肺动脉高压的靶向治疗进展

摘要：肺动脉高压(PAH)以肺小动脉增殖和重塑为特征,患者肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。

大部分PAH患者疾病进展快,长期预后差。

本文综述钙离子通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等几类靶向治疗药物潜力品种的最新临床评价研究及临床使用期间临床药师对其进行相应的药学监护。

关键词：钙离子通道阻滞剂；前列环素类似物；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶-5抑制剂；联合治疗；药学监护肺动脉高压（PAH）是由肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力（PVR）逐渐升高进而发生右心室衰竭的一种耗竭性疾病。

PAH的病理生理学特征为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性PVR升高。

随着对PAH病理生理学认识的逐渐深入，现已明确有3个主要途径即前列环素、一氧化氮（NO）和内皮素在PAH发生和发展中起着十分重要的作用, 而每一个途径均已成为PAH的治疗靶目标。

1钙离子通道阻滞剂（CCB）钙离子拮抗剂仅对急性血管扩张试验阳性的大约20%的特发性肺动脉高压（IPAH）病人有效,可使肺动脉压持续下降,心输出量增加,肺血管阻力减少,而对于急性血管扩张试验阴性的IPAH患者钙离子拮抗剂是有害的。

用血管舒张剂后,心输出量无改变情况下,平均肺动脉压绝对值（MPAP）下降≥10 mmHg或MPAP <40 mmHg时为急性血管扩张试验阳性[1],阳性的部分IPAH患者（大约10%）对CCB治疗反应良好,长期应用大剂量CCB可以延长此类患者的生存期[2]。

药学监护：CCB治疗动脉型PH常选用硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓,心率相对较慢（<100次/min）的患者选用硝苯地平和氨氯地平,较快者（>100次/min）选用地尔硫卓。

CCB治疗其他类型PH（左心疾病相关PH、呼吸系统疾病相关PH、低氧相关性PH、栓塞性PH等）无确切疗效。

部分患者长期服用CCB就会对CCB治疗不敏感。

2前列环素类似物前列环素及其类似物的主要靶目标是前列腺素I受体,前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶,进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高。

肺动脉高压诊治进展：从指南到实践（2020完整版）1995年治疗肺动脉高压第一个靶向药物上市以来，三大途径实际种药物陆续批准应用，肺动脉高压治疗从传统治疗时代进入了靶向药物的治疗时代。

PAH患者的生存率明显提高，患者的生活质量的到大大改善。

但总体预后依然需要进一步提高和改善。

下面我们一起从肺动脉高压定义、诊断、风险评估以及治疗几个方面，从指南到实践，回顾肺动脉高压诊治进展。

1.肺动脉高压定义的更新：肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为表现形式的血流动力学状态。

自1973年召开的第一届世界肺动脉高压大会以来，肺动脉高压血流动力学标准一直被定义为：在海平面，平卧静息状态下，经右心导管测量肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg。

然而，在正常成人静息状态下，mPAP正常值为14±3.3mmHg，即使考虑年龄、性别、种族等因素，mPAP正常也不超过20mmHg。

可见，在肺动脉高压定义诊断的标准和正常肺动脉压力中间有个一空间值GAP，相当于存在一个灰色地带。

近年来随着国内外专家对肺动脉高压的认识，这个GAP也得到了重视和研究，发现mPAP超过20mmHg即使不足25mmHg者同样是一种肺动脉压力增高的异常状态，当肺动脉20mmHg ≤mPAP≤25mmHg者与肺动脉压力正常者比较，疾病进展及死亡的风险显著增加。

因此认为，20mmHg≤mPAP≤25mmHg提示是肺血管病变的早期阶段，从而在2018年第六届肺动脉高压大会上，专家们提出是否需要将肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg。

