下载文档原格式
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处引言头孢噻肟钠是一种广泛应用于临床的抗菌药物，属于第三代头孢菌素。
合成头孢噻肟钠的工艺流程设计在保证高产率和优良品质的基础上，还需要考虑环保、安全和经济性等因素。
本文将从不同的角度，探讨头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处。
主体特色1：采用改进的催化剂头孢噻肟钠的合成中关键的一步是进行头孢类药物的母体化合物噻唑酮的环化反应。
传统的工艺中，常使用恶嗪作为催化剂。
然而，恶嗪存在毒性，对环境和人身健康有潜在风险。
为了解决这个问题，许多研究者采用了改进的催化剂，如有机碱和有机金属化合物。
这些催化剂不仅具有较高的效率和选择性，而且更环保安全。
此外，研究表明，改进的催化剂在头孢噻肟钠合成中还可以提高产率和减少副反应的发生。
特色2：新型溶剂的应用在头孢噻肟钠的合成中，溶剂的选择对产率和品质有重要影响。
传统工艺中，常使用有机溶剂，如乙醇、甲醇等。
然而，这些有机溶剂不仅对环境有污染，而且还存在易燃、爆炸等安全隐患。
因此，寻找一种替代溶剂具有重要意义。
近年来，一些研究者采用新型溶剂，如超临界流体和离子液体进行头孢噻肟钠的合成。
这些新型溶剂具有低毒性、无挥发性和高溶解性能等优点，对环境友好，且能够提高合成效率和产品品质。
特色3：优化反应条件在头孢噻肟钠的合成中，反应条件的优化对产率、选择性和反应速率具有重要影响。
传统工艺中，反应温度和时间较高，反应物用量大，反应过程复杂。
为了改善这种情况，研究者通过合适的温度、压力、溶液浓度等参数的优化，实现了显著的改进。
例如，采用低温和高压条件下进行反应，不仅可以提高产率和选择性，还能减少副反应的发生。
此外，适当调整溶液浓度和pH值等条件，可以进一步提高合成的效果。
创新之处创新1：绿色化合成头孢噻肟钠合成中的特色之一是绿色化合成的应用。
绿色化合成是指在合成过程中，尽量减少或避免使用有毒有害物质，减少对环境的污染。
为了实现绿色化合成，研究者改进了催化剂、溶剂和反应条件等方面的技术，并开发了环保的废水处理方法。
头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。
其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。
然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。
Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。
通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。
本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。
头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。
首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。
一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。
在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。
常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。
反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。
头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。
首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。
其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。
此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。
总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。
在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。
此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。
关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究摘要：本文重点就头孢克肟的中间体合成工艺的改进和完善进行了研究，实践发现，此工艺较传统合成工艺不仅收效得到了有效提高，而且大大简化了工艺操作过程。
关键词：头孢克肟中间体合成技术工艺改进随着头孢类药物的不断发展，有关此类药物的研发已经成为我国医药领域的发展重点。
