药学]第三章 药物杂质检查
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3章药物的杂质检查
1. 药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
2019-08-15
5
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
6
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量
供试品量
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
2019-08-15
5
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
6
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量
供试品量
药物分析 第三章 药物杂质检查
第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
46
(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
03.第三节-药物的杂质检查
ClSO3H Cl
SO2Cl
NH4OH
SO2Cl Cl
SO2NH2 SO2Cl
ClΒιβλιοθήκη ClNH4ClCl
一、概述 二）杂质来源与种类
例2：阿司匹林
COOH
H+ OH + (CH3CO)2O
COOH OCOCH3
水杨酸 苯酯
水杨酸酐
苯酚
乙酰水杨 酸苯酯
乙酰水杨酸 水杨酸酐
醋 酸
COOH
H+ OH + (CH3CO)2O
100% 0.01%
按性质：
信号杂质：
反映药物纯度水平 指示工艺是否合理 如：氯化物、硫酸盐等
一、概述 二）杂质来源与种类
有害杂质：
对人体有毒害 质量标准中严加控制 保证用药安全 如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等
一、概述 二）杂质来源与种类
无效或低效杂质：
a 光学异构 如：肾上腺素→升压作用 左旋体>右旋体 =12倍
4）生产用的金属器皿、及其他不耐酸的
过
金属工具
程
中
5）无效或低效异构体或晶型
引
入
一、概述 二）杂质来源与种类
生
6）天然植物提取
产
常含结构、性质相近的物质
过
很难完全分离除去
程
中
引
入
一、概述 二）杂质来源与种类
贮
温度、湿度、日光、空气、微生物
藏 过
水解、氧化、分解、异构化
程
晶型转变、聚合、潮解、发霉
一、概述 二）杂质来源与种类
特殊杂质：
药物的工艺和性质 可能引入 如：阿司匹林——水杨酸
对乙酰氨基酚——对氨基酚
第三章药物的杂质检查第一节概述第二节一般杂质的检查方
CH3CSNH2 H2O pH3.5CH3CONH2 H2S
药物：Pb2 H2S pH3.5PbS黄色～棕黑色
对照：Pb(NO3)2 c、V H2S pH3.5 PbS黄色～棕黑色
重金属检查法（第二法）
1 适用范围：药物分析的多数情况 2 原理 3 方法 4 注意事项：温度等
炽灼残渣法
样品：S置坩埚中 500～600℃炽灼残渣 残渣 HNO3、 HCl、氯化物 H2O NH3H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml依一法检查
种类
1 按来源分：一般杂质和特殊杂质 2 按性质分：信号杂质（%）和有害杂质（ppm)
药物的纯度要求
1 制订杂质检查项目的依据 2 对杂质检查项目的理解与使用 3 药物纯度的评价指标 4 药物纯度与化学纯度的根本区别
杂质的限量检查
1 杂质限量检查的合理性 2 限量检查的方法 3 限量的大小及单位 4 限量的计算
硫酸盐检查法的原理
药物：SO
2 4
BaCl2
HCl BaSO4白色浑浊
对照：K2SO（4 c、V） BaCl2 HCl BaSO4白色浑浊
砷盐检查法
（一）古蔡法 （二）二乙基二硫代氨基甲酸银法
古蔡法
Ch.P、BP
1 原理 2 装置 3 方法 4 注意事项 5 供试品的处理
原理
Zn 2HCl H2
对照：Fe3 20%枸橼酸2ml 巯基醋酸 Fe2
NH3H2O 巯基醋酸 红色
重金属检查法
以铅为代表
（一） 第一法 （二） 第二法 （三） 第三法 （四） 第四法
重金属检查法（第一法）
1 适用范围 2 原理 3 方法 4 讨论 5 供试品的处理
（1）颜色 （2）Fe+3 （3）其他
药物：Pb2 H2S pH3.5PbS黄色～棕黑色
对照：Pb(NO3)2 c、V H2S pH3.5 PbS黄色～棕黑色
重金属检查法（第二法）
1 适用范围：药物分析的多数情况 2 原理 3 方法 4 注意事项：温度等
炽灼残渣法
样品：S置坩埚中 500～600℃炽灼残渣 残渣 HNO3、 HCl、氯化物 H2O NH3H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml依一法检查
种类
1 按来源分：一般杂质和特殊杂质 2 按性质分：信号杂质（%）和有害杂质（ppm)
