奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)

口服常释制剂的生物等效性试验豁免的监管法规本文仅反映作者的科学观点，并不代表监管机构的观点。

同时本文发表于2006年，监管法规可能有所变化，敬请广大读者注意时效性。

本文总结和比较了美国、欧盟、日本和世界卫生组织（WHO）在口服常释制剂的生物等效性试验豁免的法规监管要求。

并通过两个例子展示了这四个系统在该方面的异同。

并对目前的监管经验进行了总结，同时对未来可能的监管趋势加以讨论。

口服固体制剂的体内生物等效性（BE）评价常作为一种代替手段，用以判断药学上等效的制剂在治疗效果方面的等效性，其优点在于可以避免额外的临床试验。

目前的研究表明，制剂的处方和工艺对药物吸收的影响与API的生物药剂学性质相关。

这让监管机构可以接受某些药物制剂采用体外的测试充分替代体内BE试验，这种清楚常被称为生物等效性试验豁免（biowaiver）。

本文综述了对全球的适用于生物等效性试验豁免的法规指导原则，涉及到处方开发过程中的下列几种情况：（1）新药制剂开发。

新药研发是一个渐进过程，在组成、成分和生产工艺方面的变更难以避免。

概念验证处方（临床二期）、关键临床处方（临床三期）和长期稳定性测试处方之间的不同是受到限制的，即必须证明它们与最终的上市处方是生物等效的。

此外，在关键临床研究中使用的blindor comparator也必须qualified。

（2）产品线扩大。

例如，新增规格、为某一特殊患病人群开发新处方，例如小儿科用药处方。

（3）仿制药的处方开发。

仿制药必须与原研药药学等效和生物等效，才能实现治疗效果的等效，从而实现仿制药和原研药的相互替代。

（4）创新药和仿制药在被批准后的变更。

药品的这些变更包括处方变更、工艺变更、辅料变更、生产地址/设备变更等。

所有这些变更必须证明变更前后药品的生物等效性，在某些情况下可以适用于生物等效性试验豁免。

2、美国的监管法规涉及到生物等效性试验豁免的现行美国指导原则主要有以下几个：Immediate release solid oral dosage forms: Scale-up and post-approval changes (FDA, SUPAC-IR, 1995);Extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of in vitro/in vivo corrections(FDA, IVIVC, 1997);Waiver of in vivo bioavailability (BA) and bioequialence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceuticals Classification System (FDA, BCS, 2000);（已有2015版更新，译者注）Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products-general considerations (FDA, BA/BE, 2003)。

指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。

本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。

43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。

但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。

51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。

54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。

《醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则（征
求意见稿）》起草说明
为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范卡马西平片生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《醋酸阿比特龙片生物等效性研究技术指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。

现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
醋酸阿比特龙片主要成份为醋酸阿比特龙，食物对药物的吸收影响较大，原研说明书建议空腹服用。

目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。

为进一步规范醋酸阿比特龙片生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为醋酸阿比特龙片生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了中心2020年指导原则制修订计划。

核心工作组成员经充分研究后，于2020年7月形成初稿并组织召开改稿会，结合参会专家意见以及中心内部反馈意见，并经部门技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明
本指导原则旨在为醋酸阿比特龙片生物等效性研究提供技术指导，主要内容包括研究类型、受试者选择、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价以及生物等效性研究豁免等。

醋酸阿比特龙片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》和《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》等相关指导原则。

核准日期：2009年9月29日修改日期：2013年3月15日修改日期：2014年7月13日修改日期：2016年10月20日修改日期：奥氮平口崩片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者，会增加死亡的风险。

对在患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者中进行的17 项安慰剂对照临床试验（平均治疗时间10 周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7 倍。

在一项典型的10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。

虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。

观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。

在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。

奥氮平未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍（参见【注意事项】）。

【药品名称】通用名称：奥氮平口崩片商品名称：Zyprexa 英文名称：Olanzapine Orally Disintegrating Tablets 汉语拼音：Ao Dan Ping Kou Beng Pian【成份】化学名称：奥氮平化学结构式：2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2,3-b] [1,5]苯二氮杂?分子式：C17H20N4S分子量：312.43 【性状】本品为圆形黄色冻干片【适应症】奥氮平适用于治疗精神分裂症。

对奥氮平初次治疗有效的患者，巩固治疗可以有效维持临床症状改善。

奥氮平适用于治疗中到重度的躁狂发作。

对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可以预防双相情感障碍的复发。

【规格】5mg、10mg、15mg、20mg【用法用量】成人精神分裂症：奥氮平的推荐起始剂量是10mg/ 日，一日一次。

躁狂发作：单独治疗的推荐起始剂量是15mg，联合治疗中10mg，一日一次。

国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.01.25
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第5号
•【施行日期】2021.01.25
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第5号
国家药监局药审中心关于发布《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则的通告为进一步规范仿制药生物等效性研究，药审中心组织制定了《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个技术指导原则（见附件1、2）。

根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

特此通告。

国家药品监督管理局药品审评中心
2021年1月25日附件1：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则名单
附件2：《奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则》等11个指导原则。

美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则（草案）Guidance for Industry OrallyDisintegrating Tablets一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。

