头孢克肟的合成与研究

头孢克肟脂质体的制备工艺研究摘要】目的：优选头孢克肟脂质体最佳制备工艺，丰富头孢克肟剂型，扩大临床应用。

方法：采用薄膜分散-超声法制备头孢克肟脂质体；用高效液相法测定头孢脂质体药物含量；通过L9（34）正交试验，以包封率和载药量计算综合评分为指标评价制备工艺，筛选最佳工艺条件。

结果：含量测定线性方程：Y=2580.6X+202.14(R2=0.9999)，头孢克肟在浓度为5～200mg/L之间线性关系良好；最佳制备工艺为A3B1C1D3，即药物：卵磷脂比为1:45、胆固醇:卵磷脂为1:4、胆酸钠:卵磷脂为1:1、水和介质pH值为7.5。

结论：该脂质体的制备方法可行，建立的含量分析方法稳定、可靠。

经优选得到的头孢克肟脂质体处方合理，性能可靠。

【关键词】头孢克肟；脂质体；正交试验【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0396-02头孢克肟（cefixime）是由日本藤泽药品工业株式会社于上世纪80年代初合成开发的β-内酰胺类第三代头孢类广谱抗生素[1-3]，其对淋球菌、链球菌、大肠杆菌、变形杆菌等多种菌属均有较强的杀菌能力，临床上广泛应用于敏感菌引起的多种疾病。

目前，头孢克肟的剂型主要有胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂等形式，而头孢克肟易受外界环境（光、水、热等）影响，使其功能官能团发生降解，从而减小其抗菌活性和增加过敏风险，为能使头孢克肟药物剂型能减毒增效，扩大其临床应用范围，本文将对头孢克肟制成脂质体[4-6]，提高其稳定性和生物利用度，以期开发出一种适用于临床的新剂型。

1.试验和设备1.1 实验试剂头孢克肟原料药（湖北康宝泰精细化工有限公司提供）；头孢克肟对照品（中国药品生物制品鉴定所）；葡聚糖凝胶G-50(上海伯奥生物科技有限公司)；卵磷脂(国药集团化学试剂有限公司)；胆固醇(国药集团化学试剂有限公司)；胆酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为分析纯，水为双蒸水。

第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。

（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。

其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。

关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。

一种头孢克肟的合成方法头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性，特别适用于治疗多种细菌感染。

本文将介绍一种合成头孢克肟的方法。

头孢克肟的合成主要包括以下几个步骤：底物选择、酰化反应、环化反应、脱保护反应和纯化步骤。

选择适合的底物进行合成。

一种常用的底物是7-氨基硫代醋酸羟乙基酯（7-Aminocephalosporanic acid hydroxyethyl ester，简称7-ACA HE）。

这是一种头孢菌素的前体，能够通过化学反应转化为头孢克肟。

接下来是酰化反应。

将7-ACA HE与氨基甲酸酯（aminoformate ester）反应，生成7-氨基甲酸酯基化合物。

这一步骤通常在碱性条件下进行，以促进反应的进行。

然后是环化反应。

将7-氨基甲酸酯基化合物与环化剂反应，生成头孢克肟的β-内酰胺结构。

这一步骤通常在酸性条件下进行，并通过控制温度和反应时间来提高产率。

脱保护反应是为了去除保护基。

在头孢克肟的合成中，常用的是N-酰基保护基。

通过选择合适的酸性或碱性条件，可以使保护基与头孢克肟分子解离，从而得到纯净的头孢克肟产物。

最后是纯化步骤。

通过结晶、溶剂挥发、析出等方法，可以得到纯度较高的头孢克肟晶体。

晶体经过干燥和粉碎处理后，即可得到头孢克肟的终产物。

在头孢克肟的合成过程中，需要注意控制反应条件和反应时间，以提高产率和纯度。

此外，还需要进行反应中间体的分离和纯化，以确保合成过程的顺利进行。

头孢克肟的合成是一个多步骤的过程，需要合适的底物选择和精确的反应条件控制。

通过合理设计合成路线和反应条件，可以高效地合成出头孢克肟这一重要的抗生素。

头孢克肟的合成方法为医药领域提供了重要的支持，也为广大患者提供了更好的治疗选择。

头孢克肟合成工艺的研究一、本文概述Overview of this article头孢克肟，作为一种重要的β-内酰胺类抗生素，自问世以来就在全球范围内广泛应用于临床治疗各种由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染疾病。

其独特的抗菌机制和良好的治疗效果使得头孢克肟在医药市场上占据重要地位。

然而，随着全球抗生素耐药性的日益严重，头孢克肟的合成工艺研究和优化显得尤为重要。

Cefotaxime, as an important β- Since its inception, lactam antibiotics have been widely used globally in the clinical treatment of various infectious diseases caused by Gram positive and Gram negative bacteria. Its unique antibacterial mechanism and good therapeutic effect make cefixime occupy an important position in the pharmaceutical market. However, with the increasingly severe global antibiotic resistance, research and optimization of the synthesis process of cefuroxime have become particularly important.本文旨在深入探讨头孢克肟的合成工艺，从原料选择、反应条件优化、副产物处理以及工艺经济性等多个方面进行全面分析。

通过对现有合成工艺的综述，提出改进策略和创新思路，以期降低生产成本，提高产品质量，同时满足环境保护和可持续发展的需求。

头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图
1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-AVCA、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。

在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。