∗基金项目:四川省卫生健康委员会科研课题(编号:20PJ180)作者单位:610000成都市四川大学华西医院消化内科第一作者:曹焱芬,女,36岁,医学硕士,主治医师㊂研究方向: MAFLD防治研究㊂E-mail:158****1682@通讯作者:谢艳,E-mail:xieyan@ ㊃非酒精性脂肪性肝病㊃体检人群血浆致动脉粥样硬化指数诊断代谢相关脂肪性肝病效能分析∗曹焱芬,邹昊轩,谢艳㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀研究血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)诊断代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患者的效能㊂方法㊀2020年7月~2022年12月四川大学华西医院健康管理中心接受体检的人群,常规检测血清指标,计算AIP㊂采用Logistic回归分析危险因素,应用受试者工作特征曲线(ROC)分析诊断效能㊂结果㊀在4988名体检人群中,发现MAFLD患者1589例(32.4%);MAFLD组血脂水平显著高于无MAFLD组,其中AIP为0.2(0.0~0.4),显著高于无MAFLD组ʌ0.1(0.1~ 0.3),P<0.001ɔ;多因素Logistic回归分析结果显示,AIP㊁TG㊁HDL㊁LDL和TC均为影响MAFLD患病的独立危险因素(P<0.05);ROC分析显示AIP诊断MAFLD的曲线下面积(AUC)为0.785,显著高于甘油三酯(0.764)㊁高密度脂蛋白(0.750)㊁低密度脂蛋白(0.568)或总胆固醇(0.552)诊断;采用DeLong检验,AIP诊断女性MAFLD的AUC值显著高于诊断男性(0.817对0.714),AIP诊断<45岁人群MAFLD的AUC值也显著高于诊断ȡ45岁人群(0.825对0.742,P<0.001)㊂结论㊀应用AIP诊断MAFLD简单易行,可作为初步筛查方法用于判别脂肪肝人群,值得进一步验证㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀代谢相关脂肪性肝病;血浆致动脉粥样硬化指数;受试者工作特征曲线;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.03.011㊀㊀Diagnostic performance of atherogenic index of plasma in predicting patients with metabolic-associated fatty liver disease from physical examination population㊀Cao Yanfen,Zou Haoxuan,Xie Yan.Department of Gastroenterology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu610000,Sichuan Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀This study was conducted to investigate diagnostic performance of atherogenic index of plasma (AIP)in predicting patients with metabolic-associated fatty liver disease(MAFLD)from physical examination population.Methods㊀4988individuals underwent physical examination in the Physical Examination Center,West China Hospital,affiliated to Sichuan University between July2020and December2022.Routine blood fat was detected for calculation of AIP.Multivariate Logistic regression analysis was applied to reveal risk factors,and receiver operating characteristic curve(ROC)was used to assess diagnostic efficacy.Results㊀Of4988individuals at physical examination,1589patients(32.4%)was found having MAFLD; hyperlipidemia was common in patients with MAFLD,and AIP was0.2(0.0-0.4),much greater than[0.1(0.1-0.3),P< 0.001]in those without MAFLD;multivariate Logistic regression analysis showed that AIP,TG,HDL,LDL and TC were all the independent risk factors for MAFLD existence(P<0.05);ROC analysis demonstrated the AUC was0.785by AIP predicting MAFLD,much higher than TG(0.764),HDL(0.750),LDL(0.568)OR TC(0.552)doing;the AUC was0.817by AIP in diagnosing female MAFLD,much higher than0.714in diagnosing male MAFLD,and it was0.825in predicting MAFLD in persons younger than45year old,much higher than0.742in predicting MAFLD in those older than45year old(P<0.001).Conclusion ㊀AIP has a satisfactory diagnostic performance in predicting MAFLD,which might be used for screening at physical examination centers.