药物生殖毒性研究
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药物毒理学生殖毒性试验
药物毒理学的研究范围包含了药物对生殖系统的影响,其中生殖毒性是一项重要的研究内容。
生殖毒性试验主要通过实验动物模型,评估药物对生殖系统的对两性生殖器官和功能的影响。
生殖毒性试验通常包括以下内容:
1.生殖毒性评估:评估药物对生殖器官的影响,包括生殖细胞的发育、数量、性功能的影响。
2.生殖发育毒性评估:评估药物对胚胎和胎儿的影响,包括睾丸、卵巢、外生殖器和乳腺等生殖发育的影响。
3.遗传毒性评估:评估药物对基因突变、染色体畸变和细胞遗传毒性等的影响。
药物毒理学生殖毒性试验是一项重要的药物安全性评估内容,能够为药物的开发和上市提供重要数据支持,保障人类健康和安全。
药物生殖毒性研究技术指导原则二○○六年十一月一、概述生殖毒性研究(Reproductive toxicity study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系,是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中,生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响,以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则,并介绍一些常用的试验方案;对所获得数据进行分析及评价要求;以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则(一)实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析生殖毒性试验的设计,应在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
(三)随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则,即随机、对照和重复。
三、基本内容(一)总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品,因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品,一般用中试样品,并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等。
西地那非的生殖毒性研究进展西地那非作为第一个用于治疗阴茎勃起功能障碍的Ⅴ型磷酸二酯酶抑制剂,其人群使用范围非常广泛,但其是否影响生育存在争议。
本文就国内外有关西地那非雄性生殖毒性的实验动物及人群研究结果进行了综述,结果表明,长期使用西地那非可能对前列腺、睾丸和阴茎组织产生不良影响,并影响精子功能导致不育,其对前列腺的作用值得深入研究。
[Abstract] As the first PDE5 inhibitor to treat erectile dysfunction,Sildenafil is widely used in humans all over the world,however,it is still argued whether Sildenafil can induce infertility. In this paper,all the recently published articles of experimental animal and human being research on the male reproductive toxicity induced by Sildenafil at home and abroad are summarized. It is suggested that Sildenafil will bring adverse effects to prostate,testis and penis after long-time using,and it will also result in infertility by affecting sperm function,moreover,the relationship between Sildenafil and prostate is worth to be further developed.[Key words] Sildenafil;Reproductive toxicity;Phosphodiesterase inhibitor阴茎勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是男科和泌尿外科中常见的疾病之一,其发病原因分为器质性和心理性两大类,前者又包括血管、神经、内分泌及阴茎本身等因素。
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究(Reproductive toxicity study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系,是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中,生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响,以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则,并介绍一些常用的试验方案;对所获得数据进行分析及评价要求;以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则(一)实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究,根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析生殖毒性试验的设计,应在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
(三)随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则,即随机、对照和重复。
三、基本内容(一)总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品,因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品,一般用中试样品,并注明受试物的名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等。
