率为0.15％[5]。

他汀类药物致肌肉不良事件的风险识别及应对策略的研究进展

2020年12月 第17卷 第23期他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，是广泛使用的降胆固醇类药物，在降低各种高危人群的心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）发病率和死亡率方面具有显著的临床疗效，因此，他汀类药物在心血管疾病预防中得到广泛应用［1,2］。

大多数患者通常对他汀类药物耐受良好，但在某些情况下还是存在不耐受的情况。

2014年1月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了关于他汀类药物风险报告的建议，他汀类药物的临床受益无可争议，但必须谨慎对待并了解其不良反应［3］。

其中，从临床上普通的良性肌痛到罕见且危及生命的横纹肌溶解症［4］仍是迄今为止最常见的临床主诉。

实际上，临床试验中的肌病发生率往往存在人为降低的问题，这是因为所采用的排除标准（即多种合并症、他汀类药物的代谢、肾或肝功能的降低、风湿病或肌肉骨骼疾病）往往将他汀类药物相关不良事件高风险的患者排除在外［5］。

1 他汀类药物致肌肉不良事件的病理生理学基础他汀类药物致相关肌病的确切病理生理学成因，目前尚不十分清楚，这主要是因为缺乏生化标记所致。

他汀类药物引发肌痛的多数患者，其肌酸激酶（Creatine Kinas，CK）水平往往是正常的。

因此，具有较高灵敏度的新型生物标志物将具有重要意义［6］。

Draeger［7］报告几乎所有使用他汀类药物的患者即使没有症状也发生肌肉结构异常。

接受他汀类药物治疗后，即使仅发生轻度肌肉疾病的患者，通常也会表现出代谢性肌肉病变和线粒体缩醛酶的消耗，这与脂肪氧化减少和线粒体缩醛功能障碍有关［8］。

Toth等［9］的研究报道指出，受试者除他汀类药物外通常对其他降脂疗法也均不耐受，这表明肌病在某些情况下可能是由于自身降血脂所致，而不是对高水平的他汀类药物的简单药物动力学反应，这种现象可能是由于特殊骨骼肌细胞的脆弱性所造成的。

