㊃综述㊃通信作者:夏炳森,E m a i l :2270458081@q q.c o m 硼替佐米治疗非霍奇金淋巴瘤研究进展宋 蕾,夏炳森,林玉珊,冯绪梅(潍坊医学院临床医学院,山东潍坊261042) 摘 要:非霍奇金淋巴瘤(N H L )是一组有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤,早期易发生远期扩散㊂通常N H L 对传统的化疗方案敏感,但一部分N H L 短期内易复发,复发后预后不佳㊂硼替佐米是第一个临床应用于治疗恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂,治疗多发性骨髓瘤(MM )疗效肯定㊂研究表明,该药同样能在N H L 中发挥抗肿瘤作用㊂近年来,国外有多家医学机构报道硼替佐米治疗N H L ,且取得一定疗效,本文就硼替佐米对N H L 可能作用机制㊁临床应用及不良反应作一综述㊂关键词:淋巴瘤,非霍奇金;抗肿瘤联合化疗方案;硼替佐米中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0912-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.022 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L )通过常规化疗后部分可治愈,部分缓解后复发,预后不良[1]㊂而惰性亚型N H L 通过目前疗法治愈的可能性小[2]㊂都提示N H L 迫切需要新的治疗方法㊂在过去十年里,蛋白酶抑制剂(P I s )硼替佐米(B o r t e z o m i b ,万珂,V e l c a d e )广泛应用于多发性骨髓瘤(MM )和套细胞淋巴瘤(M C L )的治疗,使患者受益良多㊂最近临床学者对硼替佐米在多种亚型N H L 包括复发和难治弥漫大B 细胞淋巴瘤(D L B C L )㊁华氏巨球蛋白血症(WM )㊁边缘区淋巴瘤(M Z L )㊁滤泡性淋巴瘤(F L )及外周T 细胞淋巴瘤(P T C L )的治疗应用中进行了探讨,发现硼替佐米治疗N H L 可取得显著疗效㊂本文就硼替佐米在NH L 治疗中的可能机制㊁临床应用和未来前景作一综述㊂1 硼替佐米作用机制1.1 泛素-蛋白酶体系统(U P S )及硼替佐米结构特点 蛋白酶体是一种多蛋白复合物,作为U P S 的一部分,负责降解泛素介导的蛋白质㊂真核细胞利用此系统选择性破坏折叠错误或缺损的多肽,来保证细胞内合成蛋白的质量[3]㊂将泛素标记的不符合要求的蛋白降解,对正常细胞的循环㊁功能十分重要,它保护细胞免受热休克及氧化应激的损害,避免蛋白酶体通路遭受抑制而致使细胞周期阻滞和细胞凋亡㊂硼替佐米是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物,是26S 蛋白酶体的可逆性抑制剂㊂26S 蛋白酶体由1个20S 的核心部分和2个19S 的调节部分构成,硼替佐米能直接与20S 核心部分的活性位点苏氨酸结合,干扰其糜蛋白酶/胰蛋白酶活性从而影响蛋白质降解[4]㊂1.2 作用于淋巴瘤的可能机制1.2.1 抑制核转录因子κB (N F -κB )信号通路 N F -κB 是一类关键性因子,它与免疫细胞的活化,T ㊁B淋巴细胞的发育,应激性反应,细胞凋亡等多种细胞活动有关㊂N F -κB 在胞浆中与抑制性核因子κB(I κB )相结合,当磷酸化或泛素化的I κB 降解后,N F -κB 转移到核内激活它的靶基因,促进细胞的生长㊂而硼替佐米能明显减少I κB 的降解,I κB 与N F -κB 结合后能有效抑制N F -κB 的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡㊂已有研究显示P I s 通过抑制N F -κB 通路,选择性诱导人类瘤细胞周期停滞,从而导致细胞死亡[5]㊂1.2.2 调节细胞内凋亡信号通路 细胞内凋亡信号主要包括c a s p a s e 相关的凋亡信号,c a s p a s e 能够切断细胞与周围细胞的联络㊁阻断D N A 复制和修复㊁破坏D N A 和核结构㊁诱导细胞吞噬和整合为凋亡小体,最终导致细胞的凋亡㊂c -J u n 氨基末端激酶(J N K )是丝裂原活化蛋白激酶(MA