本文先就中间体合成工艺中常用的方法进行了分析，并重点就头孢克肟传统中间体的合成工艺进行了改进和研究。
一、中间体合成工艺中常用方法分析1.溶剂法溶剂法的优点是操作简易、反应剂利用充分、废液产生量低、消耗定额低，且温度稳定。
2.熔融反应熔融反应的优点在于处理过程简便，配比合理，过程产生的三废少，对环境十分有利。
3.催化反应一个良好的催化剂，不仅能加快反应的速度，还能减少生产原材料的浪费，使反应更充分，因此，筛选出合适的催化剂是石油化工生产应当重视的重要环节。
4.电解合成通过电解合成进行生产，可以大大降低生产过程中产生的三废，有效的保护生态环境。
因此，应当充分的利用电解合成。
5.外场反应科技前进的动力很好的推动化学反应技术，运用超声、激光、微波、核辐射以及超高压等高科技可以为化学反应提供力场。
6.生化技术用生物化工的方法可以将乙烯制成环氧乙烷、丙烯制成环氧丙烷、淀粉制成酒精，还可以利用煤制备出甲烷，不对称合成食品添加剂、医药与香料。
此外，还有一些生物制品，例如生物农药、石油蛋白以及生物肥料等。
二、头孢克肟的中间体及其合成工艺作为头孢克肟合成过程中十分重要的侧链，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯的合成对于头孢克肟的生产而言十分关键。
对于次中间体而言，其合成方法很多，多数均是将乙酰乙酸丙烯酯等作为原料，使其同对硝基苄溴发生水解反应而实现的。
对于这类合成工艺来说，有些由于原料较难进行制备，或需要使用价格较为昂贵的钯盐，因此，均无法很好地适合工业的大规模生产。
本文结合多种文献资料，对各种合成工艺的优缺点进行了分析，最终选择了乙酰乙酸甲酯作为合成原料，经过溴化反应得4-溴乙酰乙酸甲酯（1），经亚硝化反应得4-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（2），经环合反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（3），经醚化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（4），经水解反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（5），最后经过硫酯化反应得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（6），这六步实现了头孢克肟中间体合成工艺的改进，实践表明，此合成工艺没有特殊反应，且容易进行操作，所获得的产品质量也相对较好。
头孢克肟及其关键中间体7-AVCA的合成工艺改进姜起栋;黄薇;梁丽娟【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)005【摘要】目的研究头孢克肟及其关键中间体7-AVCA的合成工艺,以酶解法替代传统化学裂解法.方法经工艺考察及改进,最终确定以GCLE为起始原料,经关键中间体7-AVCA制备头孢克肟适合于生产的工艺.结果所制得的头孢克肟质量好,总收率为64%.其中采用的酶解法工艺不仅解决了环保治理的瓶颈问题,同时改进工艺获得的中间体7-AVCA的质最明显优于其他方法,优质的7-AVCA从源头上起到提高下游原料药头孢克肟产品的含量及稳定性,降低杂质的作用.头孢克肟的结构经1H-NMR、IR和UV分析确证,色谱纯度经HPLC检测大于99%.结论本文工艺与文献相比,操作简化,收率提高,产品质量优异,节能环保,适合于产业化.%Objective Synthetic process of cefixime and its key intermediate 7-Amino-3- ethenyl-8-oxo-5-thial-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid (7-AVCA) was introduced.Enzymatic Hydrolysis was a substitute for Chemical Cleavage of Mismatch.Methods With studying and improving, the synthetic route was finalized as follows: Taking 4-methoxybenzy1-3-(chloromethyl)-8-oxo-7-(2-phenylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct2-ene-2-carboxylate (GCLE) as the starting material, the key intermediate 7-AVCA was synthesized by the step of enzyme hydrolysis.Results The target compound was obtained with total yield of 64％.Environmental problems