氨布洛芬合成工艺的优化
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酰胺化反 应: 在反应 瓶中 加入 乙醇 胺 2. 4g ( 40 mmo l) 和 K2 CO 3 2. 8 g ( 20 mm o l) 的氯仿 ( 15 mL ) 悬浊液, 搅拌下缓慢滴加 3 的氯仿 ( 15 m L ) 溶液, 滴毕, 于室温反应 12 h。依次用饱和 NaH CO3 溶液, 1 m o l L- 1盐酸, 饱和食盐水洗涤, 无 水 N a2 SO 4 干燥, 减压蒸除溶剂得浅黄色液体 1, 收率 94. 4% , 纯 度 99. 09% ( GC ); 1H NMR : 0. 91( d, J = 6. 5 H z, 6H ), 1. 53( d, J = 7. 5 H z, 3H ), 1. 86( m, 1H ), 2. 46( d, J = 7. 0 H z, 2H ), 3. 16( s, 1H ) , 3. 36( m, 2H ), 3. 57( q, J = 7. 0 H z, 1H ) , 3. 65 ( ,t J = 5. 0 H z, 2H ), 5. 93 ( s, 1H ), 7. 13( d, J = 7. 5 H z, 2H, ), 7. 20( d, J = 8. 0 H z, 2H ) ; IR : 3 307, 2 953, 2 868, 1 648, 1 383, 1 365, 849 cm - 1。
表 3 缚酸剂对酰胺化反应的 影响* T ab le 3 E ffect of ac id receptor on acy lam idation
缚酸剂 收率%
吡啶 72. 3
K2 CO3 N, N 二甲基苯胺 三乙胺
80. 3
88. 4
72. 2
纯度 /% 40. 56 97. 44
72. 33
95. 32
反应宜选择甲苯为溶剂, 于 80 反应 7 h。
2. 2 酰胺化反应条件的选择 ( 1) 乙醇胺用量
表 2 乙醇胺用量对酰胺化反 应的影响* T ab le 3 E ffect o f ethanolam ine amount on acylam idation
r 1. 0 1. 0 1. 0 1. 2 1. 0 1. 5 1. 0 2. 0
2010年第 18卷 第 1期, 137~ 139
制药技术
合成化学 Ch inese Journa l o f Synthe tic Chem istry
氨布洛芬ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ成工艺的优化*
V o.l 18, 2010 N o. 1, 137~ 139
钟光祥, 蒋剑松, 陈路路
(浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 310032)
1. 5 h, 收率 88. 5% [ 5 ] 。此法采用了大量 的乙醇 胺, 回收难度较大, 且产物不易提纯, 从生产经济 角度考虑, 本工艺不太适合于工业生产。 ( 4) 2与 大量的 SOC l2 反应生成酰氯, 再与乙醇胺于室温 反应 4 h, 经柱层析分离得 1, 收率 90% [ 6] 。此法 要用大量的 SOC l2, 对环境影响严重; 且产物需经 柱层析提纯, 很难应用于实际生产过程。
2 结果与讨论
2. 1 酰氯化反应条件的选择 2 20 mm o,l n ( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 溶剂 30
mL; 酰胺化反应条件同 1. 2, 考察溶剂种类对酰氯 化反应的影响, 结果见表 1。由表 1可见, 酰氯化
表 1 溶剂对酰氯化反应的影响* Tab le 1 E ffect o f so lvent on acy l ch lo rination
2, 工业品, 巨 化集团有 限公司制 药厂; 乙醇 胺, 分析纯, 上海化学试剂采购供应五联化工厂; 其余所用试剂均为分析纯。
1. 2 1的合成 酰氯化反应: 在三口烧瓶中加入 2 4. 2 g ( 20
mmo l) , 甲苯 30 m L, DMF 2 滴以及 SOC l2 4. 72 g ( 40 mmo l) , 搅拌下于 80 反应 7 h。减压蒸去 溶剂得 3( 直接用于下一步反应 )。
n( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 以三乙胺 ( 20 mm o l) 为缚酸剂, 氯仿 30 mL, 于室温反应 5 h[ 酰氯化反 应条件: 2 20 mm o,l n ( 2) n ( SO C l2 ) = 1 2, 氯 仿 30 mL, 回流反应 7 h] , 考察乙醇胺用量对酰胺 化反应的影响, 结果见表 2。由表 2可见, 适当提 高乙醇胺用量, 可以提高收率和纯度。但乙醇胺 的沸点 较高、水 溶 性好, 回 收难 度较 大, 因 此 n ( 2) n (乙醇胺 ) 选择 1 2比较合适。