药物的纯度要求
1 制订杂质检查项目的依据 2 对杂质检查项目的理解与使用 3 药物纯度的评价指标 4 药物纯度与化学纯度的根本区别
杂质的限量检查
1 杂质限量检查的合理性 2 限量检查的方法 3 限量的大小及单位 4 限量的计算
硫酸盐检查法的原理
药物：SO
2 4
BaCl2
HCl BaSO4白色浑浊
对照：K2SO（4 c、V） BaCl2 HCl BaSO4白色浑浊
砷盐检查法
（一）古蔡法 （二）二乙基二硫代氨基甲酸银法
古蔡法
Ch.P、BP
1 原理 2 装置 3 方法 4 注意事项 5 供试品的处理
原理
Zn 2HCl H2
对照：Fe3 20%枸橼酸2ml 巯基醋酸 Fe2
NH3H2O 巯基醋酸 红色
重金属检查法
以铅为代表
（一） 第一法 （二） 第二法 （三） 第三法 （四） 第四法
重金属检查法（第一法）
1 适用范围 2 原理 3 方法 4 讨论 5 供试品的处理
（1）颜色 （2）Fe+3 （3）其他
第三章药物杂质检查
28
例2. 葡萄糖中重金属的检查 方法：样4.品 0 g水 ,醋 酸 b u（ 盐 fp fH ） 3.2 55 m 依 l 法
规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
5V0.01106 41000
V410 050 2.0(m)l 0.0 116 0
29
例3. 溴化钠中砷盐检查
方法：取标准砷溶液2.0ml (每1ml相当于1µg砷)制备砷斑
规定：含砷量不得超过4 ppm
计算：应取供试品量(g)？
C.V
S=
=
L
2.0X1/106 x106 =0.5g 4
30
例4．检查某药物中的砷盐 ，取标准砷溶液2ml（每 1ml相当于1μg的As）制备 标准砷斑，砷盐限量为 0.0001％，应取供试品的量 为
第三章
药物的杂质检查
1
第三章 药物的杂质检查法
第一节 概述 第二节 杂质的检查方法 第三节 一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查
3
第一节 概述
一、药物纯度的概念与要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查
4
1.药物的纯度
一
purities of drugs
药
——指药物纯净的程度. 是反映
杂质结构不明确，如硝酸毛果芸香碱中的 “其他生物碱”
3.以检测方法作为项目名称
杂质结构未知，也没有具体类别；如杂质吸光度 溶液透光率
40
(二）杂质检查项目的确定
由质量研究和稳定性研究中检出的，并在 批量生产中出现的杂质和降解产物。
根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况 确定。
41
（三）杂质限度的确定
51
例2. 葡萄糖中重金属的检查 方法：样4.品 0 g水 ,醋 酸 b u（ 盐 fp fH ） 3.2 55 m 依 l 法
规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
5V0.01106 41000
V410 050 2.0(m)l 0.0 116 0
29
例3. 溴化钠中砷盐检查
方法：取标准砷溶液2.0ml (每1ml相当于1µg砷)制备砷斑
规定：含砷量不得超过4 ppm
计算：应取供试品量(g)？
C.V
S=
=
L
2.0X1/106 x106 =0.5g 4
30
例4．检查某药物中的砷盐 ，取标准砷溶液2ml（每 1ml相当于1μg的As）制备 标准砷斑，砷盐限量为 0.0001％，应取供试品的量 为
第三章
药物的杂质检查
1
第三章 药物的杂质检查法
第一节 概述 第二节 杂质的检查方法 第三节 一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查
3
第一节 概述
一、药物纯度的概念与要求 二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查
4
1.药物的纯度
一
purities of drugs
药
——指药物纯净的程度. 是反映
杂质结构不明确，如硝酸毛果芸香碱中的 “其他生物碱”
3.以检测方法作为项目名称
杂质结构未知，也没有具体类别；如杂质吸光度 溶液透光率
40
(二）杂质检查项目的确定
由质量研究和稳定性研究中检出的，并在 批量生产中出现的杂质和降解产物。
根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况 确定。
41
（三）杂质限度的确定
51
第三章药物的杂质检查
一、氯化物检查法药物的生产过程中，常常要用到盐酸，或原料、中间体呈盐酸盐等，氯化物因此极易被引入到药物中。
Cl-对人体虽然无害，但它的量可以反映出药物的纯净程度及生产过程是否正常。
因此作为信号杂质，氯化物在很多药物中需要检查。
原理中国药典对氯化物的检查是利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更大。