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他 汀 类 抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 物 竞 争 性 抑 制 ３－羟－３－甲 戊 二 酰 辅 酶 Ａ （３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ，ＨＭＧ－ ＣｏＡ）还原酶，抑 制 合 成 胆 固 醇 的 前 体 物 质 甲 羟 戊 酸 的 生 物 合成，降低胆固醇合成代谢，又称 ＨＭＧ－ＣｏＡ 还原酶 抑 制 剂。 他汀类药物包括辛伐他汀、普伐他汀、洛 伐 他 丁、阿 托 伐 他 汀 等，它们是经典有 效 的 降 血 脂 药 物，临 床 上 被 用 于 治 疗 高 胆 固醇血症，从而达到抗动脉粥样硬化 和 预 防 心 血 管 疾 病 的 目 的。基于药理作用互补，它们常与贝 特 类 抗 高 三 酰 甘 油 药 物 联合用于治疗混合型高脂血症和单一用药不能控制的高脂 血症。
中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｏｃｔ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２０
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２ 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 实 验 研 究 ２．１ 辅 酶 Ｑ（ＣｏＱ）缺 乏 ＣｏＱ 是 线 粒 体 呼 吸 链 的 中 间 体， 甲羟戊酸是合成胆固醇及 ＣｏＱ 的前体原料，因此 ＨＭＧ－ＣｏＡ 还原酶抑制剂抑制甲羟戊酸的合成，除 了 呈 现 调 节 血 脂 作 用 外，也使 ＣｏＱ 合成 减 少，可 能 影 响 线 粒 体 电 子 传 递 功 能 ，导 致细胞能量代 谢 障 碍。 普 伐 他 汀 诱 导 ＢａｌｂＣ 小 鼠 发 生 的 肌 肉毒性中，电镜观 察 提 示 肌 纤 维 线 粒 体 体 积 增 大、内 膜 嵴 严 重损害，并有 空 泡［８］。 此 外，在 大 鼠 骨 骼 肌 细 胞 模 型 实 验 中 发现，补充前体物质甲羟戊酸能够逆 转 由 他 汀 类 药 物 引 起 的 肌肉细胞毒性［９］。但关于肌肉 中 ＣｏＱ 含 量 变 化 的 资 料 数 据 不多，肌肉毒性的 转 归 目 前 也 没 有 更 多 的 数 据 可 以 参 考；虽 然临床研究也证 实 洛 伐 他 汀 确 实 可 以 减 少 组 织 ＣｏＱ 含 量， 但目前还没有充分的证据表明线粒体功能损害在他汀类药 物治疗中确实介导了肌肉毒性。 ２．２ 扰动胞浆 内 Ｃａ２＋ 稳 态 在 Ｌ６ 大 鼠 肌 肉 细 胞 系 进 行 的 研究表明，辛伐他汀和辛伐他汀酸可 以 分 别 通 过 增 加 细 胞 内 贮 库 Ｃａ２＋ 中 释 放 和 细 胞 外 基 质 中 的 Ｃａ２＋ 内 流 增 加 细 胞 内 Ｃａ２＋ 浓度，还可以形成 小 孔 破 坏 细 胞 结 构 完 整 性 ；且 辛 伐 他 汀的作用是辛伐他汀酸 的 １０ 倍，普 伐 他 汀 对 细 胞 内 Ｃａ２＋ 和 细 胞 结 构 几 乎 没 有 影 响 。 ［１０］ 在 人 类 脐 静 脉 内 皮 细 胞 的 实 验 模型中，１μｍｏｌ·Ｌ－１的 ＣＥＲ 和１０μｍｏｌ·Ｌ－１的 氟 伐 他 汀 可 以 显 著 增 加 细 胞 内 游 离 Ｃａ２＋ 的 浓 度［１１］；有 报 道［１２］，辛 伐 他 汀 和阿托伐他汀能增加恶性高热模型 猪 离 体 肌 束 的 收 缩 力 ，推 测其缘于增加细胞内 Ｃａ２＋ 的 浓 度。 在 分 化 的 人 骨 骼 肌 细 胞 模型中，辛 伐 他 汀 在 ０～１００μｍｏｌ·Ｌ－１能 浓 度 依 赖 性 降 低 胞 浆 Ｃａ２＋ ，并 且 与 导 致 细 胞 死 亡 之 间 存 在 因 果 关 系 。 ［１３］ 因 此 ， 细胞损害的机制 可 能 与 这 类 药 物 引 起 细 胞 Ｃａ２＋ 变 化 有 关 ， 并与这类药物的亲脂性能的高低有 关；扰 动 胞 浆 内 钙 稳 态 是 他汀类药物肌肉毒性机制研究中值得关注的问题。 ２．３ 啮齿类动物体内毒性研究 多 数 学 者 选 择 啮 齿 类 动 物 研究了他汀类药物肌 肉 毒 性。 