顽固性高血压的诊治进展

顽固性高血压的诊治进展顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension，RH）也称为难治性高血压，是基层医务工作者经常遇到的临床问题。

RH的患病率在治疗的高血压人群中约占3~29%，在专科中可能高达25~30%。

据估计我国将近7千万-1亿高血压患者RH。

由于RH患者的较高血压长期不能得到有效控制，可发生大小动脉重构，心脑肾靶器官损害的危险性也其它疾病显著增加达7倍，心肌梗死、脑卒中、心衰、肾衰等并发症的发生也明显增加。

因此近年来有关RH的问题越来越受到关注。

本文结合该2008年美国心脏协会（AHA）首次公布了RH的处理指南的主要内容及参考国内外的学术文献，谈一谈RH诊断、评估与治疗等方面的进展。

顽固性高血压的定义ER指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg。

RH并不是某一种疾病，而是不同原因造成的一种血压难以控制的状态，是一种特殊的临床类型高血压，临床并非少见。

2008年美国心脏协会（AHA）指南指出，如果高血压患者在接受了包括一种利尿剂在内的≥3种不同种类最佳治疗剂量的抗高血压药治疗，血压仍未达到控制目标的高血压，则称为RH。

那些虽然血压能控制在目标范围之内，但需4种或4种以上降压药治疗的高血压，也被列为RH。

2005年版中国高血压防治指南、2007年欧洲高血压（ESH/ESC）指南及JNC 7指出，在应用改善生活方式和包括利尿剂在内合理搭配足量（至少3种）抗高血压药治疗的措施，仍不能将血压控制在目标水平者或单纯收缩期高血压不能使收缩压降低至140mmHg以下者称为RH。

血压控制目标：诊所血压＜140/90 mm Hg，糖尿病或慢性肾病者＜130/80 mm Hg；24小时动态血压监测（ABPM）：2005年版中国指南推荐，24h＜130/80mmHg，白昼＜135/85mm Hg，夜间＜125/75 mm Hg，夜间比白昼低10～15％。

顽固性高血压在学术文献中的解释和存疑一、ER在学术文献中的解释1．已经应用了包括一种利尿降压药在内的足够而适宜的三种降压药物治疗，且三种药物都达到了最大剂量，血压仍大于140/90mmHg2. 治疗计划还应包括生活方式措施3. 首先要排除患者治疗依从性不好和继发性高血压4. 降压药物治疗时间为1个月以上5. 仍不能将血压控制在目标水平6. RH患者其中风、心肌梗死、充血性心力衰竭以及肾衰的危险增加。

7. 血压高度与并发症发生率、死亡率密切辐关二、对于2008年美国心脏协会（AHA）指南的定义，学术认为有不少含糊之处：1．什么是高血压治疗的目标水平一般认为，普通高血压的治疗目标是<140/90mm Hg，糖尿病或慢性肾病患者要求<130/80mmHg。

但指南又提出，<140/90mmHg并非理想的目标，如果患者能够耐受，血压应尽可能逐步降低到接近正常的水平，即120/80mmHg。

美国心脏学会最近建议，冠心病、冠心病等危症、以及预期10年内发生心血管病事件危险性>10％的其他高危患者，也应将血压目标值定在<130/80mmHg。

我国的高血压指南提出，年轻高血压患者应降至<130/80mmHg，老年人收缩压降至<150mmHg。

也有专家提出，老年单纯收缩期高血压患者可把收缩压未能降至<160mmHg作为诊断ER的标准。

但从总体来看，目前有将血压治疗目标水平进一步降低的趋势，这会大大增加降压达标的难度。

2．降压药物使用多长时间后才能认为治疗失败? 我国指南规定为持续治疗3个月以上，欧美的指南则未特别说明。

3．何为适当的剂量，显然缺乏统一的标准，很难一刀切。

顽固性高血压流行病学特点RH的患病率尚不清楚。

最新的全美营养健康调查（NHANES）分析显示，HR占高血压患者的47%。

（所有正在接受治疗的高血压患者中只有53%的人能将血压控制在＜140/90mm Hg），合并慢性肾病的患者中只有37%的患者血压控制在＜130/80 mm Hg，合并糖尿病的只有25%血压控制在＜130/85 mm Hg。