方法除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml(溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性)，再加稀硝酸10ml；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml 纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。
于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较。
中国药典对无水葡萄糖中氯化物的检查记叙为：取本品0.60g，依法检查(附录ⅤⅢA)，与标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.010%)。
讨论以上检查方法中使用的标准氯化钠溶液每1ml相当于10μg的Cl-。
在测定条件下，氯化物浓度以50ml中含50μg～80μg的Cl-（相当于标准氯化钠溶液5.0ml～8.0ml）所显浑浊梯度明显，便于比较。
因此设计氯化物的检查方法时，应根据其限量，取用适宜的供试品量，使氯化物的浓度处在适宜比浊的范围内。
氯化物检查宜在硝酸酸性溶液中进行，因加入硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。
为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5min。
由于氯化银为白色沉淀，比较时应将比色管置黑色背景上，从上向下观察，比较。
供试品处理有的药物在上述试验条件下对检查有干扰，应排除干扰后再检查。
第3章 药物的杂质检查.
二、氯化物检查法 （一）原理：对照法
利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化 银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成 的氯化银混浊液比较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO 3
对照：NaCl（c,V） AgNO3 AgCl白色浑浊
已知：S = 2.0g〓25/100；C = 100μg/ml；V = 1.0ml 求： L = ？ 解： L = C〓V/S〓100% = 100〓1.0/2.0〓106〓25/100〓100% = 0.02%
第三节
一般杂质的检查
一、一般杂质检查规则 《药品检验操作标准》
1.遵循平行操作原则 ① 仪器的配对性，如：纳氏比色管应配对，刻度线高低 相差不超过2mm。 ② 对照品与供试品的同步操作。 2. 正确的取样及供试品的称量范围 ,如:1g 不超过〒2%，＞ 1g不超过〒1% 3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时，应对供试管和对照 管各复查二份
O 例如： 麻醉乙醚
醛及有毒的 过氧化物
三、杂质的分类
1. 药物中的杂质按来源分为： 一般杂质、特殊杂质
一般杂质是指在自然界分布较广泛，在多种药 物生产和储藏过程中容易引入的杂质。如：氯
化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、
水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检
查方法收载在中国药典的附录中。
稀硝酸10ml 硝酸银1ml
（实验阿司匹林肠溶片中 游离水杨酸的检查）
对照液浊度 > 供试液浊度
2.灵敏度法：指在供试品溶液中加入一 定量的试剂，在一定反应条件下，不
得有正反应出现，从而判断供试品种
03第三章药物的杂质检查
稀硝酸10ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
杂质限量的计算：
杂质限量=杂质 供 最 试 大 品 允 量 许量
杂质对照 供 液 试 浓 品 度 量 其体积
L CV 100% S
式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g)
1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他 无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。 3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。
第二法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑
第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥 药分教研室
葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓 冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标 准铅（ 10μg/ml），v=?
