支气管哮喘蛋白质组学研究的现状和前景

哮喘的国内外发展趋势
国内外关于哮喘的研究和治疗一直在不断发展和完善。

以下是哮喘的国内外发展趋势：
1. 个体化治疗。

近年来，越来越多的研究发现，由于哮喘病因和临床表现的多样性，治疗方法也应该是个体化的。

因此，个体化治疗已成为哮喘治疗的趋势。

2. 生物学制剂治疗。

生物学制剂是指基于人类分子生物学的极微小分子或大分子构建的医药产品。

现在临床上已经开始广泛应用生物学制剂治疗哮喘，如单克隆抗体等。

3. 预防为主。

哮喘是一种慢性病，且易复发。

越来越多的研究表明，哮喘预防至关重要。

因此，预防为主已成为哮喘治疗中的重要措施。

4. 信息化诊疗。

哮喘信息化诊疗已成为国内外哮喘领域的一个趋势。

通过互联网智慧医疗技术，医生可以更好地监控病人的哮喘情况，准确定位病因，制定更合理的治疗方案。

5. 合理用药。

国内外已经有多项研究表明，哮喘患者并不是所有病情都需要使用类固醇。

因此，合理用药已成为同行们关注的话题。

对于哮喘的治疗需要个体化、针对性，但总的来说，治疗时应该避免滥用药物，以免产生更多的问题。

总之，哮喘的治疗和研究已经迈出了实质性的步伐，但仍然需要更多的研究与交流，以期提高哮喘的预防和治疗效果。

◇慢性气道疾病药物治疗新进展◇摘要全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加，作为最常见的慢性疾病之一，哮喘激发机制复杂，异质性强，是一类免疫介导的炎症疾病。

随着基于生理、病理等机制深入研究，陆续推出的治疗性小分子和激素药物已实现对大多数患者的控制和治疗，但仍有5%～10%的患者为难控制、难治疗性哮喘，即重度哮喘。

近十年来，得益于生物医药的迅猛发展，蛋白、抗体类药物凭借高有效性、高特异性、高安全性成为关键的重度哮喘治疗药物，然而由于生物制剂通常经注射给药，不可无创、快速地递送药物直接入肺迅速吸收起效，故而临床中亟需起效快、便捷、经济、安全的吸入式生物制剂。

本综述通过对哮喘发病机制的阐释，概括现行的小分子、激素类和生物类治疗药物，并总结吸入式哮喘生物制剂的研发历程，对其未来前景进行分析，旨在加深对大分子吸入药物研究方向的认知，更新该领域前沿动态，以期为更多吸入式生物制剂的开发提供参考。

关键词哮喘；给药途径；吸入给药；生物制剂中图分类号：R256.12文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)04-0406-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.007支气管哮喘简称哮喘，以呼吸急促、咳嗽和胸闷等多种症状为特征，与慢性气道炎症，广泛、可逆性呼气性气流阻塞和气道高反应性等症状有关［1］。

全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加。

根据全球哮喘指南全球哮喘防治创议（global initiative for asthma ，GINA ）建议，需对患者采用阶梯式治疗方案，尤其推荐个性化治疗方案。

随着生物制剂的发展，抗体类生物制剂已成功应用至哮喘治疗，为中重度哮喘患者带来了更有效、更安全的药物选择，但其注射的给药方式，缓慢的起效速度，频繁的入院用药、高昂的用药成本在很大程度上限制了药物的推广，故而吸入式抗体药物的临床呼声日益高涨。

本综述对哮喘机制、现有治疗药物及吸入抗体药物的开发历程进行了调查研究，以期加深对哮喘发病机制及治疗药物的全面认识，同时对吸入式抗体药物的开发必要性、开发难度、研发现状进行汇总更新。

