NADPH氧化酶源性ROS在乳鼠心肌细胞肥大中的作用

第30卷第6期2010年12月国际病理科学与临床杂志 http ://www.g jb.l netIn ternati onal Journal ofPat h ol ogy and C li n i calM ed ici ne Vo.l 30 N o .6Dec . 2010收稿日期:2010-10-08 修回日期:2010-11-24作者简介:韩晓燕,硕士研究生,主要从事肿瘤对射线敏感性的研究。

通信作者:刘箐,E m ai:l ci qq@l s ohu.co m基金项目:国家自然科学基金(30870586)。

This w ork was supported by Nati onalNat ural Scie n ce Foundati on ofCh i na (30870586).NADP H 氧化酶NOX 家族与疾病的关系韩晓燕1 综述 高丽萍1,刘箐2 审校(1.兰州大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室;2.中国科学院近代物理研究所重离子辐照生物医学研究中心,兰州730000)[摘要] 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicoti na m i de aden i ne di nucleo ti de phosphate ,NA DPH )氧化酶的非吞噬细胞氧化酶(non phagocy tic cell ox i dase ,NOX )家族是许多非吞噬细胞中活性氧(reacti ve ox yg en spec ies ,RO S)的主要来源。

正常状态下,通过该途径产生的ROS 作为信号分子参与了细胞分化、增殖、凋亡等的调节,但在环境胁迫下,NOX 蛋白家族在感受细胞外信息刺激时,能够迅速活化产生过量的ROS ,引起的氧化压力会诱导机体多种疾病的发生、发展。

本文主要从NADPH 氧化酶NOX 家族蛋白的结构、活化、功能及与疾病发生、发展的关系等方面进行简述。

[关键词]还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶; 非吞噬细胞氧化酶家族; 活性氧; 疾病do:i 10.3969/.j issn .1673 2588.2010.06.012NOX fa m il y of NADPH oxi dase and diseasesHAN X iaoyan 1,GAO L i p i n g 1,L I U Q i n g2(1.De part m e n t of B ioche m istry and M olec u l ar B iology,S c hool of B asic M e d ic a lS cience ,Lanzh ou Un iversit y,L anzhou 730000;2.H e avy Ion Irrad i a tion C e n te r for B io m e d ic a lR esearc h,Institute ofM odern P hysics ,Chinese A c ade my of S ciences ,L anzhou 730000,Ch i na )[Abstract] Non phagocy tic ce ll ox i d ase (NOX )fa m ily of n icoti n a m i d e aden i n e d i n ucleotidephosphate (NADP H )ox idase is the m ajor sources of reactive oxygen species (ROS)i n a num ber of non phygocy tic cells ,NOX derived ROS functi o ns as a m essenger mo lecule to partc i p ate in the m odulation o fcell differentiation ,pr o liferation and apoptosis .NOX pr o te i n fa m ily can be activated quick l y under patho physi o log ica l cond itions l e ad i n g to h i g h producti o n o f ROS ,w h i c h contri b utes to ox i d ative stress and a w ide range o f d iseases .In th is rev ie w,w e summ arized the literatures on NOX pr o te i n construction ,acti vati o n ,functi o n ,and its corre lati o n w ith t h e developm ent o f d iseases .[Key words] nicotina m ide adenine d i n ucleo ti d e phosphate ox idase ; non phagocy tic ce ll ox i dase fa m ily ; reactive oxygen spec ies ; d isease[Int J Pathol C linM ed ,2010,30(6):0513 05]还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n icoti n a m ide adenine dinuc leoti d e phosphate ,NADPH )在很多生物体的化学反应中起递氢体的作用,对机体具有重要的意义,而NADP H 氧化酶是细胞内一组具有氧化活性的蛋白,早期研究认为NADP H 氧化酶特异地存在于吞噬细胞,是由催化亚基gp91phox[即第6期国际病理科学与临床杂志 http://www.g j b.l net第30卷非吞噬细胞氧化酶2(non phagocy tic ce ll ox idase2, N ox2)],跨膜亚基p22p h ox,胞浆亚基p47phox,p67phox, p40p h ox和小分子三磷酸鸟苷(guanosi n e tri p hosphate, GTP)酶结合蛋白Ras癌基因相关蛋白1 (R as re lat ed prote i n1 ,Rap1 ),Ras相关的C3肉毒素底物2 (Ras related C3botu li n um tox i n substrate2,R ac2),细胞分裂周期蛋白42(ce ll dev ision cycle42,Cdc42)以及最新发现的p29过氧化物酶等组成的酶复合体[1](gp表示糖蛋白,phox代表吞噬细胞氧化酶成分),该酶通过产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)清除入侵的病原微生物进而参与宿主防御[2 3]。