C= 10μg/ml L= 5 10-6 S=4.0g
5106 10V106 4.0
V = 2.0 ml
中国药科大学 药分教研室
注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。
）干扰及排除
供试品有色处理方法
中国药科大学 药分教研室
（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。
（2）内消色法：倍量法
中国药科大学 药分教研室
二 、重金属（Heavy Metals ）的检查
1、第一法 硫代乙酰胺法
适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物
原 理：
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
中国药科大学 药分教研室
取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品 配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条 件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过规定。
第三章 药物杂质的检查(一)
25
1、检查维生素C中的重金属时，若取样 量为1.0g，要求含重金属不得过百万分 之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝ 0.01mg的Pb）多少ml？ 2、检查某药物中的砷盐，取标准砷溶 液2ml（每1ml相当于1μg的As）制备标 准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供 试品的量为多少？
26
25 ml 50 ml 40 ml
加水至50ml 加硝酸银试液 1.0ml 加水使成40ml
加稀硝酸10ml 对照品 Xml
过 滤 加硝酸银试液 1.0ml 对照品管
42
加水至25ml
供试品Xml， 50ml溶液中含50～80g
硝酸银 硝酸酸性
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
二、杂质限量的定义式
杂质的最大允许量 杂质限量 100% 供试品量
（一）药物的杂质检查法
1. 对照法[限量检查法 （Limit Test）]
特点：不需知道杂质的准确含量
操作方法：将待检杂质对照品制成一定浓度的对 照溶液，然后吸取规定体积的对照溶液与供试品 溶液进行比较，以供试品溶液不比对照溶液产生 的现象(颜色或浑浊)更明显为合格。
43
浊度 生成 比浊 方法
避光、暗处放置5分钟
同置于黑色背景上，自 上向下观察
44
二、硫酸盐检查法
（一）原理
2 药物：SO 4
对照法
HCl
BaCl2 BaSO4白色浑浊
HCl 对照：K 2SO（ c 、 V ） BaCl BaSO4白色浑浊 4 2
操作方法
3 HCl 3
操作方法
加水至50ml 加30%硫氰酸铵 溶液3.0ml 加水使成35ml 加过硫酸铵 50mg 加稀盐酸4ml
03第三章 药物的杂质检查2
HCl 2ml 蒸干
HNO3 蒸干
放冷
中性
500-600℃
完全灰化
水15ml 氨试液
按第一法检查
注意：做空白试验
重金属 检 查 法
炽 灼 后 硫 代 乙 酰 胺 法
讨
论
a. HNO3处理后,必须蒸干除尽HNO2.
b. 炽灼温度严格控制：500-600℃ c. 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用
铂坩埚或硬质玻璃 (玛瑙) 蒸发皿. 如：盐酸氟奋乃静中重金属检查
供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐
H 2 2 S2 , SO 3 , S2 O 3 H 2S , SO 2
HgBr 2 HgS , Hg
（色斑，干扰试验）
排除方法：加入浓硝酸处理
S
2 2 2 , SO 3 , S2 O 3
[H] HgBr2 锑盐 SbH 3 灰色锑斑（干扰）
砷盐检查法
1、原 理
SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的
胶态砷, 与一定量的标准砷溶液按同法处理 后进行比较, 判断供试品中砷盐的限量.
2As 3+ + 3SnCl2 +6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+
重金属 检 查 法
C 垫圈(外径10mm,内6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)
C D E 辅助滤板
A
滤器上盖 B 连接头
F 滤器下部
砷盐检查法
三、砷盐检查法
(一) 古蔡氏法 (二) 白田道夫法 (三) Ag-DDC法 (四) 奇列氏法(次磷酸法)
砷盐检查法
(一) 古蔡氏法
1. 原 理 金属锌与酸作用产生新生态的氢
HNO3 蒸干
放冷
中性
500-600℃
完全灰化
水15ml 氨试液
按第一法检查
注意：做空白试验
重金属 检 查 法
炽 灼 后 硫 代 乙 酰 胺 法
讨
论
a. HNO3处理后,必须蒸干除尽HNO2.
b. 炽灼温度严格控制：500-600℃ c. 含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用
铂坩埚或硬质玻璃 (玛瑙) 蒸发皿. 如：盐酸氟奋乃静中重金属检查
供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐
H 2 2 S2 , SO 3 , S2 O 3 H 2S , SO 2
HgBr 2 HgS , Hg
（色斑，干扰试验）
排除方法：加入浓硝酸处理
S
2 2 2 , SO 3 , S2 O 3
[H] HgBr2 锑盐 SbH 3 灰色锑斑（干扰）
砷盐检查法
1、原 理
SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的
胶态砷, 与一定量的标准砷溶液按同法处理 后进行比较, 判断供试品中砷盐的限量.