该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。

这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。

1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。

其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。

早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。

然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。

由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。

2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。

FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。

代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。

标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。

基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。

口崩片约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。

据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。

在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。

这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。

1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。

在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。

速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。

例如，泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。

伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。

对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。

藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。

开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。

意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。

研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。

水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。

这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。

放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2020年6月目录一、概述 (3)二、总体考虑 (4)1、安全性方面 (4)2、有效性方面 (4)3、影像学方面 (5)三、临床试验的考虑 (5)1、I期临床试验 (5)2、II期临床试验 (9)3、III期临床试验 (11)参考文献 (19)一、概述1放射性体内诊断药物（diagnostic radiopharmaceuticals）（以下简称2放诊药物）是用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，进3行疾病诊断的一类体内放射性药物，可用于体检筛查、疾病诊断和器4官结构/功能评估。

5放射性药物一般由两部分组成：放射性核素和与放射性核素结合、6将放射性核素递送至体内特定部位的非放射性成分（配体或载体）。

7放射性核素通常是物理半衰期较短的放射性原子，其可发射能量足以8穿透人体组织的放射性衰变光子并在体外通过专用探测器检测到信9号。

配体或载体通常为有机分子，例如碳水化合物、酯类、核酸、肽、10抗体等，配体或载体的化学或生物学性质决定其体内的生物学分布。

11多数情况下，放诊药物与特定的临床设备联合使用，在适当的用法用12量及设备工作参数条件下提供诊断信息。

在非特别说明的情况下，本13指导原则中“放诊药物”总体指代包括特定药物和所需设备及其工作14参数等组合而成的诊断技术。

随着分子生物学、病理生理学和药学等15各学科的发展，放诊药物的研发进入快速发展阶段，为促进我国放诊16药物的临床研发，特制订本指导原则。

17本指导原则适用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电18子发射断层扫描（PET）等核医学操作中使用的放诊药物，主要针对19放诊药物与非放射性治疗药物在临床研发中不同的关注点进行说明，20同时具有诊断和治疗作用的放射性药物，对治疗作用的评价应遵循相21。

奥氮平口崩片【用法用量】1.每日剂量须根据临床状况而定，范围在每日5-20mg之间。

2.推荐起始剂量和常规剂量为每日10mg，维持剂量应为最小有效剂量，一般亦为10mg，但应定期评估。

超过每日15mg的用药，应进行临床评估。

3.严重肾功能损害或中度肝功能损害者，起始剂量为5mg，剂量递增为每次5mg，并应慎重加量。

4.服药与进食无关，因其吸收不受进食影响。

【注意事项】1.抗精神病药物恶性综合症(NMS)：(1)NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病，用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道，NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定(脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱)。

(2)附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)以及急性肾衰。

(3)如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。

2.迟发性运动障碍：在与氟哌啶醇超过6周的对比研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。

但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。

因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。

停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。

3.苯丙氨酸：奥氮平口崩片含有天冬酰苯丙氨酸甲酯，是苯丙氨酸的一个来源。

4.对驾驶和操作机器能力的影响：由于奥氮平可以导致嗜睡，因此警告患者服用奥氮平口崩片时，应谨慎操作危险机器，包括机动车辆。

【不良反应】1.常见：嗜睡和体重增加。

体重增加与用药前体重指数较低和起始剂量较高(>15mg)有关。

2.少见：头晕、食欲增强、外周水肿、直立性低血压，急性或迟发性锥体外系运动障碍包括帕金森病样症状，静坐不能、肌张力障碍，一过性抗胆碱能作用包括口干和便秘，另外还有肝脏丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶无症状的一过性升高，尤其是在用药初期。

口腔崩解片的生物等效性国内研究进展
毕亚静;白凤芝;郭义明
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2016(000)010
【摘要】国内上市的口腔崩解片品种越来越多,临床应用日趋广泛,涉及到多个系统的药物,其生物利用度研究和生物等效性评价对使用者的安全性和有效性十分重要.本文查阅国内相关文献,总结口腔崩解片药代动力学的研究现状,评述其生物等效性结果,以期为临床合理用药提供参考.
【总页数】4页(P161-164)
【作者】毕亚静;白凤芝;郭义明
【作者单位】吉林大学中日联谊医院药学部,吉林长春130033;吉林大学中日联谊医院药学部,吉林长春130033;吉林大学中日联谊医院药学部,吉林长春130033【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.盐酸氨溴索口腔崩解片的生物等效性研究 [J], 薛洪源;杨汉煜;贺文涛;王宇奇;贾丽霞
2.盐酸格拉司琼口腔崩解片的人体生物等效性评价 [J], 张志涛;李见春;蒋志文
3.枸橼酸喷托维林口腔崩解片人体生物等效性评价 [J], 林明琴;蔡影;张卫;吴秀琼;饶进军;刘叔文
4.头孢克肟口腔崩解片在健康志愿者的生物等效性研究 [J], 王卫涛;杨帆;姚子俭;
代丽娅
5.中药口腔崩解片的国内外研究进展 [J], 余琳;李小芳;罗丽佳;冉茂莲;罗丹
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