综述һ基金项目:福建省科技局引导性项目(２０１９Ｄ０１２)作者简介:洪菲萍(１９９４~)ꎬ女ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:儿科呼吸系统疾病与哮喘药物基因组学ꎮ通信作者:杨一民(１９６３~)ꎬ男ꎬ本科ꎬ主任医师ꎬ研究方向:儿科呼吸系统疾病ꎬ电子邮箱:ｙｙｍ２１６＠１２６.ｃｏｍꎮ糖皮质激素治疗支气管哮喘的药物基因组学研究进展һ洪菲萍１㊀杨一民２(１福建中医药大学第二临床医学院ꎬ福州市㊀３５０１２２ꎬ电子邮箱:１３６８９７９１５＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ２北京中医药大学厦门医院ꎬ福建省厦门市㊀３６１００９)ʌ提要ɔ㊀糖皮质激素是治疗和控制支气管哮喘(哮喘)的首选药物ꎬ但其疗效欠佳ꎮ为了提高糖皮质激素治疗哮喘的有效率ꎬ学者们开展了关于糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学研究ꎮ随着研究的深入ꎬ学者们发现一些影响糖皮质激素治疗哮喘效果的基因位点ꎬ这为哮喘患者个体化治疗提供了依据ꎮ本文就近年来关于糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学相关研究进行综述ꎬ以期为糖皮质激素个体化治疗哮喘患者提供证据支持ꎮʌ关键词ɔ㊀支气管哮喘ꎻ糖皮质激素ꎻ药物基因组学ꎻ治疗ꎻ综述ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ５６２.２５㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０２０)０７￣０８７９￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３－４３０４.２０２０.０７.２２㊀㊀支气管哮喘(以下简称 哮喘 )是最常见的慢性呼吸道疾病之一ꎬ在２０１５年伤残调整期望寿命年评估中ꎬ哮喘在疾病负担中居第２３位[１]ꎮ而吸入性糖皮质激素(ｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬＩＣＳ)作为治疗和控制哮喘的首选药物ꎬ仍存在一定不足ꎮ研究表明ꎬ在接受ＩＣＳ治疗８~１２周后ꎬ３５％~４０％的患者肺功能未显著改善ꎬ１０％的患者仍存在哮喘发作的高风险[２－３]ꎬ而导致疗效较差的原因除了患者对药物的依从性差㊁环境污染加重㊁误诊为其他疾病外ꎬ遗传因素也是主要原因[４]ꎮ为提高ＩＣＳ治疗哮喘的效果ꎬ实现个体化治疗ꎬ减少治疗费用ꎬ很多学者对糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学进行大量研究:(１)通过无假设的全基因组关联研究(ｇｅｎｏｍｅ￣ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓꎬＧＷＡＳ)对数百万个单核苷酸多态性(ｓｉｎｇｌｅ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎬＳＮＰ)进行基因分型或推算研究ꎬ以确定其与疾病的关系ꎻ(２)通过候选基因研究法ꎬ对已知与目标基因内的遗传变异与疾病基因型之间的关系进行探讨ꎻ(３)结合大规模分子谱分析特征与遗传变异的多组学[５]ꎬ重复验证基因位点对药物疗效的影响ꎮ到目前为止ꎬ已经有一些基因的ＳＮＰ被证实与ＩＣＳ治疗哮喘的效果有关ꎬ可能在哮喘炎症进程及皮质类固醇抗炎作用中起了直接或间接的作用[６]ꎮ本文对近年来关于糖皮质激素治疗哮喘的相关基因组学研究进展做一综述ꎬ以期为糖皮质激素治疗哮喘的临床研究提供依据ꎮ１㊀影响糖皮质激素合成的基因１.１㊀糖皮质激素诱导转录因子１基因的基因多态性㊀糖皮质激素诱导转录因子１基因(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ１ｇｅｎｅꎬＧＬＣＣＩ１)位于染色体７ｑ２１.３上ꎬ是一种蛋白质编码基因ꎬ在哮喘患儿使用ＩＣＳ治疗后ꎬ该基因表达增加[７]ꎮ研究表明ꎬ哮喘易感性及糖皮质激素疗效均与该基因有关ꎬ同时该基因可能是糖皮质激素诱导的细胞凋亡过程中的早期标志物[８]ꎮ而糖皮质激素可以促进机体免疫细胞如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的凋亡ꎬ从而发挥治疗作用ꎬＧＬＣＣＩ１表达的降低可能使这些细胞的凋亡减少ꎬ从而导致ＩＣＳ的疗效下降[４]ꎮ研究表明ꎬＧＬＣＣＩ１基因的ｒｓ３７９７２㊁ｒｓ３７９７３位点可影响ＩＣＳ治疗后哮喘患者肺功能的改善效果ꎬ其作用机制可能与ｒｓ３７９７２㊁ｒｓ３７９７３位点可以降低ＧＬＣＣＩ１的表达有关ꎬ其中ｒｓ３７８７２位点可以引起次要变异等位基因转染的细胞中基因转录减少[５]ꎮＨｕ等[９]发现ꎬ与健康儿童相比ꎬ哮喘儿童ＧＬＣＣＩ１ｍＲＮＡ表达减少ꎬ而在使用ＩＣＳ治疗１２周后ＧＬＣＣＩ１ｍＲＮＡ表达增加ꎻ在ｒｓ３７９７３位点上ꎬ与野生纯合子(ＡＡ)相比ꎬ携带变异纯合子(ＧＧ)的哮喘患儿对糖皮质激素应答较弱ꎬ携带ＧＡ基因型哮喘患儿对糖皮质激素应答居中ꎮＸｕ等[１０]也得出了类似结论ꎮＴａｎｔｉｓｉｒａ等[７]研究发现ꎬ携带ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ３７９７３位点ＡＡ基因型的哮喘患者在使用ＩＣＳ治疗后１ｓ用力呼气容积(ｆｏｒｃｅｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｖｏｌｕｍｅｉｎｏｎｅｓｅｃｏｎｄꎬＦＥＶ１)的改善率只有携带ＧＧ基因型患者的１/３ꎮ然而ꎬＨｏｓｋｉｎｇ等[１１]在非西班牙裔白种成年人和儿童中的追踪调查中却发现ꎬ该基因ｒｓ３７９７３位点的变异与ＩＣＳ治疗后的ＦＥＶ１㊁病情恶化等无相关性ꎮ还有学者发现ꎬ使用ＩＣＳ(布地奈德/丙酸氟替卡松)治疗４~８周后ꎬ在ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ３７９７２位点存在Ｃ>Ｔ变异的哮喘患者中ꎬＣＣ基因型携带者ＦＥＶ１占预计值百分比提高约１２％ꎬ而ＴＴ基因型携带者只提高４％[７]ꎮ而与ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ１８７６８２８位点ＣＴ基因型携带者相比ꎬ携带ＴＴ基因型哮喘患儿在接受布地奈德或丙酸氟替卡松治疗后ꎬ出现延迟皮质醇应激反应[１２]ꎻ而相比于该位点的Ｃ等位基因ꎬ携带有Ｔ等位基因的哮喘患者对ＩＣＳ的反应更好[１３]ꎮ１.２㊀Ｔ基因的基因多态性㊀Ｔ基因位于６ｑ２７上ꎬ是编码Ｔ基因座的蛋白质基序之一ꎬ而Ｔ基因所编码的ＤＮＡ结合活性产物在所有脊椎动物的发育中起重要作用[１４]ꎮＴ基因可影响中胚层发育ꎬ参与皮质类固醇的调节ꎬ并影响哮喘患者的易感性和治疗反应[１５]ꎬ其相关机制尚未明确ꎬ但有学者发现ꎬＴ基因与糖皮质激素受体基因ＮＲ３Ｃ１的表达有关[１６]ꎮＴａｎｔｉｓｉｒａ等[１６]通过对４４４０８８个ＳＮＰ位点进行初始ＧＡＳＷ分析后ꎬ将Ｔ基因定为哮喘ＩＣＳ反应的药物遗传基因座之一ꎮ在Ｔ基因的ｒｓ１１３４４８１㊁ｒｓ２３０５０８９㊁ｒｓ３０９９２６６位点上ꎬ基因型表现为变异纯合型的患者在接受ＩＣＳ(氟替卡松)治疗６~８周后ꎬＦＥＶ１占预计值百分比改变是野生纯合型患者的２~３倍ꎬ其中ｒｓ１１３４４８１位点对疗效影响最大ꎮ２㊀影响糖皮质激素结合的基因２.１㊀ＮＲ３Ｃ１的基因多态性㊀ＮＲ３Ｃ１是目前已知的唯一参与编码糖皮质激素受体(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＧＲ)的基因ꎬ位于细胞诱导带５ｑ３１.３ꎬ可影响ＩＣＳ治疗后哮喘患者肺功能的改善ꎬ但相关机制尚未明确[５]ꎮ有研究显示糖皮质激素抵抗可能与ＮＲ３Ｃ１突变或多态性有关[１７]ꎬ其突变可导致基因转录活性以及蛋白表达产物活性的降低或丧失ꎬ从而导致ＧＲ数量的降低ꎬ或影响ＧＲ对ＩＣＳ的敏感性ꎬ最终引起激素抵抗[１８]ꎮ有研究表明ꎬ中重度哮喘患儿在接受高剂量的丙酸氟替卡松治疗后４ｈ后ꎬ携带ＮＲ３Ｃ１基因ｒｓ４１４２３２４７位点野生纯合子ＧＧ型的患儿ＦＥＶ１㊁氧饱和度改善较携带ＣＣ型㊁ＣＧ型的患儿更明显ꎬ哮喘人群中Ｇ等位基因的分布频率高于正常人群[１９]ꎮ此外ＮＲ３Ｃ１基因上的其他４个ＳＮＰ位点ꎬＴｔｈ１１１Ｉ㊁ＢｃｌＩ㊁ＥＲ２２/２３ＥＫ和Ｎ３６３Ｓ也影响ＧＲ的敏感性[２０]ꎬ但相关研究较少ꎮ２.２㊀促肾上腺皮质激素释放激素受体基因１的多态性㊀促肾上腺皮质激素释放激素受体基因１(ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＣＲＨＲ１)基因位于染色体７ｐ２１.３上ꎬ是介导促肾上腺皮质激素释放激素(ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅꎬＣＲＨ)刺激促肾上腺皮质激素(ａｄｒｅｎｏ￣ｃｏｒｔｉｃｏ￣ｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅꎬＡＴＣＨ)分泌的主要受体ꎮ当机体受到炎症刺激时ꎬＣＲＨ通过ＣＲＨＲ１刺激ＡＴＣＨ的分泌ꎬ从而增加皮质醇分泌水平ꎬ上调机体内源性抗炎潜能ꎮＣＲＨＲ１基因变异可导致该基因功能降低ꎬ并通过减少ＡＣＴＨ分泌以抑制机体受炎症刺激而增加皮质醇分泌的潜能ꎬ使内源性皮质醇水平降低[２１]ꎮＣＲＨＲ１基因变异型ｒｓ１８７６８２８能够增强ＩＣＳ治疗哮喘患者的效果ꎬ而变异型ｒｓ２４２９４１㊁ｒｓ２４２９３９则减弱ＩＣＳ的疗效[２２]ꎮ携带ＣＲＨＲ１基因ｒｓ２４２９４１位点ＧＴ和ＴＴ基因型哮喘患儿气道高反应性高于携带ＧＧ基因型者ꎬ基因型为变异纯合子ＴＴ的哮喘患者对ＩＣＳ的治疗反应弱于基因型为杂合子ＧＴ和野生纯合子ＧＧ者[５]ꎬ这可能是因为ＣＲＨＲ１基因变异导致其功能下降ꎬ从而使ＡＣＴＨ分泌减少ꎬ皮质醇分泌被抑制ꎬ导致哮喘患者气道炎症增加ꎮ２.