摘要: 对氨布洛芬的合成工艺 进行了 优化。以 甲苯 为溶 剂, 布洛芬 经酰 氯化制 得布 洛芬酰 氯; K2 CO3 作 缚酸 剂, 布洛芬酰氯与乙醇胺完成酰 胺化反应合成了氨布洛芬, 收率 94. 4% , 纯度 99. 09% 。
关 键 词: 氨布洛芬; 布洛芬; 工艺优 化; 药物合成
中图分类号: O 623. 731; R914. 5
A bstract: Synthtic techno logy of Am inoprofen w as optim ized. Am inoprofen in yie ld of 94. 4% w ith the purity of 99. 09% w as synthesized by a tw o step reaction of acy l chlorinat ion from Ibupro fen and SOC l2 in toluene, and am idat ion from Ibupro fen chloride and ethanolam ine using K2 CO 3 as the acid b ind ing agen.t K eywords: Am inopro fen; Ibupro fen; techno logy optim ization; acy l ch lorinat ion; am idation; drug syn thesis
离, 使其更适合于工业生产。
* 收稿日期: 2009 08 26 作者简介: 钟光祥 ( 1963- ) , 男, 汉族, 浙江宁波人, 博士, 教授, 硕士生导师, 从事制药工程的教学和研 究。 E m ai:l d rzhonggx@ sohu. com
1 38
合成化学
V o.l 18, 2010
Sch em e 1
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂 B ruker AC 80( 500 MH z)型核磁共振仪 ( TM S
作内标, CDC l3 为溶剂 ); N ico let AVATAR 370 FT IR型红外光谱仪 ( KBr压片 ) ; 日本岛津 GC 2014 型气相色谱仪 ( GC, 30 m H P 5毛细柱, F ID 检测 器 )。
反应 7 h; 较适宜的酰胺化反应条件为: n ( 2) n( 乙醇胺 ) n( K2 CO3 ) = 1 2 1, 氯仿 30 mL, 于 室温反应 12 h。
以较适宜的反应条件为基础作放大实验 ( 2 2 m o l) , 收率 94. 2% , 纯度 99. 01% 。
参考文献
[ 1] V orbrueggen. A ntiphlog istica lly active carboxy lic ac id derivatives and the ir m edica l application [ P ]. EP 54 812, 1983.
溶剂
反应条件 时间 / h 温度 /
1 收率 /% 纯度%
苯
5
80
6
74. 3 78. 6
81. 21 83. 46
氯仿
5
6
回流
72. 2 76. 7
95. 32 93. 15
5
甲苯
6
80
7
74. 3 89. 3 92. 4
81. 65 92. 00 98. 12
* 2 20 mmo ,l n ( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 溶剂 30 mL; 酰胺化反 应条件同 1. 2
* 2 20 m o,l n ( 2 ) n (乙 醇 胺 ) = 1 2, 缚 酸 剂 20 mm o ,l 氯仿 30 mL, 于室温反应 12 h; 其余 反应条件 同表 2
综上所述, 较适宜的酰氯化反应条件为: 2 20 mmo ,l n ( 2) n( SOC l2 ) = 1 2, 甲苯 30 mL, 于 80
氨布洛芬 ( 1, 化 学名为 N ( 羟乙基 ) dl 2 ( 4异丁基苯基 ) 丙酰胺 ) 是布洛芬 ( 2) 的酰胺类 衍生物, 具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作 用。 1于 1991年在西班牙上市 [ 1 ] , 但国内的研究 基本上还处于空白。
1的合成方法主要有以下几种: ( 1) 2与甲醇 反应, 生成布洛芬甲酯, 再与乙醇胺于 120 反应 6 h得到 1, 收率 85% [ 2] 。此方法过程复杂, 容易 形成混合物, 产品不易提纯。 ( 2) 2 先与乙醇胺 成盐, 回流反应 24 h脱水得 1, 收率 86% [ 3, 4] 。虽 然此方法较为简单, 但反应温度高、时间长, 易发 生氧化等副反应, 同时需回收过量的乙醇胺, 经济 性不 佳。 ( 3 ) 将 布 洛 芬 酰 进 行 氯 化, 然 后 以 K 2 CO3 为缚酸剂, 与大量的乙醇 胺于 75 反应
[ 2] G inebreda M art,i A nton ioy E lias V ilare lle, Eduardo. P rocess fo r prepara tion o f am inopro fen [ P ]. ES 2 023 585, 1992.