R K )通路家族的重要成员之一,是蛋白酶抑制细胞凋亡的信号分子,介导细胞信号的转导㊂研究显示硼替佐米可以激活J N K 信号通路并导致肿瘤细胞凋亡[6]㊂1.2.3 调控凋亡相关蛋白 硼替佐米通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子积累而阻断细胞周期;并通过调节抑凋亡蛋白和促凋亡蛋白而直接诱导细胞凋亡㊂B c l -2蛋白家族主要通过控制线粒体释放阻止细胞凋亡㊂研究发现P I s 可能通过抑制B c l -2的表达,从而解除B C L -2对细胞色素C 的释放阻滞,最终启动凋亡信号通路诱导细胞凋亡㊂另外,P I s 通过抑制p 53转录活性以及p 53的泛素化,导致蛋白㊃219㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.酶体降解[7]㊂1.2.4调节细胞周期相关蛋白大量研究表明硼替佐米通过上调周期蛋白依赖性激酶抑制因子(C K I s)的表达,选择性抑制肿瘤组织周期蛋白依赖性激酶(C D K s)的活性,从而抑制肿瘤细胞周期蛋白的表达,阻止肿瘤细胞的异常增殖[8]㊂除此之外,P I s 可以抑制细胞外信号调节激酶信号,在P T C L中,硼替佐米通过下调m i c r o R N A187㊁去磷酸化细胞信号外调节激酶(E R K)㊁蛋白激酶B(A K T)的表达来抑制细胞增殖[9]㊂1.2.5其他①活性氧的产生及热休克的影响㊂已有研究证明硼替佐米通过利用活性氧的产生及热休克反应来诱导M C L瘤细胞的凋亡[10]㊂②未折叠蛋白(U R P)反应的中断,内质网(E R)的应激㊂蛋白酶体活性的调节可能导致U R P反应的中断,增加E R应激,最终导致细胞凋亡,并导致疾病[11]㊂③干扰肿瘤微环境的相互作用㊂④应激反应㊂P I s可以抑制肿瘤细胞对多种应激因素的反应,包括如乳酸酸中毒㊁染色体不稳定㊁D N A损伤,可以利用这种机制对N H L细胞造成致命损伤[12]㊂⑤抗血管生成因素的影响,硼替佐米通过N F-k B途径介导,显示出促进化学耐药性㊁介导细胞增殖㊁肿瘤转移和血管发生的作用[13]㊂2硼替佐米的临床应用2.1M C L M C L是少见的B细胞恶性肿瘤,占N H L的3%~10%,而硼替佐米是第一个通过美国食品和药物管理局(F D A)批准应用于M C L治疗的靶向药物[14]㊂目前,硼替佐米常联合化疗药用于M C L的治疗㊂C h a n g等[15]进行了两项试验,均应用硼替佐米㊁利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁阿霉素㊁地塞米松(V c R-C V A D)诱导,利妥昔单抗巩固与维持治疗㊂第一项试验纳入30例初治患者,硼替佐米每周2次给药,随访42个月后,患者获得了较高的客观缓解率(O R R)及完全缓解/未确定完全缓解率(C R/C R u),3年无进展生存期(P F S)及3年总生存期(O S)均获益㊂第二项试验纳入75例患者,硼替佐米仅在第1周给药2次,获得反应者行利妥昔单抗维持或自体干细胞移植(A S C T)治疗,中位随访4.5年后,较第一项试验获得更高的O R R,3年P F S及O S 增高,且耐受性好,不良反应较少[16],得出结论V c R-C V A D治疗M C L效果显著,且为V c R-C V A D方案中硼替佐米的应用量提供了重要的参考价值㊂F u r t a d o等[17]将46例复发难治的M C L患者随机分为两组,一组应用环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(C HO P)方案,另一组应用硼替佐米㊁环磷酰胺㊁多柔比星㊁长春新碱㊁泼尼松龙(V-C HO P)方案治疗,结果显示V-C HO P方案组获得了更高的O R R 及C R,且P F S及O S中位时间较C HO P组明显延长㊂不良反应方面,V-C HO P组中有更多的患者发生周围神经病变(B I P N),但大部分病变较轻,两组严重B I P N发生率差异无统计学意义㊂说明硼替佐米联合化疗方案治疗M C L效果显著且较为安全㊂R o b k等[18]进行的L YM-3002试验,纳入488例初治M C L患者,将患者随机分配到R-C HO P方案组或V R-C A