３㊀ＩｇＥ￣Ｆｃ片段受体２的基因的多态性㊀ＩｇＥ￣Ｆｃ片段受体２(Ｆｃ￣ｆｒａｇｍｅｎｔｏｆＩｇＥｒｅｃｅｐｔｏｒⅡꎬＦＣＥＲ２)基因负责编码低亲和力ＩｇＥ受体(ＣＤ２３)ꎬ在哮喘的ＩｇＥ调节中起重要作用[２３]ꎬ而ＩＣＳ会影响ＦＣＥＲ２的表达和ＣＤ２３的受体功能[２４]ꎮＫｏｓｔｅｒ等[２５]研究发现ꎬＦＣＥＲ２基因的ｒｓ２８３６４０７２位点(Ｔ>Ｃ)与哮喘患儿使用ＩＣＳ治疗后的肺功能改变㊁症状㊁恶化率及每日ＩＣＳ的使用量有关ꎬ携带ＣＣ基因型患儿的疾病恶化风险是携带ＴＴ/ＴＣ型患儿的２倍ꎬ且发生喘息㊁瞌睡㊁睡眠障碍的风险增加ꎮ此外ꎬ一项关于越南哮喘儿童的研究同样证实了ꎬ该基因ｒｓ２８３６４０７２位点变异与每日ＩＣＳ剂量增加有关ꎬ且还发现纯合变异体(ＣＣ)的哮喘患者呼出气一氧化氮水平高于野生纯合型(ＴＴ)和杂合子(ＴＣ)变异体患者[２６]ꎮ２.４㊀应激诱导磷酸化蛋白１基因的多态性㊀应激诱导磷酸化蛋白１(ｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＳＴＩＰ１)是一种协调ＧＲ受体伴侣蛋白ꎮ研究发现ꎬＳＴＩＰ１基因变异可能参与了伴有肺功能障碍的严重哮喘患者的皮质醇调节ꎬＳＴＩＰ１基因的ｒｓ４９８０５２４㊁ｒｓ２２３６６４７位点可能是调节ＳＴＩＰ１表达的关键因素ꎬ两个位点都影响哮喘患者的基础肺功能和ＩＣＳ治疗后对ＦＥＶ１占预计值百分比的改善作用ꎬ其中变异纯合子的基础肺功能最差ꎬＦＥＶ１占预计值百分比的改善最明显[２７]ꎮ２.５㊀Ｔ框蛋白２１基因的多态性㊀Ｔ框蛋白２１(Ｔｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ２１ꎬＴＢＸ２１)基因位于１７ｑ２１.３２ꎬ是Ｔ￣ｂｏｘ转录因子中的一员ꎬ其作用是调节原始Ｔ细胞分化ꎬ以及Ｔｈ１相关的细胞因子(主要是干扰素￣γ)分泌[２８]ꎬ导致Ｔｈ１和Ｔｈ２失衡ꎬ从而抑制Ｔｈ２相关细胞因子白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣４㊁ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３释放[２９]ꎮ研究表明ꎬ剔除ＴＢＸ２１后ꎬ小鼠同时表现出哮喘的气道炎症和高反应性ꎬ而４.５％的哮喘儿童携带ＴＢＸ２１变异体的杂合子[３０]ꎮＴＢＸ２１基因的ｒｓ１６９４７０７８(Ａ>Ｇ)位点与哮喘的易感性相关ꎬ携带该位点变异型等位基因的人群患哮喘的风险显著增加[３１]ꎮ携带ＴＢＸ２１基因ｒｓ９９１０４０８位点(Ａ>Ｇ)ＡＡ基因型哮喘患者接受ＩＣＳ治疗后ＦＥＶ１占预计值百分比和气道高反应性明显改善[２９]ꎬ但彭真等[２８]研究发现该位点对ＩＣＳ治疗哮喘的疗效无明显影响ꎮ３㊀其㊀他㊀㊀ＯＲＭＤＬ３是位于内质网膜的跨膜蛋白质ꎮ近年来ꎬ有研究证实ＯＲＭＤＬ３是哮喘的易感基因之一[３２]ꎮＢｅｒｃｅ等[３３]研究发现ꎬＯＲＭＤＬ３基因的ｒｓ２８７２５０７位点与ＩＣＳ治疗哮喘的效果有关ꎬ其中携带ＡＡ㊁ＡＧ㊁ＧＧ基因型患者的ＦＥＶ１占预计值百分比改善效果依次降低ꎻ且使用ＩＣＳ治疗后ꎬ各表型哮喘患者的ＯＲＭＤＬ３表达均有增加ꎬ而其中又以携带变异纯合子ＡＡ基因型的哮喘患者最为显著ꎮ邹丽萍等[３４]研究发现ꎬ应用过敏原和细胞因子刺激上皮细胞后ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ表达增加ꎬ哮喘组的小鼠ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ水平高于对照组ꎬ接受布地奈德雾化液治疗后哮喘小鼠ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ水平降低ꎬ提示布地奈德可能通过下调ＯＲＭＤＬ３的表达起到改善哮喘症状的作用ꎮ４㊀小㊀结㊀㊀近年来ꎬ学者们对哮喘的药物基因学进行了大量的研究ꎬ但只有ＧＬＣＣＩ１(ｒｓ３７９７３)㊁ＣＲＨＲ１(ｒｓ２４２９４１㊁ｒｓ１８７６８２８)㊁ＦＣＥＲ２(ｒｓ２８３６４０７２)基因相关的实验研究结果得到重复验证[４]ꎮ目前关于哮喘药物基因组学的研究主要存在以下４个问题:(１)疗效评价指标不一致ꎮ目前ꎬ各种药物基因组学研究中主要采用肺功能㊁哮喘症状㊁哮喘急性发作㊁支气管高反应性等作为疗效