降压与降脂治疗预防心脏事件试验（ALLHAT）研究提示，HR占高血压患者的50%（约50%的患者需用3种或3种以上降压药血压才能得到控制）。

08年的新的诊疗指南指出HR占高血压患者的30%。

RH的发生率一般在5~18%，(“HOT”7%)。

横断面研究和高血压结局研究提示RH患病率约20~30%。

据5%发生率估计，我国将近6.5千万HR患者。

HR中原发性高血压约为90%，继发性高血压约为10%。

顽固性高血压常见的原因在ER所有可能的治疗措施（至少经过3～4种作用性质不同的抗高血压药物的联合应用）都已实行过，治疗效果仍不佳时，考虑以下常见的原因：一、原发性高血压病中的ER1．医生及病人的问题：约占70%。

（1）改善生活方式失败（体重增加、重度饮酒）；（2）降压治疗依从性差（对高血压及其造成的危害认识不够，不完全遵医嘱按时、按量服药，患者未坚持服药，出现了不良反应难以接受，性功能障碍，经济条件所限等）。

一项对顽固性高血压病人的研究[5]中发现体力劳动，文化层次较低的人群发生较多，可能与病人对高血压病的危害性认识不足及缺乏基本医药常识有关。

（3）假性RH（假性抵抗）（1）白大衣高血压在顽固性高血压中约占20~30%；（2）测压方法不准确（测量前未让患者静坐、血压计袖带过小等）。

（4）不适当的治疗或治疗方案不合理在ER中约占70%，属医生未能正确指导病人服药，如剂量不足、药物使用不合理、疗程不足、药物联合不当、忽视药物的综合治疗、不能及时指导调整用药。

（5）仍用干扰降压药物在服用降压药物的同时，还服用了其他能使血压升高的药物，致使降压药物的疗效下降。

常见的可以升高血压的药物有，如拟交感神经药、口服避孕药、可卡因、甲状腺激素、麻黄等。

有的患者服用了拮抗降压作用药物，如中等剂量的阿司匹林、非甾体抗炎药(NSAIDs)，可抑制肾脏合成前列腺素，减弱血管紧张素转化酶抑制剂的降压作用。

消胆胺可减少利尿剂的吸收，还有鼻血管收缩剂、甘草(咀嚼型烟草)、环孢素、红细胞生成素、食欲抑制剂、抗抑郁药(单胺氧化酶抑制剂，三环类)等，都可以影响降压药物的疗效。

2．肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病肥胖和糖尿病的发生都与胰岛素抵抗有直接关系，这些疾病如得不到有效控制，必将影响血压的控制。