was solved by the improved process and the high-quanlity 7-AVCA was ofadvantage to get the better cefixime with increasing contents, improving stability and low impurity level.The structure of cefixime was confirmed by 1H-NMR, IR and UV, and the HPLC purity was above 99％.Conclusion With the above process, Cefixime was synthesized with a simpler procedure and a higher yield comparing with the report in the literatures.The process of enzyme hydrolysis contributing to energy conservation and environment protection was suitable for the industrialization.【总页数】3页(P357-359)【作者】姜起栋;黄薇;梁丽娟【作者单位】天津医药集团津康制药有限公司,天津,300270;天津医药集团津康制药有限公司,天津,300270;天津医药集团津康制药有限公司,天津,300270【正文语种】中文【中图分类】R978.1+1【相关文献】1.利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成工艺改进 [J], 熊刚;冯菊红;李云龙;胡佳;武磊;胡学雷2.艾氟康唑及其关键中间体合成工艺改进 [J], 张之建3.Trk激酶抑制剂关键中间体的合成工艺改进 [J], 张丹君; 许亚文; 谢蓉蓉; 强浩; 李政4.Trk激酶抑制剂关键中间体的合成工艺改进 [J], 张丹君; 许亚文; 谢蓉蓉; 强浩; 李政5.巴洛沙韦关键中间体的合成工艺改进 [J], 于立国;孙光祥;张云然;陶维洁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
头孢噻肟酸合成工艺的研究【摘要】目的探讨头孢噻肟酸的合成工艺，优化反应条件，提高产品质量，降低生产成本。
从符合一般药典标准到国内外一致性评价要求的不同质量、成本需求出发摸索出相适应的工艺路线。
方法采用7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与AE-活性脂（MAEM）缩合法合成头孢噻肟酸，考察反应溶剂、缩合剂、萃取、结晶溶剂、反应温度、反应时间等因素对反应收率、颜色和纯度等的影响。
采用高效液相色谱法（HPLC）对产品进行质量分析。
结果经各方面因素综合考虑，确定最佳合成、结晶工艺条件为：反应溶剂为二氯甲烷，缩合剂为三乙胺，结晶溶剂最佳为乙醇、二氯甲烷。
根据不同质量或成本需求反应温度为5-25℃，反应时间为1-3h，结晶温度最佳10-25℃，养晶时间从温度降至10℃后1-2小时。
7-ACA与AE-活性脂（MAEM）的摩尔比为1:1.07-1.2。
在不同条件下，头孢噻肟酸的收率一般在86%-98%，纯度在93%-98%。
结论本研究论证了多种简便、高效、环保的适应不同需求的头孢噻肟酸合成工艺路线，为不同质量、成本要求的头孢噻肟酸的生产提供了很好的参考。
【关键词】头孢噻肟酸；合成工艺；结晶；收率；纯度；优化；一致性评价。
头孢噻肟酸是一种重要的头孢菌素类抗生素中间体，可用于制备第三代头孢菌素类抗生素[1]头孢噻肟钠。
头孢噻肟钠具有广谱、高效、低毒的特点，是治疗多种细菌感染的重要药物之一[2]目前，头孢噻肟酸的合成方法主要有两种：一种是以7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）为原料，经过羧基保护、氨基取代、羧基解除保护等步骤得到；另一种是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，与AE-活性脂（MAEM）缩合得到。
前者工艺复杂，操作难度大，产物纯度低；后者工艺简单，操作容易，产物纯度高。
因此，本研究采用后者方法进行头孢噻肟酸的合成，并对其工艺条件进行优化。
本研究的创新点在于用二氯甲烷代替四氢呋喃等其他溶剂，辅助溶剂由甲醇且禁水反应，改进为用乙醇可有少量水反应，极大的降低了二氯甲烷等溶剂回收难度，在提高经济性的前提下产品质量也有所提升，尤其是萃取结晶工艺可以确保钠盐生产能达到一致性评价的质量要求，更有利于产业化，也可以更好的满足不同客户不同需求的选择性。
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展头孢类药物是一类抗生素，具有广泛的抗菌作用，是临床上常用的药物之一。
头孢类药物的合成研究一直是药物化学领域的热点和难点之一。