P方案组中,随访40个月后,结果显示V R-C A P组P F S明显延长,O R R㊁C R㊁O S较R-C HO P 组更高㊂由此可见,硼替佐米治疗初治M C L较传统化疗方案效果更优,可作为一线治疗㊂除此之外,新的化疗联合方案不断尝试,M o r r i s o n等[19]纳入53例复发难治M C L患者,应用硼替佐米联合来那度胺(V R)方案进行治疗,结果显示这种新方案的O R R 不佳,可能是由于药物毒性或剂量不足造成,有待以后的研究改进㊂相关研究结果见表1㊂表1硼替佐米治疗M C L的相关研究来源治疗方案结果C h a n g等[15](2011)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4,8和11天,21天1周期,序以利妥昔单抗维持治疗,共6个疗程O R R为90%,C R/C R u为77%,3年无进展生存率为63%和总生存率为86% C h a n g等[16](2014)Ⅱ期V c R-C V A D:其中硼替佐米1.3m g/m2,第1,4天,21天1周期序以利妥昔单抗维持或A S C T治疗,共6个疗程O R R为95%,C R为68%,3年无进展生存率及总生存率分别为72%和88%F u r t a d o等[17](2015)C HO P:环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注和泼尼松龙100m g口服,第1~5天,V-C HO P:每周期硼替佐米,1.6m g/m2,第1,8天每21天,最多8个周期联合C HO P(同上)C H O P:O R R为48.8%,C R为21.7%,中位P F S为8.1个月,中位O S为11.8个月V-C H O P:O R R为82.6%,C R为34.8%,中位P F S为16.5个月,中位O S为35.6个月R o b a k等[18]L YM-3002(2015)R-C H O P:利妥昔单抗375m g/m2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m2(最大2m g/m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m2口服第1~5天V R-C A P:用硼替佐米代替长春新碱:硼替佐米1.3m g/m2静脉滴注,第1,4,8和11天每21天一个疗程,共6个疗程R-C HO P:O R R为89%,C R为42%,中位P F S为14.4个月,4年总生存率为54%V R-C A P:O R R为92%,C R为53%,中位P F S为24.7个月,4年总生存率为64%M o r r i s o n等[19](2015)硼替佐米,1.3m g/m2,静脉滴注,第1㊁4㊁8,11天;来那度胺,每日20m g,口服,第1~14天㊂每21天1个疗程,最多8个疗程O R R为39.6%,C R为15.1%,中位P F S为7个月,中位O S为26个月2.2 F L F L属于N H L,是临床常见的惰性淋巴瘤㊂多数患者发现时已为晚期,普通治疗已经无法治愈,仅有少数早期患者经过放疗能够治愈,目前临㊃319㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.床上较多通过硼替佐米进行治疗[20]㊂E v e n s 等[21]进行了一项Ⅱ期临床试验,纳入33例初治F L 患者,应用硼替佐米联合利妥昔单抗(B R )方案治疗,获得较高的O R R ,P F S 及O S 获益㊂另有研究在B R 方案基础上增加其他化疗药物㊂如C o h e n 等[22]进行的Ⅱ期临床试验中,纳入20例初治F L 患者,行硼替佐米联合R C HO P 方案,获得了较前方案更高的O R R及C R ,并且P F S 明显延长,而O S 差异无统计学意义㊂B I P N 发生率较前增高,但大部分病变较轻㊂说明硼替佐米联合R C HO P 方案治疗F L 较单纯应用B R 方案更积极有效且较为安全,但样本小,仍需后续试验的验证支持㊂在复发难治F L 方面,C o h e n 等[22]纳入48例患者,行硼替佐米联合利妥昔单抗㊁环磷酰胺㊁长春新碱㊁泼尼松(R C V P )方案治疗,获得较高的O R R ,但C