在ER患者中胰岛素抵抗病例超过50%。

胰岛素抵抗降低各种降压药物的效果。

继发性高胰岛素血症可导致交感活性增强、水钠潴留和阻力血管平滑肌细胞肥厚。

减肥的降压优于服各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。

不限盐的高血压肥胖病人体重减轻10kg血压75%达正常。

3．盐敏感性高血压（容量负荷过重）占高血压病人群约30-40%。

高盐摄入、肾功能障碍、利尿剂治疗不充分、降压后反射性引起交感神经紧张及水钠潴留、进行性肾损害等，致使血容量过多，血压升高。

RH患者常具有高盐饮食，并且多为典型的盐敏感者。

一般血压升高的患者，减低饮食中盐的摄入可以降低收缩压5-10mmHg和舒张压2-6 mmHg，且高龄患者受益更为明显。

4．呼吸睡眠暂停综合症（OSA）约30-45%高血压病人伴OSA。

OSA引起血压增高有多种机制参与，可导致夜间交感活性亢进，血压显著升高，并且血压昼夜节律消失。

常以心血管系统异常表现作为首发症状和体征，可以是高血压、冠心病的独立危险因素，对顽固性高血压患者应想到是否合并此病，尤其对于肥胖、打鼾者更应注意做睡眠呼吸监测。

降压药物的治疗效果往往不佳。

5．其他因素造成的ER：如神经元性高血压近几年发现在原发性高血压和延髓腹侧根部的神经血管压迫之间可能有因果关系。

遗传因素目前有关RH的遗传学评估方法及研究资料都非常有限。

芬兰的研究者发现上皮钠通道（ENaC）β和γ亚基突变可引起一种单基因型高血压（Liddle综合征）。

进一步研究发现，这种基因突变的存在可增加与血浆肾素水平相关的尿钾排出，而与基线血浆醛固酮和血浆肾素活性无关。

二、继发性高血压中的ER 在RH人群中约10%为继发性高血压，常见的病因有：1．肾源性高血压①肾实质性疾病：肾小球性肾炎、慢性肾盂肾炎、巨大肾积水、先天性多囊肾、肾肿瘤、肾结石、肾结核等；②肾动脉疾病：肾动脉狭窄、硬化、栓塞、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、低血钠高血压综合征、过敏性紫癜、多发性大动脉炎、肾动脉纤维肌性发育不良等；③肾周围疾病：肾周围炎、肿瘤等；④输尿管病：尿道炎症、肿瘤或结石阻塞等；⑤其他：糖尿病、先天性疾病等2。

心血管疾病①主动脉瓣关闭不全；②主动脉缩窄；③主动脉血栓性狭窄；④动脉导管未闭；⑤红细胞增多症；⑥围产期心肌病。

3。

内分泌障碍性疾病①甲状腺疾病：甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进等；②肾上腺疾病主要包括原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症（柯兴氏症）、嗜铬细胞瘤、先天性肾上腺皮质增生；③肢端肥大症；④绝经期高血压。

4。

神经系统疾病①脑肿瘤；②延髓型脊髓灰质炎；③颅内压增高综合征；④格林-巴利综合征。

脑外伤、脑溢血、颅内感染等。

5。

其他原因①药物性(口服避孕药、拟交感神经药等)；②妊娠中毒症；③高钙血症。

、红细胞增多症、药物因素、过量烟酒等。

其中原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄、慢性肾功能不全是最常见的原因。

不常见的有嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄和颅内肿瘤等。

其中以肾血管性高血压和原发性醛固酮增多症易误诊。

相反，肾实质性疾病、柯兴综合症、嗜铬细胞瘤等由于易被发现不难诊断。

在临床实践中，导致RH的原因非常复杂甚至非常隐蔽。

以色列一研究显示半数患者有两到三种病因,其中三分之一的患者有四种或更多的病因。

只要通过认真了解病史、细致诊察，必要时辅以某些特殊检查措施，寻找和处理这些病因或疾病，在临床治疗中显得非常重要。

近期的临床研究提示:①在未知原因的RH患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断率高达83%。

该病在男性患者中多见，影响血压的具体机制不明，可能与间断的低氧血症及上气道阻力增加导致交感神经系统兴奋性增强有关。

②原发性醛固酮增多症在RH中占20%，且血钾经常在正常范围;③慢性肾脏疾病(CKD)既是血压控制不佳的常见原因，也是其常见并发症，尽管应用平均三种不同的降压药物，仅不足15%的患者血压控制在130/80 mm Hg以下的水平;④库欣综合征中70~90%出现高血压，对靶器官的损害作用可能不仅是通过血压升高造成的。

该综合征最有效的治疗是给予盐皮质激素受体拮抗剂;⑤肾动脉狭窄是老年患者最常见的继发性高血压病因，90%的狭窄均由动脉粥样硬化造成。