氨基噻肟酸是头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究对于头孢类药物的开发具有重要意义。
本文将就氨基噻肟酸的合成研究进展进行探讨。
目前氨基噻肟酸的合成主要分为两种路线：一种是以β-内酰胺为原料，经过多步反应合成氨基噻肟酸；另一种是利用合成氨基噻肟酸前体，通过特定反应制备氨基噻肟酸。
这两种合成路线各有优缺点，研究人员在不断探索中寻求更加高效、环保的合成方法。
目前主要的合成方法包括：底物多样性的多元化策略、新型催化剂的应用、反应条件的优化、新型合成方法的探索等。
在底物多样性的多元化策略方面，研究人员通过设计多种原料结构，探索多种反应条件，寻求能够高效合成氨基噻肟酸的方法。
而新型催化剂的应用则是指在反应过程中引入新的催化剂，通过催化剂的作用促进反应的进行，提高反应的效率和选择性。
反应条件的优化则是指在反应条件参数中进行探索和分析，寻求最佳的反应条件，以提高产物的产率和纯度。
而新型合成方法的探索，则是采用新的合成策略和新的反应路径，以提高合成氨基噻肟酸的效率和产率。
除了上述方法之外，还有一些新兴的合成方法和技术被引入到氨基噻肟酸的合成研究中，例如微流技术、超声波促进技术、离子液体催化技术等。
这些新兴技术的引入，为氨基噻肟酸的合成提供了新的思路和方法，对于推动氨基噻肟酸的合成研究具有积极的作用。
在氨基噻肟酸的合成研究中，不仅要考虑合成的效率和产率，还需要考虑合成的环保性和可持续性。
绿色合成技术在氨基噻肟酸的合成研究中也得到了广泛的关注。
绿色合成技术是指在合成过程中尽量减少对环境的污染，减少有害废物的排放，提高合成的可持续性。
研究人员在氨基噻肟酸的合成方法中也需要考虑如何将绿色合成技术引入到合成方法中，以提高合成的环保性。
氨基噻肟酸作为头孢类药物合成的重要中间体，其合成研究一直是药物化学领域的研究热点。
头孢吡肟中间体合成工艺优化【摘要】最早在1993年瑞典上市的头孢吡肟在1998年的中国上海被引进散装并且在我国国内销售。
它也是我国医药史上最初上市的孢类抗生素（第四代）。
其具有的特殊的治疗感染之类疾病的功效使其成为探索领域一直追索的目标，在最终生成化合物的过程中，中间体的合成是最为重要的一个步骤。
本文就是在这个问题的基础上对头孢吡肟中间产物的合成工艺进行一个浅层次的探索与研究，从总的轮廓上对其进行简单的描述。
【关键词】头孢吡肟；中间体；合成方式；优化方案头孢吡肟中间体的合成工艺可以分为四分部分，包括目的、方法、结果以及结论。
目的是为了在已有的实验环境下以7-ACA作为原料来合成头孢吡肟中间体，并借此在一定层面上提高其收率。
具体的操作方法与国外一些文章报道的相关操作相一致。
同时，在采用了正交的设计方法进行一些关键步骤的考察（温度、时间、剂量）对收率的影响度。
其最终的结论就是是中间体的收率在80%左右。
由此得出该方法更易于控制中间体的合成，减少一些复杂的操作，同时降低成本。
一、头孢吡肟的作用与中间体的合成1、作用新一代的孢菌素药物——头孢吡肟，主要由二氯甲烷、三甲基碘硅烷以及六甲基二硅胺烷在一定的温度下进行热反应得到的。
主要用于敏感菌感染造成的泌尿道感染、皮肤感染、腹部感染、妇科感染以及败血症等，头孢吡肟作为第四代的头孢菌素与第三代相比，其抗菌作用有了更深层次的发展，平衡的抗菌性和对阴性杆菌具有良好的抗菌活性，这些特点使它成为日后临床医学更为广泛接受的的抗菌性质的药物。
2、中间体的合成首先是实验部分。
在这个方面又包括实验的方法、设计、结果等方面。
具体的来说就是：在拥有氮气保护的条件下将50g的7—ACA原料溶解在350ml的CF3CC13溶液中，同时加入0.22molHMDS原料以及5.5mmol的TMSI溶液，在一定时间内加热回流，反应完全之后要将其冷却到室温，过一段时间之后继续滴加TMSI溶液，结束之后搅拌反应时间达到30分钟。
头孢克肟的合成与研究朱中华【期刊名称】《山东化工》【年(卷),期】2012(041)008【摘要】头孢克肟，即第三代口服头孢菌素类抗生素，其具有通过对细胞分裂时细胞壁合成进行抑制的杀菌作用。
且由于具有能够稳定的对多数B-内酰胺酶产生作用，广谱抗菌并且具有较长的半衰期、疗效好、适应症广、用药剂量小的优点而在临床中广泛运用。
通过对头孢克肟的合成工艺进行研究。
%The Cefixime,namely the third generation of oral cephalosporin antibiotics, it has the through to the division of the cell wall undertake inhibition synthesis fully antiseptic effect. And because it also has to stable on B - gave n - phenylimide enzyme action, broad - spectrum, has a long half - life, and has good curative effect, indications wide, the dosage of. In this paper, the preparation process of the latter of small advantages in clinical and extensive use cephalosporins.