的参考指标ꎬ但以上指标不能客观反映哮喘的控制效果ꎬ这使哮喘的药物基因组学评估难度进一步增加ꎻ(２)成年和儿童哮喘患者遗传表型不同ꎬ成年患者的研究结果不能直接用于儿童哮喘人群[３５]ꎻ(３)目前的ＧＷＡＳ研究多以白种人为参考样本ꎬ针对黄种人和黑种人的临床研究样本数量较少ꎬ因此需要在哮喘药物基因组领域展开国际合作ꎬ根据群体分层研究ꎬ以评估哮喘管理遗传标记的临床价值ꎻ(４)既往研究多以小样本为主ꎬ忽略了基因－基因之间的相互作用ꎮ探讨特定基因型在每个剂量或不同等级的剂量下如何影响药物作用ꎬ通过建立药效学模型将药物反应的生化过程与ＧＷＡＳ研究整合在一起是今后研究的方向[３６]ꎮ随着哮喘药物基因组学研究的日益完善ꎬ基因检测将逐渐在哮喘的个体化治疗及早期防控中发挥作用ꎬ从而提高患者用药的有效性和安全性ꎬ减少不必要的副作用及医疗费用ꎮ但哮喘药物基因组学的进一步发展仍需要各个领域专家的共同努力ꎬ运用更先进㊁更全面的实验方法ꎬ寻求哮喘患者更完善的个体化治疗方案ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＧＢＤ２０１５ＣｈｒｏｎｉｃＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａｔｉｏｎａｌｄｅａｔｈｓꎬｐｒｅｖａｌｅｎｃｅꎬｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ￣ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓꎬａｎｄｙｅａｒｓｌｉｖｅｄｗｉｔｈｄｉｓａｂｉｌｉｔｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｓｔｈｍａꎬ１９９０－２０１５:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ２０１５[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＲｅｓｐｉｒＭｅｄꎬ２０１７ꎬ５(９):６９１－７０６. [２]㊀ＭａｌｍｓｔｒｏｍＫꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｚ￣ＧｏｍｅｚＧꎬＧｕｅｒｒａＪꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌｍｏｎｔｅ￣ｌｕｋａｓｔꎬｉｎｈａｌｅｄｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅꎬａｎｄｐｌａｃｅｂｏｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃａｓｔｈｍａ.Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ.Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ/ＢｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ１９９９ꎬ１３０(６):４８７－４９５.[３]㊀ＳｚｅｆｌｅｒＳＪꎬＰｈｉｌｌｉｐｓＢＲꎬＭａｒｔｉｎｅｚＦＤꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｗｉｔｈｉｎ￣ｓｕｂｊｅｃｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅａｎｄｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００５ꎬ１１５(２):２３３－２４２.[４]㊀ＫｅｓｋｉｎＯꎬＦａｒｚａｎＮꎬＢｉｒｂｅｎＥꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎａｓｔｈｍａ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＡｌｌｅｒｇｙꎬ２０１９ꎬ９:２. [５]㊀ＭａｔｅｒａＭＧꎬＲｉｎａｌｄｉＢꎬＣａｌｚｅｔｔａＬＡ.Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｏｆａｓｔｈｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１３(１１):１１５９－１１６７. 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支气管哮喘药物的治疗现状哮喘、气管炎、慢阻肺等疾病是一组世界范围内的常见病、疑难病。