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Metabolic-associated fatty liver disease;Atherogenic index of plasma;Receiver operation characteristic curve;Diagnosis㊀㊀2020年国际相关学者建议把非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)更名为代谢相关性脂肪性肝病[1](metabolism-associatedfatty liver disease,MAFLD)㊂随着高脂高热量膳食和久坐不动等不良生活方式的蔓延,导致代谢综合征(metabolic syndrome,MS)发病率不断升高,MAFLD影响了全世界约四分之一以上的人口[2]㊂MAFLD 不仅累及肝脏,引起肝硬化或肝细胞癌等终末期肝病,还影响全身多个器官系统,出现冠心病㊁脑卒中㊁慢性肾病和肿瘤等肝外不良结局,造成沉重的医疗负担㊂心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MAFLD患者死亡的首要原因[3],因而有必要对MAFLD高风险人群进行筛查CVD㊂血脂升高是MAFLD引起心血管疾病高风险的主要因素[4]㊂MAFLD的特征是肝脏脂肪过度堆积㊂近年来,国外学者提出了新的复合型血脂指标,如血浆致动脉粥样硬化指数(atherogenic index of plasma,AIP),其计算公式为AIP=log10[甘油三酯(triglycerid,TG)/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)㊂该指标显著优于传统的血脂指标,如TG等[5]㊂研究显示,AIP与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)之间存在很强的相关性[6],AIP是预测动脉硬化和CVD风险较好的标志物[7,8]㊂考虑到血脂异常与MAFLD之间的密切关系,AIP可能用于MAFLD的诊断[9-11]㊂2022年9月发表的一项meta分析纳入了8项研究,包括了81178例受试者,结果表明AIP对NAFLD具有足够的诊断价值(AUC=0.764),该文献同时指出,在不同种族人群,AIP诊断NAFLD的截断点可能不同[12]㊂目前,关于应用AIP诊断NAFLD/MAFLD的价值还存在一定的争议㊂本研究探讨了应用AIP诊断MAFLD的效能,以辅助临床筛查㊂1㊀资料与方法1.1研究人群㊀2020年7月~2022年12月四川大学华西医院健康管理中心接受体检的人员4988名,男性3021例,女性1967例;年龄为30~64岁,平均年龄为(43.2ʃ10.2)岁㊂MAFLD诊断符合有关标准[1],具有肝脂肪变性的相关特征,如超重㊁高血压㊁2型糖尿病或代谢紊乱,后者包括:①男性腰围(waist circumference,WC)ȡ90cm,女性腰围ȡ80 cm;②血压ȡ130/85mmHg或使用特定的药物治疗;③空腹血糖在5.6~6.9mmol/L;④血清TGȡ1.7 mmol/L或使用特定的药物治疗;⑤HDL-C:男性< 1.0mmol/L,女性<1.3mmol/L或使用特定的药物治疗㊂本研究已获得四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准(审字2020-439号),所有受试者签署知情同意书㊂1.2数据采集㊀记录人口学资料㊁身高㊁体质量㊁WC㊁收缩压(systolic blood pressure,SBP)㊁舒张压(diastolic blood pressure,DBP),并计算体质指数(body mass index,BMI)㊂记录血清总胆固醇(total cholesterol,TC)㊁TG㊁HDL-C㊁LDL-C㊁丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)㊁γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase,GGT)㊁空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和尿酸(uric acid, UA)㊂1.3统计学方法㊀应用IBM SPSS Statistics27.0软件进行统计学分析,对偏态分布的计量资料以[M (P25,P75)]表示,采用Mann-Whitney U检验;对正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用独立t检验㊂计数资料的比较采用x2检验,应用多因素Logistic 回归分析危险因素,应用DeLong检验评估不同危险因素的诊断效能,确定最佳截断点,同时检验性别亚组及年龄亚组AIP诊断效能差异㊂应用MedCalc1 