2As 3+ + 3SnCl2 +6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+
重金属 检 查 法
C 垫圈(外径10mm,内6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)
C D E 辅助滤板
A
滤器上盖 B 连接头
F 滤器下部
砷盐检查法
三、砷盐检查法
(一) 古蔡氏法 (二) 白田道夫法 (三) Ag-DDC法 (四) 奇列氏法(次磷酸法)
砷盐检查法
(一) 古蔡氏法
1. 原 理 金属锌与酸作用产生新生态的氢
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质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
15
第一节 药物的杂质与限量
第三章
（二） 贮藏过程中引入杂质
二
在外界条件
水解、氧化、分解
杂 质 来
药品 温度、湿度、日光、空 气、微生物聚合、异构化、晶 型转化、潮解、发霉
10
第一节 药物的杂质与限量 二、药物杂质的来源 物生产过程引入 药物贮存期间引入
第三章
11
第一节 药物的杂质与限量
第三章
1 生产过程中引入
(1) 所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、
合成中间体、副产物等. （3）从药用植物中提取分离过程中引入
(4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.
26
第一节药物的杂质与限量
第三章
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
3
第一节 药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
4
第一节 药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂 质
5
第一节 概述—药物的纯度要求 第三章
1.药物的纯度
——指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 1）评价：药物外观、理化常数、杂质 检查和含量测定.
第三章
b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的 化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围 和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物
体的生理作用及毒副作用.
化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试 剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕
8
第一节 药物的杂质与限量
第三章
பைடு நூலகம்
例如：硫酸钡（BaSO4）
第三章 药物的杂质检查
1
学习要求
掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质 限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂 质检查方法。
熟悉： 药物中杂质的鉴定方法 了解： 热分析法的基本原理和在杂质检查中
的应用
2
第三章 药物的杂质检查法
第三章
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
净造成
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质
E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
解引入的杂质
18
第一节 药物的杂质与限量
第三章
按来源可分为2类
一般杂质
三
——指在自然界中分布广泛,在多种
杂 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.
质
的 特殊杂质
分 类
20
第一节药物的杂质与限量
第三章
按毒性可分为2类
信号杂质
三 杂 质
——指本身一般无害,但其含量多少可反映 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.
的
如：氯化物、硫酸盐等.
种 毒性杂质
类
——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严
加控制,以保证用药安全.
如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.
21
第一节 药物的杂质与限量
分类
溶剂
24
第一节 药物的杂质与限量
第三章
药物中可能存在的杂质 ——决定杂质检查的项目
药物中杂质的来源与种类 ——有针对性地制订杂质检查
项目的方法和限度
25
第一节 药物的杂质与限量
第三章
四、杂质的限量
——在不影响药物疗效、稳定性及不 发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最 大允许量.
限量表示方 法 百分表示( %) 百万分之几表示( ppm)
源 产生杂质
16
第一节药物的杂质与限量
第三章
例1:
利血平在日光、有氧存在下, 易氧化变质
二 光氧化产物无降压作用。
杂
质 来 源
例2： 维生素C在储存期间外观易变色，颜色随 储存时间延长而逐渐变深。
17
例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
——指在特定药物的生产或贮存过 程中引入的杂质,有关物质（Related
Substances/Compounds）
19
第一节 药物的杂质与限量
第三章
按来源可分为2类
工艺杂质
三
—— 合 成 中 未 反 应 完 全 的 反 应 物 ，
杂 试剂、中间体、副产物杂质.
质
的 降解产物、外来杂质
分 类
——从反应物、试剂中混入的杂质
——综合评定药物的纯度. 杂质检查 是药物纯度评价的一项重要 内容.
6
第一节 药物的杂质与限量
第三章
2. 药物纯度与试剂纯度
共同点：均规定所含杂质的种类和限量. 不同点： a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药 安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只 有合格品和不合格品.
7
第一节 药物的杂质与限量
12
第一节 药物的杂质与限量
第三章
例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
乙酰化不完全
水杨酸(杂质)
二
杂
质
COOH
COOH
来
OH + (CH3CO)2O
H2SO 4 70~75 C
OCOCH3
源
+
CH3COOH
13
第一节 药物的杂质与限量
第三章
制剂过程中可能产生新物质
如：
制备过程中加热灭菌
盐酸普鲁卡因注射剂