尽管如上所述，在不同的情况下，mPAP>20mmHg与增加死亡风险相关，但是mPAP从25mmHg降低至20mmHg是否就能改善生存率是尚未被证实。

何况肺动脉高压只是一种血流动力学状态，单纯以压力定义肺动脉高压不能反映疾病的本质。

此外，从血流动力学上，肺动脉高压可分为毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，前者是指存在毛细血管前的肺动脉病变，并由此产生肺动脉高压，后者则主要是指左心疾病患者肺静脉压力增高引起肺动脉压力被动性地增高，这部分患者早期并不存在毛细血管前的肺动脉病变。

肺动脉高压治疗药物新靶点的研究进展
李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)1
【摘要】肺动脉高压是一种复杂的心肺血管疾病,由于极高的致死率、致残率,一度被称为心血管领域的“恶性肿瘤”。

目前,已上市肺动脉高压靶向药物在我国的广泛应用极大地提高了患者的生存率,然而,现有药物仍存一定的局限性,如疗效欠佳、不良反应严重等。

近年来,随着对肺动脉高压发病机制研究的不断深入,越来越多的新靶点和新通路的发现为治疗肺动脉高压提供了更多的可能。

TLR3激动剂
Poly(I∶C)、STAT3信号通路的Corosolic acid等都已经进入临床试验阶段,有望填补现有靶向药物治疗的不足。

与此同时,许多药物(如布洛芬、左西孟旦等)也有望成为肺动脉高压的靶点药物。

本文主要总结了肺动脉高压新靶点治疗药物的研究现况,以期为今后肺动脉高压的研究和靶向治疗提供理论依据。

【总页数】6页(P154-159)
【作者】李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【作者单位】大理大学药学院;云南省阜外心血管病医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
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点及免疫调节治疗策略5.动脉粥样硬化及其相关心血管疾病药物治疗新靶点的研
究进展
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慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺动脉高压的一个重要原因。

目前常见的治疗方法为外科手术治疗，但是部分患者不能耐受手术或无手术适应症。

美国波士顿麻省总院呼吸和危重病科学者近期发表了一篇综述，详细介绍了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展。

文章发表在近期的 Curr Opin Pulm Med 上。

现全文翻译如下：研究背景慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是急性肺栓塞后血栓因种种原因未溶解而持续存在，通过机化、纤维化、重构而导致肺血管阻塞。

CTEPH 和肺动脉高压（PAH）在病理生理学和治疗上都有很大的差异，因为部分CTEPH 患者通过肺动脉内膜切除术（PTE、也被称为 PEA）可达到治愈的效果。

CTEPH 和 PAH 也有不少相似之处，特别在小血管病变方面。

CTEPH 正越来越受到医学界的关注。

最近研究数据证实，对于不能接受手术、术后复发或顽固性肺动脉高压患者，给予 PAH 针对性治疗后，这些患者的心功能分级和血流动力学均有改善。

这篇综述主要关注 CETEPH 本身和治疗上的新进展。

发病率和危险因素虽然目前尚不清楚 CTEPH 的发病率，但毫无疑问的是 CTEPH 在临床实践中往往会被漏诊。

Peng 等进行的一个前瞻性研究显示，3.8% 的患者在第一次肺栓塞的 2 年内会进展为有症状的 CTEPH。

不同的研究对象会导致 CTEPH 的发病率也各不相同，当 CTEPH 进展为需要导管介入治疗时，其发病率波动在 0.6-4.6% 之间。

急性肺栓塞后进展为 CTEPH 的高危因素包括：复发性肺栓塞、无明显诱因的肺栓塞、栓塞血块较大、发病年龄较轻等。

其他的病例对照和队列研究确定了 CTEPH 的另一些危险因素，包括：脾切除术、房室分流、心脏起搏器感染、慢性炎症状态、非 O 型血型、甲状腺替代治疗、恶性肿瘤、VIII 因子水平升高、von Willebrand（vWF）因子水平升高、狼疮抗凝物阳性和抗磷脂抗体阳性。