5.1统计学软件绘制ROC曲线,计算AUC,采用Z检验,P<0.05被认为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1研究人群的基线特征㊀根据纳排标准,该项研究共纳入4988名受试者,其中1589名(32.4%)被诊断为MAFLD,另3399名(67.6%)无MAFLD㊂对比两组基线特征,MAFLD组体质量㊁BMI㊁WC㊁SBP㊁DBP㊁ALT㊁AST㊁GGT㊁TC㊁TG㊁LDL-C㊁AIP㊁FPG和UA均显著高于无MAFLD者(P<0.05),而HDL-C 水平较低(P<0.05),MAFLD在男性中比女性更常见(P<0.05,表1)㊂2.2影响MAFLD发生的多因素逻辑回归分析㊀以是否存在MAFLD为因变量,将年龄㊁性别㊁BMI㊁ALT㊁AST㊁TC㊁LDL㊁GGT㊁FPG㊁UA作为自变量进行Logistic回归分析,结果显示,AIP㊁TG㊁HDL㊁LDL㊁TC 均为影响MAFLD患病的独立危险因素(P<0.05,表2)㊂2.3各危险因素诊断MAFLD效能分析㊀经DeLong 检验显示,AIP诊断MAFLD的AUC显著高于TG㊁HDL㊁LDL或TC㊂当AIP值为-0.014时,其诊断的约登指数最高,诊断的敏感度和特异度也较高(表3,图1)㊂2.4AIP对不同性别和不同年龄人群MAFLD的诊断效能㊀采用DeLong检验,按照性别亚组对比分析显示,AIP诊断女性MAFLD的AUC值显著高于诊断男性(0.817对0.714,图2);按照年龄亚组对比分析显示,AIP诊断<45岁人群MAFLD的AUC值显著高于诊断ȡ45岁人群(0.825对0.742,图3)㊂表1㊀两组基线资料[%,M(P25,P75)]比较MAFLD(n=1589)无MAFLD(n=3399)P值男性1283(80.7)1737(51.1)<0.001年龄(岁)46.2(32~64)43.3(30~63)<0.001身高(m) 1.7(1.6~1.7) 1.6(1.6~1.7)>0.05体质量(kg)75.3(68.2~81.2)60.2(53.4~67.3)0.000 BMI26.2(24.7~28.1)22.1(20.4~23.8)0.000WC(cm)90.3(85.1~96.2)78.2(71.2~84.2)0.000 SBP(mmHg)126.3(118.1~136.2)118.3(111.2~127.2)<0.001 DBP(mmHg)77.3(71~85)70.5(64~77)<0.001 ALT(U/L)49.3(30.2~64.2)30.2(20.1~45.2)<0.001 AST(U/L)53.3(39.1~79.2)40.3(37.4~54.2)<0.001 GGT(U/L)63.2(42.1~75.2)47.1(32.2~68.2)<0.001 TG(mmol/L) 4.8(3.3~6.6) 3.1(2.8~4.5)<0.001 TC(mmol/L) 2.9(1.3~5.5) 1.7(1.2~5.3)<0.001 HDL-C(mmol/L) 1.2(1.0~3.3) 1.5(1.2~3.7)<0.001 LDL-C(mmol/L) 3.0(2.5~3.5) 2.8(2.3~3.4)<0.001 AIP0.2(0.0~0.4)0.1(0.1~0.3)<0.001 FBG(mmol/L) 5.1(4.8~5.6) 4.8(4.5~5.1)<0.001 UA(μmol/L)385.2(325.5~444.5)314.2(261.3~375.5)<0.001表2㊀MAFLD发病危险因素分析因素回归系数标准误Wald x2OR P95%CI AIP 1.7840.177101.172 5.953<0.001 4.205~8.427 TG0.3690.11611.516 1.563<0.001 1.169~1.968 HDL0.3780.1219.653 1.5160.002 1.165~1.989 LDL0.7290.326 5.156 2.0320.016 1.101~2.626 TC0.4160.236 4.265 1.5150.044 1.006~2.012表3㊀各危险因素诊断MAFLD效能分析变量㊀截断点㊀AUC(95%CI)P值灵敏度(%)特异度(%)约登指数AIP-0.0140.785(0.773~0.796)<0.000177.764.60.426 TG>1.4mmol/L0.764(0.752~0.776)<0.000169.270.90.401 HDLɤ1.3mmol/L0.750(0.737~0.762)<0.000172.665.60.382 LDL>2.6mmol/L0.568(0.555~0.582)<0.000170.640.00.106 TC>5.1mmol/L0.552(0.539~0.566)<0.000140.868.40.0913㊀讨论近些年来,随着居民生活方式的改变以及饮食结构的调整,NAFLD发病率在全球范围内均呈现升高趋势,且逐渐向年轻化演变,已成为全球性公共卫生问题之一㊂数据显示[10],我国发达地区成人MAFLD患病率已达15%~30%㊂进一步分析指出,图1㊀各危险因素诊断MAFLD 的ROC曲线图2㊀AIP 诊断不同性别亚组MAFLD 的ROC曲线图3㊀AIP 诊断不同年龄亚组MAFLD 的ROC 曲线肥胖㊁高脂血症㊁高血糖㊁胰岛素抵抗等均与MAFLD 的发生密切相关㊂血脂㊁血糖㊁血压等多项指标的异常会加重NAFLD 病情,最终形成恶性循环,影响个体健康,故而早期诊断和及时的干预对改善MAFLD 患者预后具有积极的意义㊂本研究首先将体检人群按照是否患有MAFLD 进行分组后对比分析发现,MAFLD 患者中男性占比显著高于非MAFLD 组个体,男性MAFLD 患病率远高于女性,这一点在其他学者的研究中也有所提及,男性可能是NAFLD 患病高的重要因素[13,14]㊂有研究认为,雌激素可能具有保护作用㊂雌二醇与雌激素受体结合后能够降低肝脏脂肪生成以及对脂肪酸的摄取,同时还能够发挥促进脂肪分解和胆固醇分泌的效果,而在男性体内睾丸激素会通过影响雌激素受体数量进而减少脂肪的分解[15]㊂该观点为后续MAFLD 的治疗提供了新的思路和方向,也许以后能够通过影响个体性激素及其受体数量达到预防或治疗MAFLD 