【总页数】3页(P7-8,13)【作者】朱中华【作者单位】杭州龙山化工有限公司,浙江杭州311228【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1【相关文献】1.头孢克肟合成工艺研究 [J], 陈鑫;王晨竹;张敏2.头孢克肟的合成工艺研究 [J], 付德才;刘立英;李志伟;徐成博3.关于头孢克肟中间体合成工艺的改进研究 [J], 孙仁达;李卫萍4.头孢克肟的合成研究 [J], 陈玉峰5.头孢克肟中间体合成工艺的改进研究 [J], 李爱军;冯宝;刘倩春因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。
（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。
其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。
关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。
1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。
笔者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。
2实验部分2.1反应方程式（a）Br2，CH2Cl2，0~5℃，3h；（b）AcOH，NaNO2，0~5℃，4h；（c）CH2Cl2-CH3OH，TEA，NH2CSNH2，rt.，3h；（d）tert-butyl chloroacetate，K2CO3，CH3CN，NaI，45℃，12h；（e）CH3OH-H2O，2mol／L NaOH，45℃，3h；（f）DM，TEA，P（OEt）3，CH3CN，rt.，3h2.2仪器与试剂仪器：HP1100型高效液相色谱仪（美国惠普公司）、X-6显微熔点测试仪（北京泰克仪器有限公司）。
试剂：氯乙酸叔丁酯（工业品），其余所有试剂均为AR，使用前没有进一步提纯。
2.3实验步骤2.3.14-溴乙酰乙酸甲酯（6）的合成500mL四口瓶中加入53.4g（0.46mol）乙酰乙酸甲酯，250mL二氯甲烷，剧烈搅拌下0~5℃，1h内慢慢滴加73.6g（0.46mol）溴，加毕继续反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
反应液依次用水（100mL×3）、饱和碳酸氢钠水溶液（100mL×3）洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得浅黄色油状物6，无需精制直接用于下一步反应。
2.3.24-溴-2-羟亚胺基乙酰乙酸甲酯（5）的合成500mL四口瓶中依次加入上步所得油状物5，60mL冰醋酸，剧烈搅拌下，将混合物用冰盐浴冷却至0～5℃，1h内滴加34.2g（0.50mol）亚硝酸钠与200mL蒸馏水的溶液，加毕，继续搅拌反应3h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点，二氯甲烷（100mL×3）萃取反应液，食盐水洗涤（100mL×3），无水硫酸镁干燥，过滤。
滤液直接用于下一步反应。
2.3.32-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯（4）的合成500mL四口瓶中依次加入31g（0.41mol）硫脲，41.4g（0.41mol）三乙胺，300mL甲醇，室温搅拌下1h内滴加5的二氯甲烷溶液。
加毕，室温反应2h至TLC（展开剂：石油醚）显示无原料点。
冷却至0℃左右，过滤，滤饼用甲醇-水（v∶v=1∶1）溶液（100mL×3）洗，真空干燥，得46.4g（50.2%）白色结晶4，m.p.196～198℃。
2.3.42-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸甲酯（3）的合成500mL四口瓶中依次加入300mL乙腈，20.1g （0.1mol）4，13.8g（0.1mol）无水碳酸钾， 2.0g （0.01mol）碘化钠，搅拌均匀后加入16.2g（0.11mol）氯乙酸叔丁酯，回流反应10h，冷却至室温，倾入400mL水中，乙酸乙酯萃取（100mL×3），水洗（100mL×3），无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至约1／4，析出23g（70%）白色结晶3。