啮齿类动物生殖毒性I、II、III段实验流程及意义1.概述生殖毒性试验(Reproductive toxicity study)是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响,预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响,以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
包括:生育力与早期胚胎发育毒性实验(I段)、胚胎—胎仔发育毒性试验(II段)、围产期毒性试验(III 段)。
生殖毒性试验中,为方便实验一般可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段如下图所示:图1. 动物生命周期划分A. 从交配前到受孕(成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精)。
B. 从受孕到着床(成年雌性生殖功能、着床前发育、着床)。
C. 从着床到硬腭闭合(成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成)。
D. 从硬腭闭合到妊娠终止(成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长)。
E. 从出生到离乳(成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长)。
F. 从离乳到性成熟(离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况)。
各段试验研究阶段如下:生育力与早期胚胎发育毒性实验(I段):A-B胚胎—胎仔发育毒性试验(II段):C-D围产期毒性试验(III段):C-F1一般试验设计简介1.1受试物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品。
1.2实验动物首选啮齿类动物为大鼠。
在胚胎-胎仔发育毒性研究中,一般还需要采用第二种哺乳动物,家兔为优先选用的非啮齿类动物。
1.3给药1. 3.1计量选择:至少应设三个剂量组,必要时可增加剂量组。
高剂量:应出现一些轻微的母体毒性反应,或为最大给药量/最大耐受量。
低剂量:应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量(NOAEL)”。
1.3.2给药途径:给药途径应与临床拟用途径一致(不用腹腔注射途径,因腹腔注射会对胎儿及子宫产生直接影响)。
生殖毒性试验:所用药物至少应有二至三种剂量并设对照组,高剂量可产生轻度毒性反应,低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径原则上与推荐临床应用的给药途径相同,口服制剂应用灌胃法。
(1)一般生殖毒性试验动物:一种或一种以上试验动物,如用小鼠或大鼠每组雌雄各20只以上。
给药时期:选择性成熟的动物,交配前雄性动物连续给药60天以上,雌性动物连续给药14天。
雌性动物在确定已经交配后继续给药至多数胚胎器官发生期。
检查:给药的雌性动物与给药的雄性动物同笼交配过夜后,以适当方法检查其交配成功与否(阴栓或精子的有无)。
同笼饲养期限最多两周。
必要时给药动物可以和非给药动物分别交配,已交配的雌性动物,推定其妊娠末期及时解剖,观察妊娠的确立、胎儿的吸收和死亡及子宫内活胎的发展情况,并进行形态学检查(性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查),必要时进行组织学和组织化学的详细检查。
给药的雄性动物及未交配上的雌鼠均作剖检,必要时进行病理组织学检查。
(2)致畸胎试验动物:至少一种动物,一般采用小鼠或大鼠,每组15—20只孕鼠,家兔每组8—12只孕兔。
剂量:至少有二至三种剂量,并另设对照组,高剂量可有轻度毒性反应,低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径:原则上与推荐临床应用的给药途径相同,口服制剂应用灌胃法。
给药时期:胚胎的器官形成期。
检查:全部动物在妊娠末期剖检,观察妊娠的确立,有无死胎和吸收胎及子宫内活胎的发育情况,并进行形态学检查(性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查),必要时进行组织学和/或组织化学的详细检查。
某些新药需要观察其对子代的影响。
动物数应相应增加孕鼠10只,使其自然分娩,观察其下一代直至成年。
检查新生动物的存活、生长及发育情况,包括行为、生殖功能及其他异常症状。
必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。
结果处理:将数据汇总成表,尽量将全部观察的结果采用恰当的统计学方法分析及评价。
生殖毒性物质对人的影响及其机制研究随着现代工业和化学技术的发展,生产和使用的化学物质越来越多,因此,生殖毒性物质的存在也越来越引起人们的关注。
生殖毒性物质对人类社会的影响无法忽视,且现有的相关研究数据表明,生殖毒性物质给社会带来的影响是长期和深刻的。
一、生殖毒性物质的定义及其对人类的影响生殖毒性是指某一化学物质或其他物质,对生殖系统功能、生殖细胞或胎儿等正常发育过程产生有害影响的现象。
生殖毒性物质的种类繁多,可以是工业原料或制成品、食品、药品、环境污染物等,这些物质均可在一定程度上干扰人体内的生殖系统功能或正常生殖过程。
生殖毒性物质的危害很大,一旦受到污染,就可能给人体带来不可逆的损害,尤其对于发育中的胎儿和婴儿而言,生殖毒性物质的危害是不可逆的,具有影响生育能力和健康的高风险因素。
此外,过度接触生殖毒性物质还会导致代谢功能的紊乱,从而影响人体其他系统的功能。
二、所需的生殖毒性物质研究1. 合理评估生殖毒性物质的影响首先,科学家们需要进行生殖毒性物质的评估,以确定该物质对人体的危害程度和影响,同时还需要制定出防止生殖毒性物质污染的监管和控制措施。
通过对多个国家和地区的生殖毒性物质的监测,可以系统的评估生殖毒性物质对不同人群和环境的影响。
2. 深入研究生殖毒性物质的作用机制其次,生殖毒性物质的作用机制也需要进行深入研究。
虽然已有很多试验表明生殖毒性物质对生殖系统的毒害,但是缺乏对这些毒性机制的详细描述,这在制定控制和预防策略时是极有必要的。
3. 发展相关技术与方法除此之外,发展相关技术和方法对识别和检测生殖毒性物质也是至关重要的。
要研发出能够准确、轻松、廉价,并降低不当接触的检测方法,为人们提高科学防范生殖毒性物质的能力,从而减少其可能导致的危害。
三、生殖毒性物质的危害机制研究1. 生殖系统受损生殖毒性物质的主要危害机制之一是自身导致生殖系统的受损。
这种毒性机理的体现在它们对性激素的作用上。
性激素是维持正常的生殖系统功能所必需的激素之一,而生殖毒性物质往往会干扰性激素的正常合成和释放,从而损害成年人和胎儿的生殖系统形成和功能。