特发性肺动脉高压的最新治疗进展摘要：IPAH是一种会影响肺小动脉的疾病。

它的特征是血管阻塞，导致血管阻力逐渐增加和几处血管变化。

PAH在疾病的早期是无症状的，但是与疾病进展有关的症状，包括与右心功能下降有关的持续呼吸困难。

如果不及时治疗，其血流动力学异常最终会导致心输出量受限和右心室衰竭。

IPAH诊断后长期总体生存中位数为46.0 ±1.4个月，可能由于延迟诊断或者合并大量疾病而恶化。

相反，早期诊断和获得有效治疗可以提高生存率。

关键字：特发性肺动脉高压；最新；治疗；进展特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的肺血管阻力增加，引起持续性肺动脉高压力升高，导致评价肺动脉压力在静息状态下≥25mmHg，排除所有引起肺动脉高压的继发性因素。

原发性肺动脉高压原指病因未明的肺动脉高压，目前已发现骨形成蛋白II受体基因突变等原发性肺动脉高压的病因。

将以往的原发性肺动脉高压患者中，具有肺动脉高压家族史的患者归入家族性肺动脉高压，其余的即为特发性肺动脉高压。

［1］IPAH早期症状不明显。

主要是肺动脉高压和右心功能衰竭的表现，具体表现取决于病情的严重程度。

常见的初始症状有：呼吸困难、疲乏、胸痛、眩晕、水肿、晕厥、心悸。

晚期主要症状表现为右心衰竭，最终导致死亡［2］。

近年来，关于IPAH的治疗相关的方面除了一般治疗包括低流量吸氧、利尿剂及必要时应用地高辛强心治疗等，在其他方面也取得了一些进展，现就IPAH治疗方面的进展情况综述如下。

1.药物治疗1.1靶向药物治疗。

治疗PAH的靶向药物主要有内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶－5 抑制剂、前列环素类药物等三大类。

内皮素受体主要分为内皮素A受体和内皮素B受体，两者分别位于血管平滑肌细胞和内皮细胞。

内皮素受体拮抗剂是可特异性的扩张和重塑肺动脉系统，是目前治疗肺动脉高压的常规药物之一，包括波生坦、安立生坦等［3］.PDE－5 抑制剂通过增加 cGMP 浓度，增强内源性 NO 的作用，从而降低肺动脉压力，达到治疗效果，主要包括西地那非、伐地那非、他达那非等［4］。

肺动脉高压的发病机制研究及治疗进展导言：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种罕见而严重的疾病，其主要特点是肺动脉血压升高、肺小动脉阻力增加、最终导致右心室扩大和功能障碍。