2.3.52-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸（2）的合成500mL四口瓶中依次加入37.8g（0.12mol）3，250mL甲醇，搅拌升温至40℃，加入240mL （0.24mol）1mol／L氢氧化钠溶液，反应3h，冷却至室温，二氯甲烷萃取（150mL×3），水相脱色（活性炭），过滤，冷却至室温，滤液用1∶1（v／v）盐酸调pH为2.0，继续搅拌结晶2h，过滤，水洗（150mL×3），将滤饼悬浮在乙腈（150mL）中，室温下搅拌12h，过滤，真空干燥，得23g（63.7%）白色结晶2。
m.p.174～176℃。
2.3.62-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成500mL四口瓶中加入200mL乙腈，30.1g （0.1mol）2，40g（0.12mol）二硫化二苯骈噻唑，10.1g（0.1mol）三乙胺，室温搅拌下加入20.8mL （0.12mol）亚磷酸三乙酯，同温反应3h，过滤，乙腈（50mL×2）洗涤，真空干燥得31.5g（80.1%）浅黄色结晶粉末1。
m.p.141～143℃，纯度≥99.0％（HPLC），干燥失重≤0.5%。
3结果与讨论3.12-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯文献［2］中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-羟亚胺基乙酸甲酯的合成一般采用肟化、氯化、关环的反应路线，每步反应的中间体必须分离提纯才能用于下一步反应，操作比较麻烦，不利于生产上的操作。
笔者采用一锅合成法，将3步反应在一个反应器中连续反应，省去了不必要的分离程序，简化了操作。
3步反应总收率50％。
溴化反应时，在0~49第2期李爱军，等：头孢克肟中间体合成工艺的改进研究5℃时滴加液溴，可减少进一步深度溴化和其它溴化反应的发生，得到的溴化物主要为所需的溴化物。
亚硝化反应在酸性环境下进行，采用醋酸可以避免因采用硫酸而带来的诸如氧化等副反应。
低温有利于5的生成，温度过高产物易于分解，同时可能生成反式异构体。
关环反应为噻唑环的经典合成方法，反应为放热反应，故采用滴加5的方法来控制反应温度，温度过高时产生大量棕色高聚物，使4的颜色较深，给后续的脱色造成较大困难，反应体系中的三乙胺用来中和生成的氯化氢，否则在酸性环境下，会生成大量的反式产物造成产品质量不合格。
3.22-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸硫酯在醚化反应中，由于肟基的酸性较强，因此只需无水碳酸钾这样的弱碱就可以使肟基形成氧负离子，从而有利于醚化反应的进行。
丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂由于能够与阳离子络合，从而使阴离子暴露出来，有利于反应的进行，综合考虑，选择乙腈比较合适。
为了加速反应的进行，文献中加入了大量的无水碘化钠，但是从反应机理分析，催化量的无水碘化钠是可以加速反应进行的，实验也证实了这一点。
在水解反应中，甲基和叔丁基都有可能被脱去，由于叔丁基具有较大的位阻效应，相同的水解条件下，甲基优先被脱去。
如果温度超过45℃，则叔丁基被水解的可能性加大，为了促进需要的水解反应的进行，采用了甲醇、氢氧化钠碱性体系，这一体系可以使水解反应在较低的温度下进行，从而使叔丁基不被最大程度的水解。
硫酯化反应中，一般加入三苯基磷。
采用亚磷酸三乙酯-乙腈-三乙胺体系，收率并不降低，且大幅度降低了活性酯的生产成本，主要是生成的磷酸三乙酯为液态化合物，极易从反应体系中除去，不像三苯氧磷不易除去而污染产物，亚磷酸三乙酯稍微过量，可使反应尽可能完全；溶剂用非质子极性溶剂乙腈有利于反应的进行，形成的产物直接从乙腈中结晶出来，起到了结晶精制的作用。
参考文献：［1］丁金富，张诗海.头孢克肟原料药的生产、应用与市场［J］.化工中间体，2003，3（17）：13-17.［2］傅雪晶，冯亚青.头孢克肟侧链的合成研究［J］.合成化学，2004，12（4）：348-350，364.［3］宫平，宫凤仙，王钝.2-（2-氨基-4-噻唑）-（Z）-2-羟亚胺基乙酸乙酯的合成［J］.沈阳药科大学学报，1998，15（4）：283-284.［4］Debashish D.Novel intermediates for synthesis of cephalo-sporins and process for preparation of such intermediates：US，2006 0135761［P］.2006-06-22.［5］Martin D.Process for purification of a cephalosporin derivative：US，6825345B2［P］.2004-11-30.［6］Walter C.Process for preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates，US：20050032771A1，2005-02-10.50第40卷精细化工中间体《精细化工中间体》征稿启事1、投稿须知：来稿文责自负，涉及单位科研成果的文章请加盖单位科研管理部门公章。