据世界卫生组织报道：“哮喘对人类健康造成的危害和经济负担超过了结核病和艾滋病的总和。

”因生态环境污染程度不断加重，哮喘的发病率和死亡率呈逐年增高趋势。

支气管哮喘诱发因素多种多样，有些机制尚不清楚，因此种种药物的治疗作用要害有所差异，现论述支气管哮喘药物治疗现状，以使更多患者获得康复治疗。

标签：支气管哮喘定义药物治疗现状支气管哮喘（Bronchial Asthma，简称哮喘），是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。

国外支气管哮喘患病率，死亡率逐渐上升，全世界支气管哮喘者约1亿人，成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。

我国的哮喘发病率为1%，儿童达3%。

支气管哮喘诱发因素多种多样，有些机制尚不清楚，因此种种药物的治疗作用要害有所差异，本文就支气管哮喘药物治疗现状综述如下。

1、茶碱类茶碱是常用的平喘药物，应用已经有50余年。

茶碱是属于黄膘类衍生物，连年来许多研究评释，除了直接舒张平滑肌外，还具有抗炎作用，具体表现为：首先，克制IgE介导的肥大细胞开释组胺，议决前进人体内嗜酸粒细胞和肥大细胞内环磷腺苷（cAMP）的浓度而克制其开释；其次，能低落支气管哮喘磨难者呼吸道中白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素5（IL-5）的含量来影响花生四烯酸的代谢，从而使嗜酸粒细胞开释白三烯淘汰约61%；第三，茶碱可显着克制中性粒细胞粘附毛细血管壁，进一步克制其游出毛细血管而发挥吞噬作用，同时能增强单核-巨噬细胞的趋化作用，由于平喘效果显着，是临床上首选药之一，现在使用的有氨茶碱、喘定、定喘止咳片及茶碱缓释片、控释片等，以后重要是小剂量，长效控释制剂为其生长偏向。

《支气管哮喘患儿血清IL-17与IL-23的变化及其相关性分析》一、引言支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其发病机制复杂，涉及多种细胞和细胞因子相互作用。

近年来，关于炎症细胞因子在支气管哮喘发病中的作用日益受到关注。

其中，白细胞介素（IL）作为一类重要的炎症介质，在哮喘的发病过程中扮演着关键角色。

本文旨在分析支气管哮喘患儿血清中IL-17与IL-23的水平变化及其相关性，以期为临床诊断和治疗提供参考依据。

二、方法本研究选取了近期在我院接受治疗的支气管哮喘患儿作为研究对象，同时设立健康对照组。

通过收集患儿的血清样本，利用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中IL-17与IL-23的含量。

对数据进行统计分析，分析两组间IL-17与IL-23水平的差异，并探讨其相关性。

三、结果1. 支气管哮喘患儿血清IL-17水平显著高于健康对照组通过ELISA法测定血清中IL-17的含量，我们发现支气管哮喘患儿组的IL-17水平明显高于健康对照组。

这一结果表明，在支气管哮喘患儿体内，IL-17的含量升高，可能参与了哮喘的发病过程。

2. 支气管哮喘患儿血清IL-23水平也有所升高与健康对照组相比，支气管哮喘患儿组的IL-23水平也有所升高。

这一结果提示我们，IL-23可能也在哮喘的发病过程中发挥了作用。

3. IL-17与IL-23水平呈正相关通过对两组数据进行相关性分析，我们发现支气管哮喘患儿血清中IL-17与IL-23的水平呈正相关。

这一结果表明，这两种细胞因子在支气管哮喘的发病过程中可能存在协同作用。

四、讨论IL-17和IL-23是两种重要的炎症细胞因子，在支气管哮喘的发病过程中发挥着重要作用。

IL-17主要由Th17细胞分泌，具有促进炎症反应和呼吸道上皮细胞损伤的作用。

而IL-23则主要作用于T细胞，促进其增殖和分化，从而加重炎症反应。

本研究结果显示，支气管哮喘患儿血清中IL-17和IL-23的水平均高于健康对照组，且两者呈正相关。

呼吸道疾病的病学研究进展呼吸道疾病是指影响呼吸系统的各种疾病，包括感染性病原体引起的呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌等。

这些疾病对人类的健康和生活质量造成了严重的威胁，因此其病学研究备受关注。

本文将就呼吸道疾病病学研究的最新进展进行探讨。

一、呼吸道感染疾病呼吸道感染疾病是由细菌、病毒等病原体引起的呼吸道感染，包括流感、肺炎、鼻炎等。

近年来，随着病原体的不断变异和抗药性的增加，呼吸道感染疾病的流行形势愈发严峻。

针对这一问题，研究人员积极开展病原体的分离鉴定和病原学机制的研究，以便更好地预防和控制呼吸道感染疾病的发生。

二、慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为特征的慢性炎症性疾病，主要包括慢性支气管炎和肺气肿。