[ 3] V illazon M eneses, M ar ia J, Sabater Sanm art,i et al. P reparation o f N ( hydroxyethy l) d l 2 ( 4 isobuty l phenyl) propionam ide from ibuprofen [ P ]. ES 2 007 236, 1989.
表 3 缚酸剂对酰胺化反应的 影响* T ab le 3 E ffect of ac id receptor on acy lam idation
缚酸剂 收率%
吡啶 72. 3
K2 CO3 N, N 二甲基苯胺 三乙胺
80. 3
88. 4
72. 2
纯度 /% 40. 56 97. 44
72. 33
95. 32
反应宜选择甲苯为溶剂, 于 80 反应 7 h。
2. 2 酰胺化反应条件的选择 ( 1) 乙醇胺用量
表 2 乙醇胺用量对酰胺化反 应的影响* T ab le 3 E ffect o f ethanolam ine amount on acylam idation
r 1. 0 1. 0 1. 0 1. 2 1. 0 1. 5 1. 0 2. 0
2010年第 18卷 第 1期, 137~ 139
制药技术
合成化学 Ch inese Journa l o f Synthe tic Chem istry
氨布洛芬ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ成工艺的优化*
V o.l 18, 2010 N o. 1, 137~ 139
钟光祥, 蒋剑松, 陈路路
(浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 310032)
1. 5 h, 收率 88. 5% [ 5 ] 。此法采用了大量 的乙醇 胺, 回收难度较大, 且产物不易提纯, 从生产经济 角度考虑, 本工艺不太适合于工业生产。 ( 4) 2与 大量的 SOC l2 反应生成酰氯, 再与乙醇胺于室温 反应 4 h, 经柱层析分离得 1, 收率 90% [ 6] 。此法 要用大量的 SOC l2, 对环境影响严重; 且产物需经 柱层析提纯, 很难应用于实际生产过程。
2 结果与讨论
2. 1 酰氯化反应条件的选择 2 20 mm o,l n ( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 溶剂 30
mL; 酰胺化反应条件同 1. 2, 考察溶剂种类对酰氯 化反应的影响, 结果见表 1。由表 1可见, 酰氯化
表 1 溶剂对酰氯化反应的影响* Tab le 1 E ffect o f so lvent on acy l ch lo rination
2, 工业品, 巨 化集团有 限公司制 药厂; 乙醇 胺, 分析纯, 上海化学试剂采购供应五联化工厂; 其余所用试剂均为分析纯。
1. 2 1的合成 酰氯化反应: 在三口烧瓶中加入 2 4. 2 g ( 20
mmo l) , 甲苯 30 m L, DMF 2 滴以及 SOC l2 4. 72 g ( 40 mmo l) , 搅拌下于 80 反应 7 h。减压蒸去 溶剂得 3( 直接用于下一步反应 )。
n( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 以三乙胺 ( 20 mm o l) 为缚酸剂, 氯仿 30 mL, 于室温反应 5 h[ 酰氯化反 应条件: 2 20 mm o,l n ( 2) n ( SO C l2 ) = 1 2, 氯 仿 30 mL, 回流反应 7 h] , 考察乙醇胺用量对酰胺 化反应的影响, 结果见表 2。由表 2可见, 适当提 高乙醇胺用量, 可以提高收率和纯度。但乙醇胺 的沸点 较高、水 溶 性好, 回 收难 度较 大, 因 此 n ( 2) n (乙醇胺 ) 选择 1 2比较合适。
摘要: 对氨布洛芬的合成工艺 进行了 优化。以 甲苯 为溶 剂, 布洛芬 经酰 氯化制 得布 洛芬酰 氯; K2 CO3 作 缚酸 剂, 布洛芬酰氯与乙醇胺完成酰 胺化反应合成了氨布洛芬, 收率 94. 4% , 纯度 99. 09% 。
关 键 词: 氨布洛芬; 布洛芬; 工艺优 化; 药物合成
中图分类号: O 623. 731; R914. 5