植物NADPH氧化酶在生理代谢中的作用研究植物是生命的基本单位，植物的生理代谢对于植物的生长和发育至关重要。

NADPH氧化酶是一个重要的酶类，在植物的生理代谢中起着重要的作用。

本文将介绍植物NADPH氧化酶的作用和研究进展。

一、植物NADPH氧化酶的作用NADPH氧化酶是一种产生超氧阴离子(O2-)的酶，在植物的生物过程中具有多种作用。

首先，NADPH氧化酶参与植物的响应机制。

在氧化应激的过程中，植物会产生大量的氧自由基，NADPH氧化酶可以通过氧化NADPH来产生O2-，从而调节植物的响应机制，使其适应环境的变化。

其次，NADPH氧化酶还参与了植物的光合作用。

在光合作用的过程中，植物需要产生ATP和NADPH，NADPH氧化酶就是其中产生NADPH的关键酶之一。

NADPH可以提供电子，将CO2还原成有机物，帮助植物进行光合作用。

另外，NADPH氧化酶还参与了植物的生长和发育。

植物的生长和发育需要大量的能量和物质，NADPH氧化酶可以提供所需的能量，促进植物生长。

二、植物NADPH氧化酶的研究进展随着生命科学的不断发展，研究人员对植物NADPH氧化酶的研究也越来越深入。

目前，主要有以下几个方面的研究进展。

1. NADPH氧化酶的结构和机制研究人员通过晶体学和分子生物学等手段，探究了NADPH氧化酶的结构和机制。

研究发现，NADPH氧化酶是由多个亚基组成的异源二聚体酶，其中的p22phox和gp91phox是形成NADPH区域的重要亚基。

此外，NADPH氧化酶在不同的细胞和组织中表达不同，其表达模式也有所不同。

2. NADPH氧化酶在氧化应激中的作用氧化应激是指环境因素造成生物体内氧自由基产生增加，从而导致氧化损伤的过程。

研究表明，NADPH氧化酶在氧化应激中发挥重要作用，其参与调节细胞的生存和死亡信号通路，并可以增加植物的抗氧化能力。

3. NADPH氧化酶在抗病防御中的作用植物NADPH氧化酶在抗病防御中也有一定的作用。

山东医药2020年第60卷第24期miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展朱贲贲，白在先,杨鹏杰内蒙古医科大学附属人民医院，呼和浩特010020摘要:心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，为了维持心脏稳态及预防病理性心肌肥厚需要严格控制心肌细胞和非心肌细胞的信号通路。

微小RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。

miRNA可通过调节细胞代谢、增殖、免疫反应等参与调节心肌肥厚的发生发展。

miRNA影响心肌肥厚的分子生物学机制是多途径的,其参与miRNA正调控或负调控心肌肥厚都是多方面、多靶点的。

关键词：微小RNA;心肌肥厚;心肌细胞;miRNA再表达疗法;miRNA抑制疗法doi佛0.3969/j.issn.1002-266X.2020.24.030中图分类号:R541文献标志码:A文章编号心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，可分为生理性和病理性。

生理性心肌肥厚常见于儿童、运动员以及妊娠期妇女,疾病进展缓慢且具有可逆性。

病理性心肌肥厚多是由高血压、心肌梗死等引起的，是心脑血管事件的独立危险因素。

持续的病理性心肌肥厚最终可导致扩张性心肌病、心力衰竭和猝死。

微/J、RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。

miRNA存在多种形式，最原始的Pri-miRNA,长度为300~1000个碱基。

Pri-miRNA经过一次加工后，成为Pre-miRNA 即microRNA前体,长度为70~90个碱基。

miRNA 在调控发育过程中具有抑制靶mRNA转录、翻译或者通过剪切靶mRNA促进其降解等重要作用。

近年来，因miRNA在生物过程中的调节作用及其在各类疾病(视网膜病症、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等)发生发展中的作用而被广泛研究[1]0在心血管系统中,miRNA控制各种细胞(如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等)的功能，并在肌肥厚、心肌梗死、心肌纤维化、心力衰竭、心律失常、炎症反应和动脉粥样硬化等疾病中起至关重要的作用。

nadph氧化酶nox家族的组织分布及生理功能NOX（NADPH oxidase）是一种质膜结合型多亚基酶，属于NADPH氧化酶家族。

NOX家族包括NOX1-5、DUOX1和DUOX2七个成员，它们分布在不同的组织和细胞中，具有不同的生理功能。

一、 NOX1组织分布：NOX1主要分布在肠道和肝脏中的肝细胞和Kupffer细胞中，同时也存在于滑板肌细胞和中枢神经系统中的神经元和胶质细胞。

生理功能：NOX1参与多种细胞信号转导途径，如细胞增殖、分化、凋亡、迁移和肠道炎症反应。

NOX1通过产生ROS（reactive oxygen species）调节小肠上皮细胞增殖和肠道黏膜修复，同时还参与了肝脏Kupffer细胞对细菌和细胞损伤的应答。

二、 NOX2组织分布：NOX2广泛分布于各种细胞中，主要包括中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和成纤维细胞等。

生理功能：NOX2作为免疫细胞主要靶向吞噬和杀死细菌的细胞器，是造成神经退行性疾病、动脉粥样硬化、慢性肺部疾病等病理性炎症的重要因素之一。

三、 NOX3组织分布：NOX3主要分布在内耳和甲状腺中。

生理功能：NOX3参与内耳细胞的钙离子代谢和图形分化过程，并在甲状腺细胞内介导TSH（thyroid-stimulating hormone）诱导的甲状腺素合成。

四、 NOX4组织分布：NOX4广泛分布于各种细胞，如内皮细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞等。

生理功能：NOX4在多种生理过程中都发挥着重要作用，如内皮细胞影响血管功能、肾小管上皮细胞调节离子转运、平滑肌细胞调节舒张状态等。

与肾小管上皮细胞功能失常等疾病有关，同时还可能参与肺部气道疾病的发病过程。

五、 NOX5组织分布：NOX5主要分布在淋巴细胞、精子、内皮细胞、神经元和成纤维细胞中。

生理功能：NOX5在不同的细胞中扮演着不同的角色，如精子中调节无精子患者的发生和内皮细胞中参与血流调节和血管重塑等。

NADPH氧化酶在心血管疾病中的作用林春;李涛;吴柱国【摘要】氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,还原性氧自由基产生过多,从而导致组织损伤,而还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶在其中扮演着重要角色.NADPH氧化酶不同亚型及信号传导通路激活内质网应激,导致心肌细胞自噬,这一作用机制在高血压病、动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭中起关键作用.本文对NADPH氧化酶信号传导通路对心血管疾病发生的作用进行小结,为深入理解心血管疾病的发生机制提供线索.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2018(029)023【总页数】4页(P3376-3379)【关键词】氧化应激;还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶;还原性氧自由基 ROS;心血管疾病【作者】林春;李涛;吴柱国【作者单位】广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室,广东东莞 523808;广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室,广东东莞 523808;广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室,广东东莞 523808【正文语种】中文【中图分类】R54氧化应激是心血管疾病相关的众多病理生理过程的中心事件[1]。

氧化应激导致细胞内产生过多的还原性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，破坏细胞的正常功能。

ROS处于生理水平时作为调节心血管系统中多种机能的信号分子，并参与维持心血管系统的稳定。

相反，过度或持续增加ROS产生在心血管疾病的发生、发展和临床后果中起着关键作用[2]。

在血管壁和心肌内发生的氧化应激是诸如高血脂、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化和心脏肥大等疾病产生的标志性条件，对过去二十年研究结果的回顾表明，在这些疾病当中，往往会有ROS产生相关酶的过表达[3]。