R 低,P F S 获益,疗效佳,为临床复治F L 治疗提供重要参考价值,但O S 尚未报道,需进一步研究㊂相关研究见表2㊂表2 硼替佐米F L 相关研究来源治疗方案结果E v e n sAM [21](2014)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8㊁15㊁22天,每35天1个疗程,共3个疗程)联合利妥昔单抗(375m g /m2,第1个疗程每周给药1次,第2㊁3疗程的第1天)O R R 为76%,C R 达44%,4年无进展生存率为44%,4年总生存率为97% C o h e n 等[22](2015)Ⅱ期硼替佐米联合R C HO P :硼替佐米(1.6m g /mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g /m 2第1天,静脉滴注,环磷酰胺750m g/m 2第1天,静脉滴注,多柔比星50m g/m 2第1天,静脉滴注,长春新碱1.4m g/m 2(最大2m g /m2)第1天,静脉滴注,泼尼松100m g/m 2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为100%,C R达75%,4年无进展生存率为83%,4年总生存率为93%C r a i g 等[23](2014)Ⅱ期硼替佐米联合R C V P :硼替佐米(1.6m g/mm 2,第1㊁8天,静脉滴注)㊂利妥昔单抗375m g/m 2第1天,静脉滴注;环磷酰胺750m g /m2第1天,静脉滴注;长春新碱1.4m g /m 2(最大2m g/m 2)第1天,静脉滴注;泼尼松100m g /m2口服第1~5天㊂每28天1个疗程,最多8个疗程O R R 为77%,C R 为28%,中位P F S 为14.9个月2.3 WM WM 是一种惰性B 细胞淋巴瘤,系分泌大量单克隆I g M 的浆细胞样淋巴细胞恶性增生性疾病,常累及B 细胞发生的部位包括骨髓㊁淋巴结和脾脏㊂G h o b r i a l 等[24]研究纳入37例复发难治WM 患者,应用B R 方案,中位肿瘤进展时间(T T P )延长,中位P F S 获益㊂由于随访时间短,O S 尚未报道㊂认为B R 方案治疗复发难治WM 患者可取得显著疗效,不良反应主要为较小的中枢毒性及胃肠道反应等㊂在一项多中心Ⅱ期临床试验中,G a v r i a t o po u l o u 等[25]评估了硼替佐米㊁利妥昔单抗联合地塞米松(B D R )方案的疗效,纳入59例初治患者,其中大部分患者为晚期且有不良预后因素㊂获得了较高的O R R ,中位随访6年后,中位P F S 获益,中位缓解持续时间(D O R )明显延长,且无患者出现继发性骨髓增生不良㊂因此得出结论,B D R 是非常稳固,疗效持续时间持久和长期毒性较低的化疗方案㊂相关研究见表3㊂表3 硼替佐米治疗华氏巨球蛋白血症相关研究来源治疗方案结果G h o b r i a 等[24](2010)Ⅱ期B R :硼替佐米(1.6m g/m 2第1㊁8㊁15天,每28天1个疗程,共6个疗程)及利妥昔单抗(375m g/m 2,第1㊁4疗程每周给药1次)O R R 为81%,2例C R /C R u ,中位P F S 为15.6个月,中位T T P 为16.4个月M a r i a 等[25](2016)Ⅱ期B D R :首先硼替佐米(1.3m g/m 2,静脉滴注,第1㊁4㊁8㊁11天,21天为1个疗程)㊂随后硼替佐米(1.6m g/m 2,静脉滴注,第1㊁8㊁15㊁22天,35天1个疗程,共4个疗程),在第2周和第5周,地塞米松(40m g,静脉滴注)利妥昔单抗(375m g/m 2静脉滴注)总治疗时间23周O R R 为85%(C R3%,P R 58%)㊂中位P F S 为43个月,中位D O R 为64.5个月㊂7年总生存率为66%2.4 D L B C L 在亚洲D L B C L 占N H L 的45%~55%,是淋巴瘤分类中最大的一个亚群㊂D L B C L 分为生发中心(G C B )和非生发中心(n o n -G C B )两种亚型,其中,n o n -G C B 型预后较G C B 型差㊂在一项硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 