大 鼠 中 低 剂 量 普 伐 他 汀 （０．１ ～２０ ｍｇ·ｋｇ－１）给药 ６ 个 月 未 导 致 任 何 肌 肉 异 常；增 加 剂 量 （８～５５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）也 未 见 导 致 肌 肉 毒 性 。 而 在 Ｂａｌｂｃ小 鼠中，普伐他汀 ４０ ｍｇ·ｋｇ－１ ·ｄ－１ 连 续 给 药 可 导 致 线 粒 体 增大，并 出 现 空 泡［８］。 年 幼 大 鼠 连 续 给 予 辛 伐 他 汀 （１５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）、洛 伐 他 汀（４３～５５ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１），可 以 导 致 发育迟缓、ＣＫ 升高和严重肌肉毒性；成年大鼠给予 高 剂 量 的 洛伐他汀（１ ２００ ｍｇ·ｋｇ－１）、普 法 他 汀 （１ ２００ ｍｇ·ｋｇ－１）、辛 伐他汀（１８０ ｍｇ·ｋｇ－１）时，均 可 以 导 致 高 比 例 大 鼠 发 生 肌 肉 毒性；当联合低剂量的 环 孢 素 Ａ，洛 伐 他 汀 ６００ ｍｇ·ｋｇ－１、普 伐他汀２００ ｍｇ·ｋｇ－１、辛伐 池 汀 １５０ ｍｇ·ｋｇ－１ 时 肌 肉 毒 性 的 发生率就明显增加，并可见暴 露 水 平 显 著 增 加（ＡＵＣ 分 别 增 加７．９倍，１．８倍，ＮＡ；峰浓度Ｃｍａｘ分别增加９．１倍、２．４倍 和８．５ 倍），虽然降低了３种药物的剂量，但是由于 ＣｓＡ 的参与致使 肌肉毒性更高频率的发生，该风险值 得 在 临 床 实 践 中 提 高 警 惕 。 ［１４］ ２．４ 新西兰大白兔体内毒性研究 免 类 是 良 好 的 动 脉 粥 样 硬化动物模型，有学者以新西兰大白 兔 对 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性进行了研究 。用辛伐他汀 ５０ ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１连 续 灌 胃 ４ 周 后，大白兔肋间肌 可 以 发 生 伴 有 频 发 放 电 的 肌 肉 强 直，体 外 将大白兔肌肉浸泡于辛伐他汀和普伐他汀溶液可以导致与 体内实验相似的频发放电。辛伐他汀和普伐他汀引起频发
他汀类药物自 ２０ 世 纪 ９０ 年 代 上 市 以 来，已 有 大 量 肌 肉 毒性的报道，这 些 肌 肉 毒 性 持 续 恶 化 可 导 致 横 纹 肌 溶 解 症 （ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ，ＲＤ），并继 发 急 性 肾 衰 竭 甚 至 导 致 死 亡［１］； 当与贝特类药 物 联 用 时，肌 肉 毒 性 风 险 大 大 增 加。 因 此，他 汀类药物肌肉毒性已成为毒理学热 点 问 题 之 一，学 者 们 利 用 多种实验模型对其进行了的研究，并 大 量 关 注 了 其 联 合 用 药 时肌肉毒性的问题。本文对他汀类药物肌肉毒性的临床和 实验研究进展作以综述，为临床安全 用 药 和 毒 性 机 制 研 究 提 供参考。 １ 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 的 临 床 特 征 与 流 行 病 学 １．１ 他汀类药物肌肉毒性的临床特 征 肌 肉 毒 性 是 他 汀 类 抗动脉粥样 硬 化 药 物 的 主 要 不 良 反 应 之 一 ，临 床 表 现 为 肌 痛、肌无力、肌炎等，该毒性持续恶化将导致 ＲＤ，并 继 发 急 性 肾衰竭［２］；若肌肉毒性能被及时发 现 并 停 药 ，通 常 可 以 逆 转 ， 急性肾衰竭也不会发生［３］。临 床 上 常 把 肌 酸 激 酶 （ｃｒｅａｔｉｎｋｉ－ ｎａｓｅ，ＣＫ ）升高１０倍作为肌肉毒性 发 生 的 警 戒 标 志，由 于 明 显的临床肌肉毒性，２００１ 年 德 国 拜 耳 公 司 停 止 销 售 拜 斯 亭， 即西立伐他汀（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ，ＣＥＲ），原 因 是 该 药 物 导 致 了 ４８０ 多位患者发生致死性 ＲＤ［４］。他汀类引起肌肉毒 性 的 发 生 率 被认为与剂量相关，并都在新药申请 中 申 明 其 有 肌 肉 毒 性 风 险 ，且 具 有 剂 量 相 关 性 。 １．２ 他汀类药物肌肉毒性的流行病 学 在 随 机 化 临 床 研 究 中，他汀 类 药 物 导 致 肌 痛 的 发 生 率 是 １％ ～５％；而 临 床 研 究