其中还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶家族一个或多个成员表达上调，可以作为氧化应激与这些疾病发生之间相关性的强有力证据[3]。

nadph的名词解释NADPH，全称双烯醇脱氢酶-磷酸酮酸脱氢酶（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate），是一种重要的辅酶，在细胞的代谢过程中起着关键的作用。

NADPH是由核苷酸链（NADP）和组成细胞的能量粒子腺苷酸（ATP）形成的简单分子。

它在生物体内参与多种代谢反应，并在许多关键的生物化学过程中发挥着重要的角色。

本篇文章将深入探讨NADPH的结构、功能和生物学意义。

首先，我们来了解一下NADPH的结构。

NADPH是由一对负离子磷酸酮酸（phosphate）与核苷糖二磷酸核苷酸（dinucleotide）结合而成。

具体来说，它是由两个核苷糖磷酸核苷酸（NADP+）通过酰胺键（amide bond）结合而成。

核苷糖磷酸核苷酸是由腺苷酸的核心嘌呤碱基腺嘌呤（adenine）与核糖（ribose）和磷酸基团构成的。

NADPH的结构使其能够与许多酶相互作用，形成辅酶-酶复合物。

其次，让我们了解一下NADPH的主要功能。

NADPH在生物体内具有多种重要的功能。

首先，它是许多氧化还原反应的电子供体。

在细胞色素P450酶（cytochrome P450）系统中，NADPH提供电子，使酶能够催化尿素等化合物的转化。

其次，NADPH参与细胞的抗氧化过程。

诸如谷胱甘肽（glutathione）和抗坏血酸（ascorbate）等抗氧化剂的再生过程中，NADPH作为电子供体发挥关键作用。

此外，NADPH还在胆固醇合成、脂肪酸合成和氨基酸合成等代谢途径中发挥作用。

最重要的是，NADPH参与离子膜上的氧化还原反应。

在光合作用中，NADPH由光合色素分子和酶系统提供电子，使碳酸酸（CO2）转化为生物有机化合物。

最后，我们来探讨一下NADPH在生物学中的意义。

NADPH在细胞代谢过程中的多功能性使其成为生命活动的重要组成部分。

通过提供电子，NADPH参与能量生产和细胞繁殖所需的关键反应。

NADPH氧化酶Nox2和Nox4在小鼠肠炎中的表达及意义肖中岳;轩青霞;高强【摘要】目的探讨烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶家族的主要成员NADPH 氧化酶2 (Nox2) 和Nox4 在小鼠肠炎模型结肠组织中的表达及意义.方法选用6 ～ 8周龄的129S /SV 雄性小鼠建立结肠炎模型,将其随机分为对照组、1. 5％葡聚糖硫酸钠(DSS) 组和3. 0％ DSS 组,对照组自由饮水,1. 5％ DSS 组和3. 0％DSS 组分别给予含 1. 5％ DSS 和3. 0％ DSS 饮用水自由饮用6 d.通过体质量变化、疾病活动指数(DAI) 评分和组织病理学评分等方法评估肠道炎症程度.使用酶标仪间接测定小鼠血清中丙二醛(MDA) 的含量,以评估实验小鼠的氧化应激程度.采用实时定量PCR 技术检测结肠组织中促炎因子白介素-1β (IL-1β)、白介素-6 (IL-6) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 以及Nox2 和Nox4 mRNA 表达情况;采用免疫组织化学法检测结肠组织中Nox2 和Nox4 蛋白表达情况.结果对照组小鼠未见肠炎表现,1. 5％ DSS 组小鼠呈轻度肠炎表现,3. 0％ DSS 组小鼠呈重度肠炎表现.杯状细胞在1. 5％ DSS 组体积增大、数量减少,在3. 0％ DSS 组进一步减少,甚至消失(均P < 0. 05).MDA 在1. 5％ DSS 组升高,在3. 0％ DSS 组进一步升高(均P < 0. 05).Nox2 和Nox4 mRNA 和蛋白的表达量在不同炎症程度时表达不同.两者mRNA 和蛋白的表达量一致,炎症组均显著高于对照组,且均随炎症程度增加表达进一步增加(均P < 0. 05).Nox2 蛋白主要表达于浸润的吞噬细胞和中性粒细胞等炎细胞中;Nox4 蛋白表达于中性粒细胞和淋巴细胞等炎细胞中.结论 Nox2 和Nox4在小鼠肠炎的发病过程中发挥重要作用.%Objective To investigate the expression and significance of NADPH oxidases Nox2 and Nox4 in mouse colitis. Methods Mouse colitis model was established by using six-to-eight-week-old 129S /SV mice. Mice were randomly divided into 3 groups:control group,1. 5％ dextran sulfate sodium (DSS) group and 3. 0％ DSS group (n = 10 for each group). All of them were fed for 7 days to adapt to the environment. After then,the control group was given drinking water only,colitis was induced by giving drinking water consisted of 1. 5％ DSS or 3. 0％ DSS for 6 days. Weight loss,disease activity index (DAI) and histology were used to quantify the severity of colon inflammation. Oxidative stress indicator,malondialdehyde (MDA) in serum was measured by biochemical methods. The mRNA levels of pro-inflammation cytokines (IL-1β,IL-6 and TNF-α) were quantified by real-time PCR. The protein and mRNA expression of Nox2 and Nox4 in colon tissue of mice was evaluated by immunohistochemistry and real-time PCR,respectively. Results There was no colitis in the control group,while mild and severe enteritis was found in mice in the 1. 5％ DSS group and 3. 0％ DSS group,respectively. The number of goblet cells was decreased significantly in the 1. 5％ DSS group than that of control group (P < 0. 05),and further reduced in the 3. 0％ DSS group (P < 0. 05). MDA was enhanced along with the increased concentration of DSS (P < 0. 05 for both). The expression of Nox2 and Nox4 protein and mRNA was different with the severity of inflammation. The expression of protein and mRNA of both Nox2 and Nox4 were increased in 1. 5％ DSS group compared with the control group (P < 0. 05),and further reduced in the 3. 0％ DSS group (P < 0. 05). Nox2 mostly expressed in the phagocytes and neutrophils; Nox4 mostly expressed in the neutrophils and lymphocytes. Conclusion Nox2 and Nox4 play an important role in the occurrence of mouse colitis.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2019(054)002【总页数】6页(P225-230)【关键词】NADPH 氧化酶;Nox2;Nox4;炎症性肠病;结肠炎【作者】肖中岳;轩青霞;高强【作者单位】河南科技大学第一附属医院肿瘤科,洛阳 471003;洛阳市妇女儿童医疗保健中心,洛阳 471023;河南科技大学第一附属医院肿瘤科,洛阳 471003【正文语种】中文【中图分类】R574.62炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两种疾病，患者多反复出现腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状[1]。