肺动脉高压的发病机制非常复杂，涉及多种因素和通路。

一、遗传性因素近年来的研究表明，遗传因子在肺动脉高压的发生中起到了关键作用。

由突变引起的遗传缺陷可能会影响内皮细胞、平滑肌细胞或细胞外基质等方面的功能，从而导致PAH。

例如，突变在BMPR2 (骨形态发生蛋白受体2) 基因中被发现与家族性PAH有关，并且这一突变与免疫紊乱以及血管重构过程有关。

二、内皮细胞损伤内皮细胞在维持正常血管舒张和收缩平衡方面起到关键作用。

然而，一系列的损伤因素如炎症、氧化应激和代谢紊乱等都可以导致内皮细胞功能受损。

一旦内皮细胞损伤，就会释放出一系列促血管收缩物质如内皮素-1、血小板激活因子等，进而引发血管收缩和增生。

三、平滑肌细胞异常增殖正常情况下，平滑肌细胞的增殖和凋亡处于动态平衡。

然而，在PAH患者中，平滑肌细胞的增殖过程显著增强，并且其抗凋亡能力也增加。

这种异常的增殖和抗凋亡状态最终导致了肺小动脉壁的增厚和阻塞。

四、通路异常活化多种信号通路在PAH的发生中起到关键作用。

其中一个重要的信号通路是骨形态发生蛋白(BMP)-相关通路。

BMP通路参与了正常肺动脉壁组织的发生和修复过程，在PAH中该通路被异常活化，进而影响肺动脉平滑肌细胞的增殖和分化。

此外，其他通路如RhoA/Rho激酶、TGF-β和Wnt/beta-catenin等也与PAH的发生密切相关。

五、治疗进展目前，针对PAH的治疗主要包括一般性药物治疗、内科及介入治疗以及器械辅助治疗等多个方面。

1. 一般性药物治疗一般性药物治疗是指那些能够通过降低肺动脉压力、改善心功能以及减轻心衰的药物治疗方法。

常见的一般性药物包括扩张血管剂如阿司匹林、硝酸甘油等，抑制血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂和β受体阻滞剂等。

肺动脉高压靶向药物治疗肺动脉高压（PAH）是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加，可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。

尽管近年来在PAH管理方面取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍较高。

国内PAH药物治疗存在的主要问题➤随意用药：仍然有相当多的医生选用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等高血压治疗药物，甚至硝酸酯类等药物进行PAH治疗；➤盲目用药：超声诊断肺动脉压力升高后，不进行病因筛查就起始PAH靶向药物治疗；➤靶向药物治疗有效的标准是肺动脉压力的降低，压力不降就认为无效；➤不规范用药：仅满足于进行靶向药物治疗，但不能规范化随访，并及时调整治疗方案。

PAH靶向药物治疗的策略值得注意的是，并不是所有的肺动脉高血压（PH）患者都需要进行靶向药物治疗。

在临床上，可将PH分为五大类：➤肺动脉高压：特发性PAH、遗传性PAH和药物及毒物相关PAH可进行前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗。

肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病患者，进行PAH靶向药物治疗时应尤为谨慎。

➤左心疾病相关性肺动脉高压：有舒张和收缩功能不全和瓣膜疾病时，可进行ACEI、β受体阻滞剂和瓣膜置换等治疗。

➤肺部疾病/缺氧性肺动脉高压：改善通气，长期氧疗。

➤肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压：肺动脉血栓内膜剥脱术，内科治疗与PAH相同。

➤未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压：无建议。

PAH患者该如何进行风险评估？在明确诊断后，应对患者进行危险分层，并据此制定不同的治疗策略。

2018 WSPH推荐利用下表来进行PAH危险分层。

≥3个危险因素，无高危因素的患者为低风险患者；≥2个危险因素，包括心脏指数（CI）或SVO₂的患者为高危患者。

表1 PAH危险分层PAH该如何治疗？1.治疗目标➤初级目标（之前）：缓解症状、改善预后。

➤理想目标（现在）：肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。

➤终极目标（未来）：彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。

肺动脉高压诊治现状刘锦铭【摘要】肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类恶性肺血管疾病,其主要病理生理学特征为肺血管持续收缩及重构,导致肺血管阻力进行性增高,同时合并不同程度右心功能衰竭.超声心动图是疑诊PH首选无创筛查方法,右心导管检查是确诊PH的“金标准”.近10年,三大针对PH靶向治疗经典途径的药物:内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、前列环素类药物陆续上市,联合治疗策略也被临床医师认可,PH患者预后明显改善.此外,第四大类慢性血栓栓塞性PH患者通过肺动脉内膜剥脱术或经皮肺动脉球囊扩张术,部分患者甚至获得“治愈”.随着PH研究机制的进展,不同作用途径的靶向药物陆续上市,越来越多不同专业的医生投入到肺血管疾病的诊治及研究工作中,推动PH领域的快速发展.【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】4页(P1-4)【关键词】肺动脉高压;靶向药物;慢性血栓栓塞性肺动脉高压;肺血管疾病【作者】刘锦铭【作者单位】同济大学附属上海市肺科医院肺循环科,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R563肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一类常见肺血管疾病，其主要病理生理学特征是静息状态下肺动脉压力升高，合并不同程度右心功能衰竭。

