第三章 药物杂质检查

二、硫酸盐检查法
（一）原理 对照法
2− 药物： 4 SO
+ BaCl2 BaSO4白色浑浊 →
HCl
HCl
对照： 2SO（c、V） BaCl2 →BaSO4白色浑浊 K + 4
（二）测定条件
1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml， 50ml溶液中含0.1～0.5mg所显浑 浊梯度明显，相当于标准K2SO4 溶液1～5ml。
2. 测定条件
（1）本法用 ）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为 ～ 。为什么？ 冲液控制溶液 值为3～3.5。为什么？ 值为
2. 干扰及排除 （1）供试品如有色，需经处理后方 可检查。 外消色法：在对照管中加稀焦糖 溶液或其他无干扰的有色溶液。
3+干扰的排除 （2）Fe ）
（三）药物中的杂质按来源分为
1. 一般杂质（general impurities） 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、 砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、 炽灼残渣等。一般杂质的检查方法 收载在中国药典的附录中。
2. 特殊杂质（special impurities）：指 某一个或某一类药物的生产或贮藏过 程中引入的杂质。 如：阿司匹林中的游离水杨酸 甾体激素中的有关物质。
易发生氧化反应的结构： 易发生氧化反应的结构： 酚羟基、巯基、 醚、醛、酚羟基、巯基、 亚硝基、 亚硝基、双键等
三、杂质的分类
药物中的杂质按结构分为： （一）药物中的杂质按结构分为：
无机杂质、有机杂质 无机杂质、
药物中的杂质按性质分为： （二）药物中的杂质按性质分为：
信号杂质、 信号杂质、有毒杂质
1. 原理 对照法
3− Zn + HCl →H2 + AsO3
→AsH3 ↑
遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑， 与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的 砷斑比较
2. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1µgAs/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以 加浓盐酸5ml。
（3）酸性氯化亚锡及碘 化钾的作用?
比色 比浊 比较色斑
样品管 对照品管
合格
特点： 特点：不需知道杂质的准确含量， ：不需知道杂质的准确含量 特点特点：不需知道杂质的准确含量 ， 但可判断杂质是否超标
2. 灵敏度法
系指在供试品溶液中加入试 剂 ， 在一定反应条件下 ， 不得有 在一定反应条件下， 正反应出现。 正反应出现。 特点： 特点：不需对照物质
V ⋅C L= ×100% S
97：71．检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液2ml（每1ml相当于1µg的As） 制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％， 应取供试品的量为 A. 0.20g D. 1.0g B. 2.0g C．0.020g E. 0.10g
第三节
一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
六、砷盐检查法
法国国际法医毒物学家协会主席帕斯卡 尔·金茨最近宣布，在拿破仑的两绺头发 中发现了毒物砷，这与过去对拿破仑头 发所做的实验结果一致。最新的科学研 究为砷中毒一说增添了新证。
新华社电 1821年，法国皇帝拿破仑·波拿巴在他的流放之所———大西洋上偏远的圣赫勒拿岛去世。此后这些年来，人们一直对这位52
浑浊的形成； （1）加速 ）加速AgCl浑浊的形成； 浑浊的形成 （2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、 磷酸银以及氧化银沉淀的形成。
（4）供试液和对照液稀释后， 再加硝酸银溶液，使生成白色 浑浊而不是白色沉淀
5. 避光、暗处放置5分钟后比 浊，因氯化银见光易分解。
6. 比浊方法：同置于黑色背景 上，自上向下观察。
用有机碱吸收反应产生的HDDC 用有机碱吸收反应产生的 有利于反应的进行。 USP（ 29） 用吡 有利于反应的进行 。 （ ） 啶，Ch.P（2005）用三乙胺。 （ ）用三乙胺。
七、炽灼残渣检查法 检查不含金属的有机药物或 挥发性无机药物中混入的无机杂 质（金属氧化物或无机盐类）。 金属氧化物或无机盐类）
《药品检验操作标准》规定： 药品检验操作标准》规定：
1. 遵循平行操作原则
（1）仪器的配对性 ） 色管应配对 （2）对照品与供试品同步操作 ）对照品与供试品同步操作 如纳氏比
2. 正确的比色、比浊方法 正确的比色、 3. 检查结果不符合规定或在限 度边缘时应对供试管和对照管 各复查二份
二、氯化物检查法
三、杂质限量
指药物中允许杂质存在的 最大量，通常用百分之几或百 最大量， 万分之几来表示
杂质量≤ 杂质限量＜ 杂质量≤ 杂质限量＜杂质量
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test） ）
供试品 对照品