小GTPase蛋白家族的研究进展石佰丽;吕梦燕;赵秋雁【摘要】[目的]综述小G蛋白家族的研究进展,为更深入地解析小G蛋白的结构、功能及其分子作用模式提供参考.[方法]介绍了小G蛋白的结构、作用机制以及分类,着重综述了其各个亚家族的生物学功能.[结果]小G蛋白是真核生物的1个超基因家族,其成员超过100个,被分为Ras、Rho、Rab、Sar/Arf和Ran5个亚家族,分别参与细胞骨架组装、基因表达、细胞壁合成、囊泡运输、核质运输、微管形成、酵母出芽、纺锤体组装及细胞极性生长等诸多生命体活动过程.[结论]小、G蛋白家族成员庞大,其分子作用机制及其调控的复杂网络有待进一步研究.%[Objective] The aim was to summarize the research progress of small GTPase family,to provide reference for deeply analyzing the structure .function and its molecular action model of small GTPase. [ Methods] Thestructure,mechanism of action and classification of small GTPase were introduced,moreover,the biological functions of each subfamily were summarized emphatically. [Result] The small GTPase is a large superfamily in eukaryotes,which contains more than 100 members. It is classified into Ras,Rho,Rab,Sar/Arf and Ran five distinct families,each of them participate in various physiological processes of organism such as cytoslceletal reorganization,gene expression,cell wall synthesis, vesicletrafficking,nucleocytoplasmic trafficking, microtubules formation,yeast budding process,spindle assembly and polarity of the cell growth. [Conclusion ] The small GTPase has many members, its molecular action mechanism and regulatory complex network remain to be further studied.【期刊名称】《安徽农业科学》【年(卷),期】2012(000)005【总页数】5页(P2566-2569,2573)【关键词】小G蛋白;生物学功能【作者】石佰丽;吕梦燕;赵秋雁【作者单位】东北林业大学园林学院,黑龙江哈尔滨 150040;东北林业大学林木遗传育种国家重点实验室,黑龙江哈尔滨 150040;东北林业大学园林学院,黑龙江哈尔滨 150040【正文语种】中文【中图分类】Q78小G蛋白家族(small GTPase family)是普遍存在于真核细胞中的一个GTP结合的蛋白家族。

㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 23 013作者单位:362000泉州,福建医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科 福建省呼吸医学中心通信作者:吴炜景,E m a i l w u w e i j i n g2010@163 c o m N A D P H 氧化酶家族在肺部疾病中的研究进展张家敏 吴炜景 曾奕明ʌ摘要ɔ 活性氧(R O S )的产生在细胞信号传导中发挥重要作用,不仅起到细胞防御的作用,而且能作为第二信使,介导细胞内多条信号通路,参与细胞增殖㊁分化㊁凋亡的调节㊂烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(N O X )是催化R O S 的重要来源,包括N O X 1㊁N O X 2㊁N O X 3㊁N O X 4㊁N O X 5以及二元氧化酶1(D U O X 1)㊁二元氧化酶2(D U O X 2)㊂R O S 生成增多,可导致氧化-抗氧化系统的失衡,造成机体过度氧化应激㊂气道和肺组织常暴露于空气中的有毒物质中,是过度氧化应激首要打击的靶器官㊂对N O X 产生R O S 的过程进行合理干预可能是防治过度氧化应激参与的肺部相关疾病(如急性肺损伤㊁支气管哮喘和C O P D 等)的重要策略之一,故而,本文就N O X 家族在肺部疾病中的最新进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ N A D P H 氧化酶;活性氧;氧化应激;急性肺损伤基金项目:国家自然科学基金(81541002);福建省自然科学基金计划项目(2015J 05147)R e s e a r c h p r o g r e s s o fN A D P H o x i d a s ef a m i l y i n p u l m o n a r y di s e a s e s Z h a n g J i a m i n W u W e i j i n g Z e n g Y i m i n g D e p a r t m e n to f P u l m o n a r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f F u j i a n M e d i c a lU n i v e r s i t y R e s p i r a t o r y M e d i c i n eC e n t e r o f F u j i a nP r o v i n c e Q u a n z h o u362000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r W u W e i j i n g E m a i l w u w e i j i n g2010@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h e p r o d u c t i o n o fr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s R O S p l a y sa ni m po r t a n tr o l ei nc e l l s i g n a l i n g n o t o n l yp l a y sar o l e i nc e l ld e f e n s e b u ta l s oa c t sa sas e c o n d m e s s e n g e r m e d i a t e s m u l t i p l e s i g n a l p a t h w a y s i nc e l l s p a r t i c i p a t e s i nc e l l p r o l i f e r a t i o n D i f f e r e n t i a t i o na n da p o p t o s i s N A D P H o x i d a s e N O X i sa ni m p o r t a n ts o u r c eo fR O S i n c l u d i n g N O X 1 N O X 2 N O X 3 N O X 4 N O X 5a n d D U O X 1 D U O X 2 R O S p r o d u c t i o n i n c r e a s e d c a n l e a d t o i m b a l a n c eo f o x i d a t i o n -a n t i -o x i d a t i o ns y s t e m r e s u l t i n g in e x c e s s i v e o x i d a t i o no f t h eb o d y s t r e s s L u n g t i s s u e i s t h e t a r g e t o r ga n f o r e x c e s s i v eo x i d a t i v e s t r e s s T h e r e g u l a t i o n o fN O X p r o d u c t i o n o f r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e sm a yb e o n e o f t h e i m p o r t a n tw a ys t o p r e v e n t a n d t r e a t r e l a t e dd i s e a s e s c a u s e db y e x c e s s i v eo x i d a t i v es t r e s s s u c ha s A L Ia n dC O P D I nt h i s p a p e r w e r e v i e wt h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g a b o u tN A D P Ho x i d a s e f a m i l yʌK e y wo r d s ɔ R e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s O x i d a t i v e s t r e s s A c u t e l u n g i n j u r y F u n d p r o g r a m N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a 81541002 P r o j e c t o f N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o no fF u ji a nP r o v i n c e 2015J 05147 氧化应激是指机体在遭受有害刺激时,体内高活性分子如活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns pe c i e s ,R O S )和活性氮(r e a c t i v e n i t r o g e n s p e c i e s ,R N S )产生过多,超出机体的清除能力,导致氧化和抗氧化系统失衡,从而干扰D N A ㊁蛋白质㊁脂质等生物大分子的生理功能,参与急性肺损伤(a c u t e l u n g i n j u r y ,A L I )㊁动脉粥样硬化㊁肿瘤㊁自身免疫性疾病㊁神经退行性病变等病理过程,威胁着人类健康㊂R O S 被认为是细胞的重要生长介质,参与细胞黏附㊁分化㊁衰老和死亡等过程,是由自由基超氧阴离子(O 2㊃-),羟自由基(㊃OH )和过氧化氢(H 2O 2)组成的高反应性分子组分[1-3]㊂N A P D H 氧化酶(N A P D Ho x i d a s e ,N O X )/双氧化酶(D U O X )组成的N O X 家族是R O S 的重要来源,该氧化酶家族活化后衍生的R O S 不仅参与细胞防御,且介导细胞内多条信号通路,在肺部炎症反应㊁血管平滑肌和内皮细胞增生等病理生理过程中起着关键作用,与A L I ㊁急性呼吸窘迫综合征(a c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s s s yn d r o m e ,A R D S )㊁支气管哮喘(简称哮喘)㊁慢性阻塞性肺疾病(c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e ,C O P D )㊁肺动脉高压等疾病的发生㊁发展密切相关[4]㊂1 N O X 是R O S 的重要来源R O S 广泛来源于内皮细胞㊁中性粒细胞㊁嗜酸粒细㊃0281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2018,V o l .38,N o .23Copyright ©博看网. All Rights Reserved.