当前，COPD的研究主要集中在其病理生理机制和干预治疗方面。

研究表明，炎症反应、氧化应激、肺部组织再建等因素在COPD的发生发展中起到重要作用。

未来的研究方向包括筛选和验证新的干预靶点，探索个体化治疗策略等。

三、支气管哮喘支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，以气道高反应性和气流受限为特征。

近年来，关于哮喘的病学研究主要集中在疾病的发病机制、致病因素与环境因素的关系等方面。

研究发现，哮喘病人气道内高浓度的炎症细胞、趋化因子等是导致气道高反应性和阻塞性病变的主要原因。

未来的研究方向有望在深入探索哮喘的病理生理机制的基础上，发现新的治疗靶点。

四、肺癌肺癌是一种以肺部组织为起源的恶性肿瘤，其高发和高死亡率给人类健康带来了巨大的威胁。

随着分子生物学、基因组学等技术的不断发展，肺癌的病学研究取得了重要进展。

研究发现，肺癌的发生和发展与一系列基因突变和蛋白质异常表达紧密相关。

未来的研究方向包括进一步研究肺癌的分子机制、筛选潜在的早期诊断标志物以及开发新的治疗方法。

总结起来，呼吸道疾病的病学研究不断取得新的进展，从病原学机制、病理生理、诊断和治疗等方面为人类健康提供了重要的科学依据。

蛋白质组学研究的现状和未来随着科学技术的不断发展，各个领域也越来越得到人们的重视。

其中，生命科学领域的研究成果对医学、生物学等领域都有着深刻的影响。

而蛋白质组学作为一种较为新兴的技术，其研究也受到了越来越多的关注。

本篇文章将介绍蛋白质组学研究的现状和未来。

一、蛋白质组学研究的背景蛋白质是生命体中最为重要的分子之一，它们负责调节生命体内的许多关键过程，如催化化学反应、支持细胞结构和传递信号等。

蛋白质组学研究的目的就是发现、识别、定量、分析和模拟生物体中所有蛋白质在特定时间和环境下的表达、结构、功能、相互作用和调节。

与其它技术不同的是，蛋白质组学通过综合分析其它多种技术获得的大量数据，从而全面认识生物体中蛋白质在宏观和微观层面上的作用机制。

二、蛋白质组学研究的核心技术蛋白质组学是一种综合的技术，并需要多种技术的有机结合才能实现从样本中获得大量有关蛋白质的信息。

在这个过程中，其中最主要的技术是质谱技术和蛋白质芯片技术。

1、质谱技术质谱技术是一种分析技术，通过质谱仪将大分子物质分解成其成分离子，并对这些离子的分子质量进行质量测定、分析和鉴定。

应用到蛋白质组学研究中，它可以通过肽段质谱和蛋白质质谱分析等手段，对蛋白质进行鉴定和定量的工作。

同时，质谱技术作为高通量研究中的核心技术之一，也可通过基于“表征-鉴别-定量”策略从样本中高效地获得大量的蛋白质。

在高通量蛋白质组学研究中，质谱技术所扮演的角色越来越重要，其自动化、灵敏度、精度、准确度和高通量检测能力甚至被认为是蛋白质组学研究的“金标准”。

2、蛋白质芯片技术蛋白质芯片技术是以蛋白质为基质，类似于DNA芯片的方法检测和解析蛋白质功能。

与质谱技术所使用的方法不同，蛋白质芯片技术则基于蛋白质本身对于化学环境、温度、酸碱性、电场等因素的变化反应产生的行为，检测和解析蛋白质的性质和功能。

对于蛋白质芯片技术的发展实现，一方面这种技术可针对某些单一蛋白质的研究，另一方面也可针对高通量蛋白质研究。

这些生物学特性必须在与其效应细胞表面结合才可以发挥目前已经发现几在许多疾病的发病中发挥重要的生物学效应譬如肿瘤【’型糖尿病〔’肾病综合症【’支气管哮喘乙型肝炎‘等以及各种和免疫反应相关的疾病在研究中人们发现了和的生物学活性有诸多的相似性也是卜翻角奴卜树卜司妞铀君粗”份妙嘴翁创以才仲霍卜扣脚褚林了毒如叮认阅重伙火粗，习份和卜印忱倪。

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州‘沈翻么月摘淤用俩秀切图川平衡和一在细胞因子网络中的作用细胞因子在结构上也属于螺旋超家族且一的基因位于染色体上的位置与工一在染色体上的位置仅相距，“研究发现工一和工一的受体系统中有共同的部分即工一。

〔‘白细胞介素受体的分子生物学特征白细胞介素受体工一主要在造血细胞表面表达在一些非造血细胞也有表达包括上皮细胞内皮细胞肌肉纤维母细胞肝细胞和脑组织中每个细胞上受体数目可达一个工一有两型工型由工一。