研究中,纳入40例D L B C L 患者,硼替佐米采取递增剂量(0.7㊁1.0或1.3m g/m 2,第1,4天,每21天为1个疗程),O R R 达100%,其中C R /C R u 达86%㊂由意向治疗分析后,O R R 为88%,75%达C R /C R u ㊂2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%㊂认为硼替佐米联合R -C HO P 治疗D L B C L 是有效的[26]㊂最新的一项开放随机试验研究中,纳入164例n o n -G C B 患者,对比R -C HO P 方案与V R -C A P 方案(由硼替佐米代替长春新碱)治疗D L B C L 的疗效㊂结果显示V R -C A P组和R -C HO P 组具有类似的毒性特征,所有等级不良事件(A E )(99%v s100%)和3级以上A E (88%v s89%)发生率相似㊂主要结局C R (64.5%v s66.2%)及O R R (93.4%v s 98.6%)相似㊂说明V R -C A P 方案可获得与R C HO P 方案相似的治疗效果,硼替佐米联合化疗可用于传统化疗方案的替代治疗,但由于随访时间短,P F S 和O S 并没有报告[27],相关的治疗试验仍需进一步总结㊂2.5 M Z L 由于M Z L 的异质性和总体低发病率使大多数药物研究没有涉及到这种疾病,其中黏膜相关淋巴组织(MA L T )淋巴瘤是患病最多的类型[28]㊂㊃419㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.两个Ⅱ期临床试验研究了硼替佐米在MA L T中的疗效[31-32]㊂在第一项研究中,16例患者(14例初治)接受剂量为1.5m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,O R R为80%,但毒性反应很大㊂中位随访23个月后,4例患者复发[29]㊂另一项研究中,纳入32例复发难治患者,接受硼替佐米1.3m g/m2,第1㊁4㊁8㊁11天,每21天1个疗程,共6个疗程,29例患者可评估,O R R达48%(C R达31%),中位随访24个月后,中位D O R尚未达到[30]㊂表明硼替佐米单药治疗在MA L T的治疗中可取得一定疗效㊂2.6 T细胞淋巴瘤 P T C L是具有不同异质性的侵袭性淋巴瘤,且预后不良,包括外周T细胞淋巴瘤非特指型(P T C L-N O S)㊁血管免疫母T细胞淋巴瘤(A I T L)㊁间变大细胞淋巴瘤(A I C L)等,而结外N K/ T细胞淋巴瘤通常不包含在内[31]㊂在一项Ⅱ期临床试验中,硼替佐米联合C HO P用于46例不同组织亚型的P T C L患者㊂结果显示硼替佐米联合化疗方案治疗T细胞淋巴瘤O R R为76%,C R为65%,3年总生存率为47%,无进展生存率达35%㊂硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤有一定疗效,但其中P T C L-N O S㊁A I T L和A I C L占获得反应的大多数,而那些结外N K/T细胞淋巴瘤,鼻型细胞淋巴瘤反应不佳[32],由于相关试验开展较少,硼替佐米治疗T细胞淋巴瘤仍需进一步探讨㊂3不良反应B I P N是硼替佐米临床应用中最常见的不良反应,常表现为疼痛;硼替佐米治疗MM过程中,约有37%~44%的患者发生B I P N㊂治疗终止后通常可逆㊂硼替佐米的累计剂量是其最重要的毒性因素㊂试验发现,在B R方案中,硼替佐米每周1次用药方案的B I P N发病率比每周2次用药会要明显降低[33]㊂硼替佐米皮下给药也可减少B I P N的发生,一项国际性㊁开放性期随机对照临床试验纳入222例既往无硼替佐米治疗史的复发MM患者,分别接受硼替佐米皮下注射和静脉注射治疗,结果显示,接受硼替佐米皮下给药治疗与静脉注射治疗患者的O R R相当,但两组在B I P N发生率差异有统计学意义,皮下给药和经静脉给药治疗两组B I P Nȡ3级的发生率分别为6%和16%㊂硼替佐米皮下给药治疗的疗效与经静脉给药疗效相当,B I P N的发生率更低,更安全㊂基于此,2012年美国食品药品监督管理局批准皮下途径给药[34]㊂硼替佐米其他不良反应主要包括胃肠道毒性如腹泻㊁便秘,乏力,中性粒细胞减少及血小板减少[35]㊂4结论虽然目前治疗N