胞㊁肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞等㊂需氧细胞产生R O S 主要通过氧化酶和非氧化酶两种途径[5]㊂亚细胞器如线粒体㊁内质网㊁核膜㊁过氧化物酶体等具有将电子从N A D H 或N A D P H转移至O2的功能㊂除了线粒体电子传递途径,尚存在另一种潜在的R O S酶源,包括N O X㊁花生四烯酸代谢环加氧酶/脂氧合酶㊁细胞色素P450㊁黄嘌呤氧化酶㊁N O合酶㊁过氧化物酶等㊂11 N O X蛋白的结构 N O X蛋白家族由N O X1㊁N O X2㊁N O X3㊁N O X4㊁N O X5以及二元氧化酶1(D U O X1)㊁二元氧化酶2(D U O X2)7个亚型组成,各亚型在结构上非常相似,都有一个高度保守的6次跨膜结构域(包含4个亚铁血红素结合组氨酸,其中2个位于第3跨膜结构域,另外2个位于第5跨膜结构域)和位于羧基末端的核心结构(包含黄素腺嘌呤二核苷酸F A D和N A D P H结合位点)[6]㊂在此结构基础上,N O X5氨基末端存在4-E F-h a n d s 结构,含有4个C a2+结合位点,可被胞浆中升高的C a2+激活㊂D U O X蛋白氨基末端较其他家族成员多了一个跨膜结构域,为7次跨膜蛋白㊂g p91p h o x㊁N O X3和N O X4的跨膜α跨螺旋靠近N端的最末端,该序列附近有蛋白水解位点,可能是一段末端信号肽序列㊂N O X5没有末端信号肽,在胞质侧的氨基末端序列含有脯氨酸丰富区,与N A D P H 酶复合体中的p22p h o x结构相似,可以与胞内能识别该区的调节蛋白相互作用,从而调节自身的活性[7]㊂12 N O X的分布与表达 N O X家族分布与表达具有组织和细胞特异性㊂吞噬细胞和非吞噬细胞中均表达N O X的所有亚型,但结构㊁功能㊁活性皆存在不同程度差异㊂N O X1主要在结肠和平滑肌细胞(s m o o t h m u s c l ec e l l, S M C)中表达;N O X2不仅在吞噬细胞中表达,同时也存在于血管细胞包括内皮细胞(e n d o t h e l i a lc e l l,E C)和S M C中;胎儿组织和内耳中可检测到N O X3;N O X4广泛分布于肾脏和胎盘中;N O X5在胎儿组织以及成人脾和子宫中高度表达;N O X异构体在癌细胞中可检测到,N O X4主要在肿瘤中高度表达;D U O X1和D U O X2与甲状腺激素的分泌相关,在甲状腺中呈高表达状态[8-10]㊂生理状况下, N O X处于低表达㊁低活性状态,R O S处于低水平;相反,亲电子试剂干预㊁T N F-α或高氧刺激㊁缺血㊁缺氧㊁高血糖等病理状态下N O X活性增强,R O S生成增加㊂与吞噬细胞来源的R O S主要参与宿主防御不同,非吞噬细胞中N O X家族作为R O S的主要来源在细胞信号传导通路中发挥重要作用㊂R O S可作为第二信使直接或间接作用于信号传导通路中的蛋白激酶㊁磷酸酶㊁转录因子等,从而参与机体各病理生理过程的调控,其涉及的相关信号通路有核因子κB(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-κB)㊁丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e s,MA P K s)㊁J a n u s激酶信号传导子及转录激活子(J a n u sk i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r s a n d a c t i v a t o r s o f t r a n s c r i p t i o n,J A K-S T A T)通路等[11-13]㊂2N O X蛋白与肺部疾病的相关性越来越多的研究表明,N O X及其衍生的R O S在氧化应激相关的炎症性疾病和血管疾病中发挥重要作用㊂由N O X活化继而产生的R O S造成机体氧化还原失衡,是A L I㊁C O P D㊁肺动脉高压等肺部疾病重要发生机制之一㊂21 N O X与A L I A L I是A R D S的早期阶段,指由各种肺内原因和/或肺外原因引起的,以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征㊂其病理学特征是肺泡上皮细胞受损及毛细血管通透性增加,造成弥漫性肺泡及肺间质水肿,临床上表现为进行性低氧血症,肺部影像学上呈现弥漫性浸润影[14]㊂失控的炎症反应进一步诱发过度氧化应激,协同加重A L I/A R D S病情㊂N O X1和N O X2基因被证实在支气管肺泡上皮细胞中明确表达,与A L I的发生发展密切相关[15-16]㊂生理状态下,N O X1衍生的O2㊃-处于基础水平;经高氧或脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)等诱导的A L I小鼠及细胞模型中,可观察到R O S生成增加,肺组织细胞损伤程度加重㊂C a r n e s e c c h i等[16]的研究表明, N O X1-/-裸鼠相较野生型小鼠,R O S生成减少,肺损伤程度较轻㊂N O X1及其衍生的R O S作为氧化应激相关信号通路J N K(c-J u n N-t e r m i n a lk i n a s e)和E R K(e x t r a c e l l u l a r r e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s)途径上游的参与者,是高氧介导的A L I小鼠模型中R O S产生的最重要来源及肺上皮细胞凋亡的主要原因[16]㊂通过转染s i R N A下调N O X4表达,可导致脂多糖介导生成的R O S减少,并伴随着之后I C AM-1㊁M C P-1和I L-8表达的减少㊂P e n d y a l a等[17]阐明N O X家族成员N O X1㊁N O X2和N O X4参与高氧介导的肺泡上皮细胞中R O S的产生,而N O X1在肺泡上皮细胞氧化损伤中的作用可能大于N O X4㊂此外,P e n d y a l a等[17]采用R N A i技术沉默肺动脉内皮细胞(HO A E C s)和肺微血管内皮细胞(H L MV E C s)的N O X2基因,可同时伴随N O X4基因m R N A及蛋白水平的上调,相反,沉默N O X4后N O X2表达上调,此研究表明各亚型之间可能存在协同代偿机制,共同参与氧化应激反应㊂22 N O X和肺纤维化肺纤维化通常由弥漫性间质性肺疾病引起,以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征㊂特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s s,I P F)患者肺组织中N O X4表达较正常人上调, N O X4亚型在肺纤维化的发生㊁发展中发挥重要作用[18]㊂在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中,N O X4敲除鼠肺部病理变化损伤程度较对照组轻[19]㊂转化生长因子β(T G F-β)被证实能够通过S MA D-3受体调节蛋白调节氧化基因转录,诱导肺间质细胞中N O X4表达[20]㊂23 N O X与肺动脉高压以肺血管内皮增厚为主要特征的肺血管重塑是肺动脉高压的重要发病机制㊂这一过程通主要由内皮细胞功能障碍㊁肺动脉平滑肌细胞(p u l m o n a r y a r t e r y s m o o t hm u s c l e c e l l s,P A S M C s)增殖,以及细胞转化共同作用[21]㊂N O X衍生的R O S通过介导氧化应激损伤,引起内皮功能障碍㊁影响P A S M C s增殖,参与肺动脉高压进程㊂N O X1㊁N O X2和N O X4被证实在肺动脉中明确表达㊂在野百合碱诱导的肺动脉高压小鼠模型中, N O X1通过介导O2㊃-产生参与P A S M C s的增殖及迁移[22]㊂㊃1281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.N O X1缺陷小鼠右心室肥大程度较野生型小鼠增高[23]㊂但也有证据表明N O X1较N O X4,在缺氧诱导的小鼠肺动脉高压中作用微薄[24]㊂肺动脉高压S D大鼠模型中,N O X2 m R N A和蛋白水平显著升高,N O X2可能参与肺动脉和右心室重构[25-26]㊂N O X4存在于P A S M C s中,P A H血管中可见其表达量增加[27]㊂24 N O X与C O P D C O P D是一种可预防㊁可治疗的,以持续性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病㊂气道慢性炎症是C O P D的主要病理特征之一㊂N A D P H及其生成的R O S与C O P D气道炎症的发生发展相关㊂通过香烟烟雾激活的N O X产生R O S,进而激活核因子κB(N F-κB),调控下游炎症㊁氧化㊁凋亡等相关靶基因转录,参与C O P D的发生机制[28]㊂气道重塑是C O P D的另一特征之一㊂N O X4在C O P D患者气道S M C中高表达[29],T G F-β通过上调N O X4表达诱导R O S生成,导致气道S M C增生与肥大,促进C O P D的发生[30]㊂巨噬细胞特异性N O X2通过S I R T1/MM P-9途径参与弹性蛋白酶诱导的肺气肿的发生[15]㊂25 N O X与哮喘哮喘是由嗜酸粒细胞㊁肥大细胞㊁S M C㊁上皮细胞等多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病㊂S u t c l i f f e等[31]发现哮喘患者与健康人群相比,气道S M C中N O X4高度表达;中性粒细胞性哮喘纤毛功能障碍与N O X4和D U O X1表达增加相关[32]㊂T G F-β通过上调N O X4表达,参与哮喘气道炎症反应及气道重塑[20]㊂此外,R O S可作为第二信使参与N F-κB信号通路活化[11-13],启动下游T N F-α㊁I L-6㊁I L-8等炎性因子释放,使气道上皮损害㊁上皮下神经末梢裸露等,从而导致气道高反应性㊂小鼠哮喘模型中,气道上皮细胞蛋白酶激活受体2(P A R-2)激活可介导D U O X-2/R O S通路上调,进而通过氧化应激和细胞凋亡途径调节气道炎症和气道高反应[33]㊂26 N O X与肺癌 N i c o l a等[34]等通过研究稳定表达K-R a s㊁B-R a f和M y c等内源性致癌等位基因的原代小鼠细胞中R O S的代谢,发现R O S被这些癌基因积极抑制㊂N O X1在癌组织中高度表达,通过R N A i下调N O X1基因,可阻断G1/S期,而G1/S期的阻断㊁细胞周期蛋白D1表达的显著降低与丝裂原活化蛋白激酶(MA P K)信号传导的显著抑制相关[35]㊂D U O X1和D U O X2在肺癌细胞中几乎不表达,与D U O X转录和功能相关的基因D U O X A1和D U O X A2在肺癌组织中亦下调,提示D U O X1和D U O X2在肺癌中通常以沉默基因形式存在[36]㊂3N O X蛋白的调节细胞内氧化还原状态受到N F-κB㊁激活蛋白1 (a c t i v a t o r p r o t e i n-1,A P-1)和转录因子S P-1的调节[37-40],转录因子N F-κB㊁A P-1和S P-1在N O X启动子区均存在结合元件,通过识别并结合该元件,进而调控N O X转录,影响下游R O S水平㊂有研究表明N O X与T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R s)之间密切相关,共同介导机体先天性免疫反应㊂高迁移率族蛋白1(HMG B1)是T L R4的内源性配体,通过有效活化小鼠吞噬细胞型N O X,诱导中性粒细胞性聚集,引发炎症反应,导致组织器官衰竭及休克/再灌注损伤[41]㊂T L R4可与N O X4相互作用,介导L P S诱导生成R O S进而活化N F-κB,提示T L R s与非吞噬细胞型N O X亚型也存在相互关系[42]㊂活化的N O X4通过诱发内皮细胞的增殖及迁移,以此对抗前炎症因子介导的内皮细胞损伤,此种活化受E R K1/2㊁P38 MA P