DOI:10.13286/ki.chinhosppharmacyj.2012.20.027
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中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１２Ｏｃｔ，Ｖｏｌ ３２，Ｎｏ．２０
他汀类药物肌肉毒性研究进展
潘家琪１，张吉辉１，刘爱明１，杨菊林２，汤治元１ （１．宁波大学医学院，浙江 宁波 ３１５２１１；２．宁 波 天 一 职 业 技 术 学 院，浙
江 宁波 ３１５１００）
［摘要］ 探讨他汀类抗动脉粥样硬化 药 物 肌 肉 毒 性 研 究 进 展。 他 汀 类 药 物 临 床 广 泛 用 于 抗 动 脉 粥 样 硬 化 和 预 防 心 血 管 疾 病；但它们可导致横纹肌溶解症为代表的肌肉毒性，甚至死亡；与贝特类药 物 联 用 时，肌 肉 毒 性 表 现 为 协 同 作 用 。 目 前 认 为 该 肌肉毒性发生的原因有 ＣｏＱ 代谢障碍、扰动胞浆内钙稳态、药 动 学 相 互 作 用、抑 制 肌 肉 细 胞 分 化 等。他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 机 制研究目前较为分散，尚无统一的观点和认知；抑制肌肉 细 胞 分 化 可 能 是 他 汀 类 药 物 肌 肉 毒 性 、及 其 与 贝 特 类 药 物 联 合 用 药 时肌肉毒性协同作用机制研究的有效切入点。 ［关 键 词 ］ 动 脉 粥 样 硬 化 ；他 汀 类 ；肌 肉 毒 性 ；横 纹 肌 溶 解 症 ［中图分类号］Ｒ９７２＋ ．６ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１－５２１３（２０１２）２０－１６４０－０４
［基金项目］国家自然科学基金（编号：８１２７３５８２）；浙江省自然科学基金（编号：Ｙ２１１００１６）；宁波市自然科学基 金（编 号：２０１１Ａ６１００５９） ［作 者 简介］潘家琪，女，本科，电话：１８７５８３２３９２７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｐａｎ０２７８８９７０＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ ［通 讯 作 者 ］刘 爱 明，男，博 士，讲 师，电 话：０５７４－８７６０９６０８，Ｅ－ ｍａｉｌ：ｌｉｕａｉｍｉｎｇ＠ｎｂｕ．ｅｄ生率显著低于临床实 践中所观察的结果。这可归因于不 同 组 织 对 肌 炎、肌 痛 和 横 纹肌溶解等肌肉毒性统计口径的不 同；而 临 床 试 验 中 筛 选 入 组和用药周期的局限性也是其中重要的原因。在不经选择 的门诊患者中所进行的临床观察表 明，他 汀 类 药 物 导 致 肌 肉 毒性的实际发生率为９％～２０％［５］。若以 ＲＤ 为 毒 性 判 断 终 点，根据截至２００１年７月向 美 国 ＦＤＡ 报 告 的 ＲＤ 死 亡 率 和 药物上市后总的处方量进行统计，辛 伐 他 汀、普 伐 他 汀、洛 伐 他汀、氟伐他汀、阿 托 伐 他 汀 等 药 物 肌 肉 毒 性 死 亡 率 不 超 过 １／１０万处方量。排除 联 合 用 药 导 致 的 死 亡 病 例 ，ＣＥＲ 单 独 用药导致的肌肉 毒 性 死 亡 率 为１．９／１００万 处 方 量，为 其 他 他 汀类药物的１０～５０ 倍；在 其 单 独 用 药 导 致 的 １９ 例 死 亡 病 例 中，有 １２ 例 用 药 剂 量 为０．８ ｍｇ，６ 例 使 用 剂 量 为０．４ ｍｇ，提 示 ＣＥＲ 临床用药肌肉毒性与 剂 量 有 相 关 性［４］。根 据 截 至 到 ２００５年的统计，他汀类药物导致肌肉毒性患者中 ＲＤ 的发生 率为３．４／１０万人·年，其中死亡１０％；当 合 用 吉 非 罗 齐（ｇｅｍ－ ｆｉｂｒｏｚｉｌ，ＧＥＭ）时 ，发 生 率 增 加 １０ 倍 ［６］。