H L方面,美国仅批准硼替佐米应用于M C L的治疗,但对于多种亚型N H L,包括F L㊁WM㊁M Z L㊁D L B C L及P T C L,硼替佐米均表现出明显的治疗作用㊂硼替佐米治疗n o n-G C B型D L B C L已经引起学者的关注㊂在WM治疗中,B D R 方案已成为标准方案㊂硼替佐米联合利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤十分有效,尤其是F L㊂合理的药物组合是优化硼替佐米治疗N H L潜能的关键,硼替佐米将会在治疗N H L方面发挥更大的作用㊂参考文献:[1] F e n s k eT S,S h a h NM,K i m KM,e ta l.A p h a s e2s t u d y o fw e e k l y t e m s i r o l i m u s a n db o r t e z o m i b f o r r e l a p s e do r r e f r a c t o r yB-c e l l n o n-H o d g k i n l y m p h o m a:a W i s c o n s i n O n c o l o g yN e t w o r ks t u d y[J].C a n c e r,2015,121(19):3465-3471. 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All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t s :a n o v e r v i e w o fc u r r e n t d e v e l o p m e n t s [J ].T h r o m bH a e m o s t ,2015,113(5):931-942.[21] S i e g a lD M ,C u r n u t t eJ T ,C o n n o l l y SJ ,e ta l .A n d e x a n e ta l f a f o r t h er e v e r s a lo ff a c t o rx ai n h i b i t o ra c t i v i t y [J ].N E n glJ M e d ,2015,373(25):2413-2424.[22] C o n n o l l y S J ,M i l l i n g TJ J r ,E i k e l b o o mJ W ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o r a c u t e m a j o r b l e e d i n g as s o c i a t e d w i t h f a c t o r x a i n h i b i t o r s [J ].NE n g l JM e d ,2016,375(12):1131-1141.[23] L uG ,D e G u z m a nF R ,H o l l e n b a c hS J ,e t a l .As pe c if i c a n t i d o t e f o r r e v e r s a l o f a n t i c o ag u l a t i o nb y di r e c t a n d i n d i r e c t i n h i b i t o r s o f c o a gu l a t i o n f a c t o rX a [J ].N a tM e d ,2013,19(4):446-451.[24] S u l l i v a nDWJ r ,G a dS C ,L a u l i c h tB ,e t a l .N o n c l i n i c a l s a f e t ya s s e s s m e n t o f p e r 977:a s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. 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