K s调控[43]㊂此外,S r c激酶与N O X的活化相关[44-47],发生氧化应激的肺血管内皮细胞的p47p h o x发生酪氨酸磷酸化后,被S r c的药动学/遗传学的靶向作用所削弱;S c r通过活化N O X介导缺氧诱导因子1α的表达㊂4结语N O X家族各亚型广泛存在于肺部组织细胞中,N O X 及其衍生的R O S通过介导细胞内信号转导及呼吸道宿主防御功能,在肺部疾病生理病理过程中发挥着重要作用㊂近年来对N O X在呼吸系统疾病中作用的研究仍非常有限,阐明N O X的作用机制,为将其作为药物靶点进行合理干预,可能为相关疾病的治疗提供新的策略㊂参考文献1 G l o i r eG L e g r a n d-P o e l sS P i e t t e J N F-k a p p a Ba c t i v a t i o nb yr e a c t i v e O x y g e n s p e c i e s f i f t e e n y e a r sl a t e r J B i o c h e mP h a r m a c o l200672111493-1505D O I101016j b c p2006040112 R a d aB L e t oT L O x i d a t i v e i n n a t e i mm u n e d e f e n s e s b y N o xD u o x f a m i l y N A D P H o x i d a s e s J C o n t r i b M i c r o b i o l20081515164-187D O I1011590001363573 M a n d a lD F u P L e v i n e A D R E D O X r e g u l a t i o n o fI L-13s i g n a l i n g i n i n t e s t i n a l e p i t h e l i a l c e l l s u s a g e o f a l t e r n a t ep a t h w a y sm e d i a t e s d i s t i n c t g e n e e x p r e s s i o n p a t t e r n s J C e l lS i g n a l201022101485-1494D O I101016j c e l l s i g2010050174 F a r l e y K S W a n g L M e h t a S S e p t i c p u l m o n a r y m i c r o v a s c u l a re n d o t h e l i a l c e l l i n j u r y r o l eo fa l v e o l a r m a c r o p h a g e N A D P Ho x i d a s e J A m JP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l20092963L480-L488D O I101152a j p l u n g9020120085 T h a n n i c k a lV J F a n b u r g B L R e a c t i v eO x y g e ns p e c i e s i nc e l ls i g n a l i n g J A mJP h y s i o lL u n g C e l lM o lP h y s i o l200027961005-1028D O I101080095401200200143366 L a s sèg u eB S a n M a r tín A G r i e n d l i n g K K B i o c h e m i s t r yp h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y o fN A D P H o x i d a s e s i nt h ec a rd i o v a s c u l a rs y s te m J C i r c R e s2012110101364-1390D O I101161C I R C R E S A H A 1112439727 P e n d y a l aS N a t a r a j a n V R e d o xr e g u l a t i o no fN o x p r o t e i n sJ R e s p i rP h y s i o lN e u r o b i o l20101743265-271D O I101016j r e s p2010090168 B e d a r dK K r a u s eK H T h eN O Xf a m i l y o fR O S-g e n e r a t i n gN A D P H o x i d a s e s p h y s i o l o g y a n d p a t h o p h y s i o l o g y J P h y s i o lR e v2007871245-313D O I101152p h y s r e v000442005㊃2281㊃国际呼吸杂志2018年12月第38卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.9 P e n g J L i u B M a Q L e t a l D y s f u n c t i o n a l e n d o t h e l i a lp r o g e n i t o rc e l l si nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s r o l eo f N A D P H o x i d a s e J J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l201565180-87D O I101097F J C000000000000016610 T a k a c I S c h röd e rK Z h a n g L L e t a l T h eE-l o o p i s i n v o l v e di n H y d r o g e n p e r o x i d ef o r m a t i o n b y t h e N A D P H o x i d a s eN o x4J JB i o l C h e m 20112861513304-13313D O I101074j b c M11019213811 L e o n iG A l a m A N e u m a n n P A e ta l A n n e x i na1f o r m y lp e p t i d e r e c e p t o r a n dN O X1o r c h e s t r a t e e p i t h e l i a l r e p a i r J JC l i n I n v e s t20131231443-454D O I101172J C I6583112 Höl lM K o z i e lR S c häf e rG e t a l R O S s i g n a l i n g b y N A D P Ho x i d a s e5m o d u l a t e s t h e p r o l i f e r a t i o na n d s u r v i v a l o f p r o s t a t ec a r c i n o m a c e l l s J M o lC a r c i n 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i r,D e c e m b e r2018,V o l.38,N o.23Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I101164r c c m 201107-1281O C32 W a n WY H o l l i n s F H a s t e L e t a l N A D P H o x i d a s e-4o v e r e x p r e s s i o n i s a s s o c i a t e dw i t h e p i t h e l i a l c i l i a r y d y s f u n c t i o ni nn e u t r o p h i l i c a s t h m a J C h e s t201614961445-1459D O I101016j c h e s t20160102433 N a d e e m A A l h a r b i N O V l i a g o f t i sH e t a l P r o t e a s e a c t i v a t e dr e c e p t o r-2m e d i a t e d d u a l o x i d a s e-2u p r e g u l a t i o n i s i n v o l v e d i ne n h a n c e d a i r w a y r e a c t i v i t y a n di nf l a mm a t i o n i n a m o u s em o d e l o f a l l e r g i c a i r w a y s J I mm u n o l o g y20151543391-403D O I101111i mm 1245334 D eN i c o l a GM K a r r e t h F A H u m p t o n T J e ta l O n c o g e n e-i n d u c e dN r f2t r a n s c r i p t i o n p r o m o t e sR O Sd e t o x i f i c a t i o na n dt u m o r i g e n e s i s J N a t u r e20114757354106-U128D O I101038n a t u r e1018935J u h a 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2021人体NAD+含量变化对心肌功能的影响探究范文 摘要：　烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，是人体最重要的氧化还原酶的辅酶，参与多种生化反应，在细胞能量代谢中起关键作用。

