2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药物的选择_李焱

・专题笔谈・ 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药物的选择李焱【摘要】 2型糖尿病患者常合并慢性肾脏病，慢性肾脏病增加口服降糖药低血糖的发生风险和其他不良反应。

充分了解慢性肾脏病的诊断、分期以及各种降糖药物的药代动力学特点，个体化选择合适的降糖药物对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的治疗至关重要。

【关键词】 糖尿病，2型；肾病；口服降糖药物Selection of oral antidiabetic drugs in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease Li Yan.Department of Endocrinology, Sun Yixian Memorial Hospital of The Zhongshan University, Guangzhou510120, ChinaEmail: Liyan19642012@【Abstract】Patients with type 2 diabetes mellitus often accompany with chronic kidney disease,which increases the risk of oral antidiabetic drugs-induced hypoglycemia, as well as the other side-effectsof the drugs. It is essential to fully understand the diagnosis and stages of chronic kidney disease, and tochoose the appropriate drugs individually for the treatment of type 2 diabetes patients with chronic kidneydisease【Key words】 Diabetes mellitus, type 2; Nephrosis; Oral antidiabetic drugs2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），其中包括传统的糖尿病肾病。

CKD增加2型糖尿病治疗的复杂性，尤其增加口服降糖药低血糖的发生风险。

充分了解常用降糖药物在不同肾功能水平下的药代动力学和降糖特点，对于临床合理用药，充分兼顾降糖药的疗效与安全具有重要意义[1-2]。

一、CKD的定义与分期CKD是指影响个体健康的肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准[3]：以下任何一种表现持续时间超过3个月：肾脏损伤标志（一个或多个）：白蛋白尿[AER≥30 mg/24 h；ACR≥30 mg/g （≥3 mg/mmol）]；尿沉渣异常；肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常；组织学检测异常；影像学检查结构异常；肾移植病史。

GFR降低：GFR＜60 ml・min-1・（1.73 m2）-1。

肾功能分期主要根据计算的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）[3]（表1）。

GFR是评价肾脏功能的重要指标之一，DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.04.002作者单位：510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科Email: Liyan19642012@ 我国CKD患者的eGFR的评估公式为[4]：eGFR[ml・min-1・（1.73 m2）-1]= 175×Scr-1.234（mg/dl）×年龄-0.179（女性×0.79）。

表1 CKD的肾功能分期CKD分期 GFR[ml・min-1・(1.73 m2)-1] GFR特点1 ≥90 肾脏损害，正常或增高2 60~89 肾脏损害，轻度减退33a 45~59 轻中度减退3b 30~44 中重度减退4 15~29 重度减退5 ＜15 肾衰竭二、2型糖尿病合并CKD对口服降糖药物的要求口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学存在明显差异，在肾功能受损的情况下差异更大，尤其是主要经肾脏代谢的口服降糖药清除减少，致使药物及其代谢产物在体内蓄积，加之肾脏糖异生作用减弱、胰岛素半衰期延长，这些因素均可导致糖尿病合并CKD患者的低血糖风险升高2倍左右。

降糖药物导致的低血糖成为老年人因药物不良反应住院的四大主要原因之一[5]。

另外，药物及其活性代谢产物在体内蓄积亦导致其他不良反应发生率升高，例如双胍类药物蓄积可能导致乳酸酸中毒等不良事件。

三、2型糖尿病合并CKD选择降糖药的原则对于2型糖尿病合并CKD患者降糖药物选择的主要原则是：根据患者肾功能分期及药物动力学特点综合判断[6]，避免选择经肾脏代谢或排泄的降糖药物。

中国医师协会内分泌代谢科医师分会2013年制定了《2型糖尿病合并CKD患者口服降糖药应用原则中国专家共识》（下简称《共识》）。

《共识》建议对2型糖尿病合并CKD患者的糖化血红蛋白（HbA1c）可适当放宽控制在7%～9%，注意既要避免血糖水平控制过低而出现低血糖，也要防止血糖过高而出现急性代谢紊乱及感染[7]。

不同肾功能分期患者的口服降糖药的选择见图1。

1. CKD 1～2期[GFR≥60 ml・min-1・（1.73 m2）-1]：患者除第一代磺脲类药物外均可选择：（1）双胍类，二甲双胍为国内外指南一致推荐的2型糖尿病控制血糖的一线用药，其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。

二甲双胍可使HbA1c降低1%～2%，并可减轻体重且不增加低血糖风险。

CKD 1～2期患者可使用且无需调整剂量。

（2）磺脲类药物，第一代磺脲类药物禁用于CKD患者，目前临床已基本淘汰；第二代磺脲类药物（格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮）均可原剂量用于CKD 1～2期患者，应注意格列苯脲仅用于该期患者。

（3）格列奈类，主要药物为那格列奈和瑞格列奈，二者均可用于CKD 1～2期患者，且无需更改用法。

（4）噻唑烷二酮类，主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮，均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。