的目的㊂我们进一步开展Logistic 回归分析发现,AIP㊁TG㊁HDL㊁LDL 和TC 均为影响MAFLD 患病的独立危险因素㊂为进一步探究AIP 诊断MAFLD 的价值,本研究采用ROC 曲线分析AIP 诊断MAFLD 的AUC值,并比较AIP 与传统血脂指标诊断MAFLD 的效能㊂我们的研究表明,AIP 指数具有良好的诊断效能[AUC:0.785(0.773~0.796),其敏感性为77.7%,特异性为64.6%],其AUC 值显著高于TG㊁HDL㊁LDL 和TC 诊断(P <0.05)㊂这与有关研究结果相似[16]㊂AIP 是TG /HDL -C 的一种转化指标,TG 水平升高或HDL -C 水平降低都会导致AIP 值增加,而TG 水平升高或HDL -C 水平降低都与血脂异常相关㊂本研究的结论提示了AIP 是较TC 或TG 等传统诊断指标更具诊断效能的标志物,对预测MAFLD 具有较好的应用价值,为后续MAFLD 的诊断提供了新的手段㊂分析AIP 在不同性别和不同年龄个体诊断MAFLD 的效能差异,系本研究的创新点㊂通过对性别进行亚组分析发现,AIP 诊断女性MAFLD 的效能高于男性(AUC:0.817对0.714),与一项针对中国汉族人群的研究结果相似[17]㊂通常,女性肥胖患病率高于男性,月经初潮㊁妊娠和更年期女性雌激素的波动会导致女性体内激素水平出现明显变化,进而影响了其脂肪代谢进程,导致了肥胖率更高[18]㊂然而,在另一项诊断肥胖人群NAFLD 的研究中,发现AIP 诊断男性脂肪肝的效能更高[10]㊂出现该现象的原因可能与受检者所处的地域㊁饮食习惯的差异以及遗传学因素等相关,故而AIP 在不同性别人群诊断MAFLD 的效能需要进一步研究,后续可开展多地域㊁大样本的前瞻性研究进行验证㊂亚组分析表明,AIP 对<45岁人群的MAFLD 具有更强的诊断能力,与有关研究[9,12]一致,可能与年轻人的饮食方式和运动不足导致腹部脂肪堆积更容易罹患脂肪肝[12]㊂先前的研究表明,一般人群AIP 与NAFLD /MAFLD 存在相关性[9-12]㊂对538名肥胖受试者的研究表明,AIP 预测NAFLD 的AUC 为0.718(95%CI:0.670~0.766)[10]㊂AIP 区分NAFLD 与非NAFLD 的最佳截断点在中国人群为0.005,在日本为-0.220[11]㊂我们的研究显示AIP 诊断MAFLD 的AUC 为0.785(0.773~0.796),其敏感性为77.7%,特异性为64.6%,最佳截断点为-0.014㊂研究显示了AIP 诊断MAFLD 的能力㊂一项来自亚太地区的研究表明,孤立性低HDL -C 血症在亚洲人群中似乎更为普遍[19]㊂在一项队列研究中(该队列包括612名白人㊁357名西班牙裔和483名非洲裔美国人)揭示了不同种族之间TG /HDL -C 比值的差异[20]㊂这些发现都表明,AIP 在不同种族群体中可能有所不同,AIP的应用效能有待进一步论证㊂因此,在不同种族的各种研究中观察到不同的诊断截断点,需要注意适用性㊂该研究亦存在一定的局限性㊂本研究的受试者仅限于单一的体检中心,可能会导致选择偏倚㊂我们无法获得饮食㊁身体活动等混杂数据,可能对研究结论产生一些影响㊂本组人群脂肪肝的诊断是基于体检常规项目,如超声检查,其准确性有待于提高㊂因此,未来需要进一步进行多中心㊁前瞻性队列研究,采用可信赖的方法诊断,以进一步探索AIP诊断MAFLD的价值㊂ʌ参考文献ɔ[1]Eslam M,Newsome PN,Sarin SK,et al.A new definition for met-abolic dysfunction-associated fatty liver disease:an international expert consensus statement.J Hepatol,2020,73(1):202-209.[2]Eslam M,Sanyal AJ,George J,et al.MAFLD:A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver dis-ease.BMC Gastroenterol,2020,158(7):1999-2014. [3]Hassen G,Singh A,Belete G,et al.Nonalcoholic fatty liver dis-ease:an emerging modern-day risk factor for cardiovascular disease.Cureus,2022,14(5):e25495.[4]Gutiérrez-Cuevas J,Santos A,Armendariz-Borunda J.Pathophys-iological molecular mechanisms of obesity:a link between mafld and nash with cardiovascular diseases.Int J Mol Sci,2021,22(21):11629.[5]DobiásováM,Frohlich J.The plasma parameter log(TG/HDL-C)as an atherogenic index:correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoB-lipoprotein-depleted plasma.Clin Biochem,2001,34(7):583-588.[6]DobiásováM.AIP--atherogenic index of plasma as a significantpredictor of cardiovascular risk:from research to practice.Vnitr Lek,2006,52(1):64-71.