供试品溶液 对照品溶液
同一条件下反应
颜色 浑浊 色斑
4. 干扰及排除 （ 1） 供试品若为硫化物 、 亚硫酸盐 、 ） 供试品若为硫化物、 亚硫酸盐、 硫代硫酸盐时， 硫代硫酸盐时 ， 加 HNO3 ， △ ， 使氧 化成硫酸盐，以除去干扰， 化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫 酸钠中砷盐的检查。 酸钠中砷盐的检查。
（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯 ）供试品若为铁盐， 化亚锡试液， 还原为Fe 化亚锡试液，将Fe3+还原为 2+。如枸 橼酸铁铵中砷盐的检查。 橼酸铁铵中砷盐的检查。 （ 3） 具环状结构的有机药物 ， 要先行 ） 具环状结构的有机药物， 有机破坏后再进行检பைடு நூலகம்。 有机破坏后再进行检查。
为什么收载在各药品 质量标准中？
特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
四 、 药物纯度与化学试剂纯度的区 别 药物的纯度考虑杂质的生理作 药物必须进行临床试验。 用，药物必须进行临床试验。药品 只有两个等级：合格或不合格。 只有两个等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级， 化学试剂有很多等级，如基准试 ）、分析纯 剂、优级纯（GR）、分析纯 优级纯（ ）、 （AR）、化学纯（CP）、色谱 ）、化学纯 ）、色谱 ）、化学纯（ ）、 纯、光谱纯。 光谱纯。
2. 反应需在盐酸酸性条件下 进行，且以50ml供试溶液中含 稀盐酸2ml为宜。 为什么？ 为什么？
3. 试剂：氯化钡 BaCL2 4. 供试液和对照液稀释后，再 加氯化钡溶液，使生成白色浑 浊而不是白色沉淀。
5. 比浊方法：同置于黑色背 景上，自上向下观察。
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 Ch.P（2005）、 （ ）、USP（29） ）、 （ ）
铅盐检查法
（一）第一法 硫代乙酰胺法 1. 原理 对照法
CH3CSNH2 + H2O →CH3CONH2 + H2S
pH3.5
药物：Pb + H2S PbS黄色～棕黑色 →
pH3.5
pH3.5 对照：PbNO3(c、V ) + H2S →PbS黄色～棕黑色
2+
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
为什么检查氯化物？ 为什么检查氯化物？
（一）原理 对照法
药物： + AgNO3 AgCl白色浑浊 Cl →
HNO3 −
对照：NaCl（C,V） AgNO3 →AgCl白色浑浊 +
HNO3
（二）检查方法 药典附录
（三）测定条件 反应需在硝酸酸性条件下进行。 反应需在硝酸酸性条件下进行。
• 鱼腥草静脉注射剂含有的48种化 学成分造成杂质过多，引起肾功 能障碍。
二、药物中杂质的来源
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等
易发生水解反应的结构： 易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代 内酯、酰胺、 烃、苷类等
砷的毒害
砷为 银 灰 色金属样工业毒物， 它以氧化或盐的形式存在， 如:As2O3粉尘(砒霜)及其他砷盐形 式。 • 由于长期呼吸道吸人，皮肤直 接接触，砷以无活性的形式或蓄 积在皮肤、毛发、指(趾)甲及骨 骼中而引起砷中毒，甚至在脱离 接触后砷仍可残留在体内达数年 之久。而导致皮肤癌、肺癌等。 •
• 目前砷的测定方法有许多种,可 以归类为容量法、光度法、电 化学法、原子吸收法、中子活 化法、微波发射光谱法、放射 分析法、气相色谱法、动力方 法、化学发光法。
• 和这些方法相比,砷斑法(即古 蔡氏法,下称为砷斑法)实验仪 器简单,所需药品的价格低廉, 过程简便,精确度高。
（一）古蔡法 Ch.P（2005）、BP（2005） （ ） （ ）
（4）比色方法：同置于白色背 景上，自上向下观察。
4. 干扰及排除 （1）为了提高灵敏度或供试管与对 照管色调不一致时，可用正丁醇提取后， 分取正丁醇层比色。
（2）具环状结构的有机药物， 需经700～800℃炽灼破坏处理后再 依法检查。 为什么？
五、重金属
什么是重金属？ 什么是重金属？
•
重金属指相对原子量较大的金属元素， 如 汞、铅、镉等，但不是我们传统意义 上的金属。人类至今在地球上总共发现 了110种化学元素，仅金属就占了80多种。 其中重金属是指在实验室条件下能与S2作用显色的金属杂质，如铅、镉、汞等。 砷虽不属于重金属，但因其来源以及危 害都与重金属相似，故通常列入重金属 类进行研究、讨论。
3. 比较法
含量测定法： 含量测定法：测定杂质的 绝对含量，如测定吸光度、 绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。 值等。 特点：准确测定杂质的量， 特点：准确测定杂质的量， 不需对照品
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= = 供试品量
标 溶液 积×标准 准 体 溶液 度 浓 杂质 量= 限 供试 品量
（二）Ag-DDC法
检查、含量测定
Ch.P（2005）、USP（29） （ ） （ ） 对照法