吡格列酮可用于该期患者，而罗格列酮因其心血管风险，美国食品药品监督管理局（FDA）已严格限制其使用。

（5）α-糖苷酶抑制剂，主要有阿卡波糖和伏格列波糖，CKD 1～2期患者均使用。

（6）二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰升糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，从而增加体内GLP-1的水平。

GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量。

西格列汀、沙格列汀、维格列汀及利格列汀均可用于CKD 1～2期患者。

2. CKD 3期[GFR 30～59 ml・min-1・（1.73 m2）-1]：患者呈中度肾脏损害，此时降糖药物的选择需谨慎，部分药物应酌情减量。

无需改变用法的降糖药包括格列喹酮、瑞格列奈、α-糖苷酶抑制剂及利格列汀，那格列奈、吡格列酮、西格列汀、沙格列汀和维格列汀3a期用法不变，但3b期应减量；3a期需要调整剂量的药物包括二甲双胍、格列苯脲、格列吡嗪和格列齐特。

CKD 3期禁用格列苯脲，GFR ＜45 ml・min-1・（1.73 m2）-1时禁用二甲双胍，GFR 30～49 ml・min-1・（1.73 m2）-1时禁用维格列汀。

CKD 3期患者降糖药物的使用：（1）二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，当肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险。

二甲双胍用于CKD 3a期患者时减量，当GFR ＜45 ml・min-1・（1.73 m2）-1停用。

（2）第二代磺脲类药物，格列喹酮用于该期患者无需减量，格列苯脲、格列吡嗪和格列齐特用于3a期患者应减量，3b期用药经验有限，应谨慎用药；格列苯脲3b期禁用。

（3）格列奈类，那格列奈及其代谢产物83%经肾排泄，而瑞格列奈及其代谢产物仅8%经肾脏排泄，故那格列奈用于3a期患者无需减量，3b期减量，瑞格列奈无需调整剂量。

（4）吡格列酮3a 期无需减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药。

（5）α-糖苷酶抑制剂，均可用于该期患者且无需减量。

（6）二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：利格列汀可维持原剂量，西格列汀、沙格列汀和维格列汀用于GFR≥50 ml・min-1・（1.73 m2）-1的CKD患者时无需减量，GFR在30～49 ml・min-1・（1.73 m2）-1时，西格列汀和沙格列汀减量，维格列汀禁用。

3. CKD 4期[GFR15～29 ml・min-1・（1.73 m2）-1]：患者存在重度肾功能损害，尤其应警惕低血糖风险的发生，大多数口服降糖药物禁用，仅瑞格列奈及利格列汀用于该期患者无需调整剂量，那格列奈则应减量；格列喹酮、吡格列酮及西格列汀由于CKD 4期用药经验有限，故应谨慎用药。

其他降糖药物禁用于该期患者。

4. CKD 5期[GFR＜15 ml・min-1・（1.73 m2）-1]：患者属于肾衰竭期，肾脏排泄功能严重受损，此时降糖药物应选用不经或极少经肾脏排泄的药物，瑞格列奈及其代谢产物仅8%经肾脏排泄，且临床试验提示其在CKD患者体内无蓄积，故此期患者可用瑞格列奈且无需调整剂量。

吡格列酮CKD 5期患者用药经验有限，需谨慎选用；西格列汀和利格列汀由于上市较晚，在2型糖尿病合并肾衰竭患者缺乏临床用药经验。

但此时患者一般情况较差，降糖方案选择胰岛素较为合适。

综上所述，2型糖尿病合并CKD 1～2期患者除第一代磺脲类降糖药外，其余降糖药均可按原剂量选用；CKD 3期患者，格列奈类及α-糖苷酶抑制剂可维持原剂量使用，而二甲双胍、大部分磺脲类药物和DPP-4抑制剂需减量使用；CKD 4期患者仅利格列汀和瑞格列奈可无需调整剂量使用，那格列奈减量；CKD 5期肾衰竭患者，瑞格列奈可继续使用且无需减量，但此期患者一般情况较差，降糖方案选择胰岛素较为合适。

2型糖尿病合并CKD的患病率升高且预后差，已成为全球性公共健康问题，在临床实践中，应重视患者口服降糖药的正确选择和规范使用，应充分了解常用降糖药物在不同肾功能水平下的药代动力学和降糖特点，依据肾功能分期、血糖水平来选择药物，尤其要注意一旦GFR＜60 ml・min-1・（1.73 m2）-1，大多数药物的低血糖及其他不良反应风险显著增加；及时监测血糖、肾功能来调整药物及剂量；应遵循《共识》的推荐，个体化治疗，以保证有效控制血糖的同时能够最大程度减少低血糖风险，平衡有效性和安全性，以使患者最大程度受益，延缓病情进展，推迟进入终末期肾脏病的时间，减少不良反应发生，进而减少不必要的医疗资源消耗，减轻社会负担。