[7]Niroumand S,Khajedaluee M,Khadem-Rezaiyan M,et al.Atherogenic index of plasma(AIP):A marker of cardiovascular disease.Med J Islam Repub Iran,2015,29:240.[8]Ngu NLY,Flanagan E,Bell S,et al.Acute-on-chronic liver fail-ure:Controversies and consensus.World J Gastroenterol,2023,29(2):232-240.[9]Xie F,Zhou H,Wang Y.Atherogenic index of plasma is a noveland strong predictor associated with fatty liver:a cross-sectional study in theChinese han population.Lipids Health Dis,2019,18(1):170.[10]Wang Q,Zheng D,Liu J,et al.Atherogenic index of plasma is anovel predictor of non-alcoholic fatty liver disease in obese partici-pants:a cross-sectional study.Lipids Health Dis,2018,17(1):284.[11]Dong BY,Mao YQ,Li ZY,et al.The value of the atherogenic in-dex of plasma in non-obese people with non-alcoholic fatty liver disease:a secondary analysis based on a cross-sectional study.Lip-ids Health Dis,2020,19(1):148.[12]Duan SJ,Ren ZY,Zheng T,et al.Atherogenic index of plasmacombined with waist circumference and body mass index to predict metabolic-associated fatty liver disease.World J Gastroenterol, 2022,28(36):5364-5370.[13]Ismaiel A,Ciobanu OS,Ismaiel M,et al.Atherogenic index ofplasma in non-alcoholic fatty liver disease:systematic review and meta-analysis.Biomedicines,2022,10(9):2101. [14]Lonardo A,Nascimbeni F,Ballestri S,et al.Sex differences innonalcoholic fatty liver disease:state of the art and identification of research gaps.Hepatology,2019,70(4):1457-1469. [15]Andronescu CI,Purcarea MR,Babes PA.Nonalcoholic fatty liverdisease:epidemiology,pathogenesis and therapeutic implications.J Med Lif,2018,11(1):20-23.[16]Liu J,Zhou L,An Y,et al.The atherogenic index of plasma:Anovel factor more closely related to non-alcoholic fatty liver disease than other lipid parameters in adults.Front Nutr,2022, 9:954219.[17]Lovejoy JC,Champagne CM,de Jonge L,et al.Increased visceralfat and decreased energy expenditure during the menopausal transi-tion.Int J Obes(Lond),2008,32(6):949-958. [18]DiStefano JK.NAFLD and NASH inpostmenopausal women:Impli-cations for diagnosis and treatment.Endocrinology,2020,161(10):bqaa134.[19]Huxley RR,Barzi F,Lam TH,et al.Isolated low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with an increased risk of coronary heart disease:an individual participant data meta-anal-ysis of23studies in the Asia-Pacific region.Circulation,2011, 124(19):2056-2064.[20]Giannini C,Santoro N,Caprio S,et al.The triglyceride-to-HDLcholesterol ratio:association with insulin resistance in obese youths of different ethnic backgrounds.Diabetes Care,2011,34(8): 1869-1874.(收稿:2024-02-18)(本文编辑:刘波)。