A bstract: Synthtic techno logy of Am inoprofen w as optim ized. Am inoprofen in yie ld of 94. 4% w ith the purity of 99. 09% w as synthesized by a tw o step reaction of acy l chlorinat ion from Ibupro fen and SOC l2 in toluene, and am idat ion from Ibupro fen chloride and ethanolam ine using K2 CO 3 as the acid b ind ing agen.t K eywords: Am inopro fen; Ibupro fen; techno logy optim ization; acy l ch lorinat ion; am idation; drug syn thesis
离, 使其更适合于工业生产。
* 收稿日期: 2009 08 26 作者简介: 钟光祥 ( 1963- ) , 男, 汉族, 浙江宁波人, 博士, 教授, 硕士生导师, 从事制药工程的教学和研 究。 E m ai:l d rzhonggx@ sohu. com
1 38
合成化学
V o.l 18, 2010
Sch em e 1
1 实验部分
1. 1 仪器与试剂 B ruker AC 80( 500 MH z)型核磁共振仪 ( TM S
作内标, CDC l3 为溶剂 ); N ico let AVATAR 370 FT IR型红外光谱仪 ( KBr压片 ) ; 日本岛津 GC 2014 型气相色谱仪 ( GC, 30 m H P 5毛细柱, F ID 检测 器 )。
反应 7 h; 较适宜的酰胺化反应条件为: n ( 2) n( 乙醇胺 ) n( K2 CO3 ) = 1 2 1, 氯仿 30 mL, 于 室温反应 12 h。
以较适宜的反应条件为基础作放大实验 ( 2 2 m o l) , 收率 94. 2% , 纯度 99. 01% 。
参考文献
[ 1] V orbrueggen. A ntiphlog istica lly active carboxy lic ac id derivatives and the ir m edica l application [ P ]. EP 54 812, 1983.
溶剂
反应条件 时间 / h 温度 /
1 收率 /% 纯度%
苯
5
80
6
74. 3 78. 6
81. 21 83. 46
氯仿
5
6
回流
72. 2 76. 7
95. 32 93. 15
5
甲苯
6
80
7
74. 3 89. 3 92. 4
81. 65 92. 00 98. 12
* 2 20 mmo ,l n ( 2) n ( SOC l2 ) = 1 2, 溶剂 30 mL; 酰胺化反 应条件同 1. 2
* 2 20 m o,l n ( 2 ) n (乙 醇 胺 ) = 1 2, 缚 酸 剂 20 mm o ,l 氯仿 30 mL, 于室温反应 12 h; 其余 反应条件 同表 2
综上所述, 较适宜的酰氯化反应条件为: 2 20 mmo ,l n ( 2) n( SOC l2 ) = 1 2, 甲苯 30 mL, 于 80
氨布洛芬 ( 1, 化 学名为 N ( 羟乙基 ) dl 2 ( 4异丁基苯基 ) 丙酰胺 ) 是布洛芬 ( 2) 的酰胺类 衍生物, 具有良好的抗炎镇痛和抗关节疼痛的作 用。 1于 1991年在西班牙上市 [ 1 ] , 但国内的研究 基本上还处于空白。
1的合成方法主要有以下几种: ( 1) 2与甲醇 反应, 生成布洛芬甲酯, 再与乙醇胺于 120 反应 6 h得到 1, 收率 85% [ 2] 。此方法过程复杂, 容易 形成混合物, 产品不易提纯。 ( 2) 2 先与乙醇胺 成盐, 回流反应 24 h脱水得 1, 收率 86% [ 3, 4] 。虽 然此方法较为简单, 但反应温度高、时间长, 易发 生氧化等副反应, 同时需回收过量的乙醇胺, 经济 性不 佳。 ( 3 ) 将 布 洛 芬 酰 进 行 氯 化, 然 后 以 K 2 CO3 为缚酸剂, 与大量的乙醇 胺于 75 反应
[ 2] G inebreda M art,i A nton ioy E lias V ilare lle, Eduardo. P rocess fo r prepara tion o f am inopro fen [ P ]. ES 2 023 585, 1992.
[ 3] V illazon M eneses, M ar ia J, Sabater Sanm art,i et al. P reparation o f N ( hydroxyethy l) d l 2 ( 4 isobuty l phenyl) propionam ide from ibuprofen [ P ]. ES 2 007 236, 1989.