PH指各种原因导致的肺动脉压力升高，包括毛细血管前性PH、毛细血管后性PH和混合性PH(肺动脉和肺静脉压力均升高)。

PH血流动力学诊断标准为：海平面状态下，静息时右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。

正常人mPAP为(14±3) mmHg，上限为20mmHg。

毛细血管前PH的血流动力学诊断标准为mPAP≥25mmHg，同时肺小动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg及肺血管阻力>3 Wood单位。

现代商贸工业肺动脉高压靶向药物治疗经济学研究进展张朱好刘永军(中国药科大学国际医药商学院，江苏南京211198)摘要：肺动脉高压是一项高致残率和高致死率的罕见病，国内相关研究起步晚，临床用药选择少，价格普遍 偏高，对患者及其家庭造成了巨大的经济负担。

针对国外肺动脉高压靶向治疗药物的经济性评价进行探讨，为中 国肺动脉高压靶向治疗药物经济研究提供启示9关键词：肺动脉高压；靶向治疗药物；经济性评价中图分类号：F24 文献标识码：A d o i：10. 19311/j.c n k i. 1672-3198. 2016. 09. 0271肺动脉高压背景概况肺高血压作为心血管疾病中一种多发性慢性疾病，继发于心、肺、全身性疾患或原因不明，主要表现为 肺动脉压力和肺血管阻力持续性增高，导致进行性呼吸困难，是现代社会威胁人类健康的主要疾病之一。

依据2009年欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和诊疗指南（以下简称指南）提出的最新临床分类，肺动脉高 压（P u l m o n a r y a r t e r y h y p e r t e n s i o n，P A H)是 P H 中一 种罕见的严重影响患者生命健康的慢性致命性疾病，被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”，由于肺血管收缩、肺动脉内膜增生或重构引起肺循环血流动力学改变，最终导致患者右心衰竭甚至死亡，对人类的生命健康造成了严重影响。

有研究表明P A H患者的平均发病年龄是25至40岁之间，但由于其临床上较为少见，疾[7]连帆，王于，杨岫岩等.绝经后骨质疏松治疗方法的近期疗效观察与比较[J].中山大学学报（医学科学版），2011，（03) :379.[8 ]周臻臻，朱秀英，周萍等.伊班膦酸钠（艾本）治疗老年重度骨质疏松症的临床试验[JX,中国骨质疏松杂志，2:012，:（03) :259.[0]孙敬华，徐晓峰，迟晓飞等.连续注射唑来膦酸两年治疗绝经后骨质疏松疔效观察[J].中国骨质疏松杂志，2013 •(()(;) :619.[1Q]蒋元斌，史政康，张伟中等.唑来膦酸注射液治疗老年骨质疏松性腰背痛的临床疗效观察[J].中国骨质疏松杂志，2011，（02): 185.[11] Bilezikian JP.Efficaey of bisphosphonates in reducing fracturerisk in postmenopausal o：gteoporosis[J^Am J Med,2009 ?122 (2 Suppl) ：SM.[12Q Arboleya L,Al|3：eri M,Alonso S.Adverse effects of bisphospho-nate$[J]. Reumatalogia Crmica(English Edition) , 2011#? (3)：189.[15] Eriksen E F,Diez^-Perez A,Boonen S.Update on long—termtreatment with bisphosphonates*for postmenopausal osteoporo­sis：A systematic reTiew[j]s Bone,201-1, (58) ：126.[1#]李琳.两种药物预防骨质疏松性骨折的成本一效益比较[J1中国当代医药，2011,(21) :180.[15 ]李改丽，呼永河，张汝等.伊班膦酸钠输注液和阿伦膦酸钠片防治老年性骨质疏松症的疗效对比研究[J].中国全科医学，2012，(30)：3169.[16] 李军，王永胜，封挺等.伊班膦酸钠输注液和阿仑膦酸钠片治疗老年性骨质疏松症的疗效一成本分析[J].北方药学，2015,（07): 166.[17] 刘开渊.绝经后妇女骨质疏松症的两种治疗方案的成本一效果病发病率约为两百万人每年，属罕见病范畴。