链构成。

亚基是跨膜蛋白约与一高度亲和链也是一一工一和一的组成部分它可与工一和工一复合物结合链可以中度增加和的亲合力另外它还是信号转导途径中必不可少得成分链属于红细胞生成素受体超家族型含有几和个亚基前二者的作用与书到月似图所以目前国际上将几受体称为型受体受体称为型受体卜‘欢图一的分子结构及与一和一的关系示竞图人和鼠的虽有种属上的差异但结构上仍有很大的相似性小鼠的包括细胞外的个氨基酸和细胞内的个氨基酸胞外部分与胞内部分通过一个由个氨基酸组成的跨膜区连接其结构类似于促红细胞生成素等属于红细胞生成素受体超家族小鼠的基因定位于号染色体的末端全长含个外显子和个内含子其全长由个外显子编码其蛋白由胞外区跨膜区和胞内区组成其胞外区含有型纤维素区保守的成对半肤氨酸残基及近膜区的序列后者与受体构象优化有关随着新技术的应用发现工一的胞外区工一一呈型含个共价结合区区一位氨基酸残基和区一位氨基酸残基序列位于区折叠成由个反向平行的日片层构成的三明治结构工一一与儿一呈结合形成嵌合结构结合面含个独立的反相作用簇和为亲水性为疏水性侧链似披风样覆于其上其中为结合必需区将之突变后亲和力下降而对亲和力则影响不大有膜型和可溶性两种形式在第外显子‘端的交替剪接形成了可溶性只存在膜型一种形式其可溶性受体系由于蛋白酶水解致使受体胞外区自膜上脱落其基因位于染色体一一的生物学功能先与的链结合后才与链结合与结合的复合物可激活胞质内多种非受体型蛋白质酪氨酸激酶使细胞内底物磷酸化从而触发信号如瀑布般传递启动种主要信号转导途径与凋亡有关的磷脂酞肌醇一途径丝裂原激活蛋白激酶途径胰岛素受体底物一工一途径以及控制基因转录的一途径如图示具体的传导及调节比较复杂这里不再赘述卜只以日只冤妻习馨、曰﹃馨吵⑩珍戮劝卜峪一一一曰卜压班」喇呼一鑫翼图受体在信号传导中的生物学作用支气管哮喘概述支气管哮喘简称哮喘是一种常见的呼吸系统疾病由嗜酸性粒细胞肥大细胞和淋巴细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性炎症这种炎症使患者对各种激发因子具有气道的高反应并引起气道缩窄临床上表现为反复的发作性喘息呼气性呼吸困难胸闷或咳嗽等症状常在夜间和或清晨发作加剧常图一链目前已经检测到的改变氨基酸的多态性位点是在工一链上第一个被识别的与特应症及支气管哮喘相关的多态性位点它是在第个核普酸处代替了导致蛋白第个氨基酸由谷氨酸变为了精氨酸这个位点恰好是和磷脂酶一的接合部位由于是介导工一敏感性基因表达的必须分子磷脂酶且可以通过调节分子的激活而下调工一的信号因此的改变可能影响一的抑制从而增强工一的效应美国英国德国波兰及西班牙等国的人群中均发现的多态性和支气管哮喘相关’潘世秀等对我国武汉地区人群的研究发现和当地儿童的支气管哮喘相关与成人无关但日本意大利等的人群则没有发现有相关性目前发现和特应症及支气管哮喘相关的唯一在工一的胞外区的是位于第外显子的工替换使蛋白第个氨基酸由撷氨酸变成异亮氨酸这增加了工一和一的结合力同时提高的活性从携带巧的个体外周血分离的单核细胞显示工可以与工一一起增加的表达和工的产生实验提示和巧替换对亲和力没有影响但比较明显的是人和鼠表达工的细胞可以明显促进由工一介导的细胞的生长增强的活化和工￡启动子的激活在细胞外的巧可以放大工一胞内部分末端的信号传导却不改变其和配体之间的亲和力这种机制目前还不清楚卜受体口链纂因多态性与支气管哮喘的相关性的研究结果人外周血白细胞基因组提取从抗凝血中提出的量从限币。

支气管哮喘治疗效果观察及预防意义研究论文（共6篇）本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！第1篇：支气管哮喘患者吸入糖皮质激素治疗依从性的研究支气管哮喘是临床常见的呼吸系统疾病，严重影响着患者的身体健康，需要长期、持续治疗。

糖皮质激素是治疗该疾病的有效药物，其对于改善患者临床症状和抑制病情的进展有着显著的效果。

但是在支气管哮喘患者吸入糖皮质激素治疗的过程中，需要得到患者的积极配合，严格执行医嘱，方能达到理想的治疗效果。

反之，患者对于治疗的依从性差，则会在一定程度上影响药物的治疗效果，这就需要采取针对性的护理干预措施，提高患者的治疗依从性。

本研究以我院收治的96例支气管哮喘患者作为研究对象，现报告如下。

1资料与方法一般资料本组研究对象为我院2014年7月～2016年4月期间收治的96例支气管哮喘患者，将其随机分为观察组和对照组各48例。

观察组男性患者27例，女性患者21例，年龄41～78岁，平均年龄（±）岁。

对照组男性患者28例，女性20例，年龄39～76岁，平均年龄（±）岁。

两组患者的基线资料对照相仿（P>），对比研究具有可行性。

方法治疗方法两组患者均接受雾化吸入糖皮质激素治疗，在常规抗感染、抗炎治疗的基础上，使用布地奈德气雾剂（普米克，阿斯利康制药有限公司，国药准字H20030410）200～1600μg/d，2～4次/d，根据患者的病情严重程度进行适当的调整。

同时吸入82激动剂予以配合，观察患者的临床疗效。

护理方法对照组患者接受病情监测和生活指导，而观察组则是在对照组的基础上，对临床护理工作内容予以补充，给予更为全面、综合的护理干预措施，具体如下：1）健康宣教：开展健康宣教活动，由护理人员向患者普及支气管哮喘的疾病知识，提高患者的认知程度。

同时向患者介绍吸入糖皮质激素治疗的方法、步骤、目的和预期效果，告知患者该治疗方法的安全性和有效性良好，增加患者对其的了解程度，消除心中的顾虑。