随着研究的不断深入，NAD+与细胞损伤修复、细胞衰老、细胞凋亡、信号转导等有密切联系。

研究也表明，许多心血管疾病过程与NAD+水平变化有关，其对细胞功能的重要影响目前已成为国内外研究的热点。

本文总结近年来NAD+在心肌保护方面的研究进展，同时讨论补充NAD+的应用前景。

关键词：　烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;能量代谢; 心肌保护; Abstract：　Nicotinamideadenine dinucleotide（NAD）, also known as Coenzyme Ⅰ, is the most important coenzyme of oxidoreductase in body. It participates in a variety of biochemical reactions and plays a key role in cell energy metabolism.As research continues, NAD+ is closely related to cell damage and repair, cell senescence, apoptosis and signal transduction. Studies have also shown that many cardiovascular diseases are related to the change of NAD+ level, and its important impact on cell function has become a study hot topic at home and abroad. This article summarizes recent advances of NAD+ on myocardial protection in recent years, discusses the application prospects of supplemental NAD+. Keyword：　KETWORDS:nicotinamide adenine dinucleotide; energy metabolism; myocardial protection; 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，首次由ArthurHarden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐渐对其物理化学性质及作用有了较深的认识。

多柔比星心肌病发病机制研究现状苏钰雯;杜军保【摘要】多柔比星（doxorubicin）属蒽环类抗肿瘤药物，自1967年发现以来，已广泛用于临床治疗肿瘤性疾病，目前主要用于治疗白血病、淋巴瘤、肺癌及胃癌等多种恶性肿瘤，是最常用的抗肿瘤药物之一，但其不良反应除骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发及静脉炎等外，长期应用还可发生剂量依赖性心脏毒性作用。

1970年，Bonadonna等首次报道了多柔比星在抗肿瘤中引发心脏病变，主要为ECG的异常，包括心动过速，S—T段下移，T波改变。

此后陆续有报道在应用多柔比星治疗过程中出现心肌病、心力衰竭甚至导致患者死亡的病例。

多年来大量的研究证实，多柔比星可引起类似扩张型心肌病样病理生理改变，以及在此基础上发生的充血性心力衰竭，且这种改变具有剂量依赖性，从而使其临床应用受到限制。

目前，多柔比星心肌病的发病机制仍未完全阐明，研究其发病机制至今仍是令人关注的热门研究课题之一，且对于指导其临床应用具有重要意义。

现将多柔比星心肌病的发病机制研究现状综述如下。

【期刊名称】《中国循证儿科杂志》【年(卷),期】2008(003)001【总页数】10页(P53-62)【关键词】扩张型心肌病;病发病机制;多柔比星;蒽环类抗肿瘤药物;充血性心力衰竭;剂量依赖性;临床治疗;心脏毒性作用【作者】苏钰雯;杜军保【作者单位】北京大学第一医院儿科,北京,100034;北京大学第一医院儿科,北京,100034【正文语种】中文【中图分类】R72多柔比星(doxorubicin)属蒽环类抗肿瘤药物,自1967年发现以来，已广泛用于临床治疗肿瘤性疾病[1，2]，目前主要用于治疗白血病、淋巴瘤、肺癌及胃癌等多种恶性肿瘤，是最常用的抗肿瘤药物之一，但其不良反应除骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发及静脉炎等外，长期应用还可发生剂量依赖性心脏毒性作用。

1970年，Bonadonna等[3]首次报道了多柔比星在抗肿瘤中引发心脏病变，主要为ECG的异常，包括心动过速，S-T段下移，T波改变。

24M ohanty P,A ljada A,G han i m H1Ev i dence f o r a potent anti)i nfl amm atory effect o f ro si g li tazone1J C li n Endocr i no l M e tab,2004;89(6):2728-273525G ruden G,Setti G,H ayw ard A et al1M echan ica l stre tch induces m onocyte chemoa ttractant activ it y v ia an NF-kap-paB1dependent m onocyte che m oattrac tant prote i n-1-m e-d i a ted path w ay i n hu m an m esang i a l cells:i nh i b iti on byros i g litazone1J Am Soe N ephro,l2005;16(3):688-69626A ljada A,Saadch K,G hanin m H et al1Insuli n i nhibits NF -¼B and M CP-1express i on i n hum an ao rtic endothe lial ce ll s1C l m Endoc ri no lM e tab,2001;86(1):450-453 27Cohen-Lahav M,Shany S,T obv i n D et al1V ita m i n D decreases N FkappaB acti v ity by i ncreasi ng IkappaBa l phaleve ls1N ephro l D ia l T ransplant,2006;21(4):889-89728Y ee K,P ern l ezel M et al1Sul phasalaziIle and B AY11-7082interfere w ith the N F-J B and IKK-B pa t hway to regu late the release o f pro-i nfla mm ato ry cy tok i nes from hu m an ad i pose tissue and s ke letal musc le,in v itro1Endocr i nology,2004;146(3):1491-144729W u L,N oyan A s h ra fMH,Facc iM,et al1D ietary phase2 enzy m e reduce r and its card i ovascular pro tecti ve e ffect in stroke prone S HR1P roc N atl A cad Sc i U SA,2004;101(18):7094-7099(2007-03-08收稿)NADPH氧化酶、氧化应激和糖尿病华中科技大学附属协和医院(430022)杜爱民综述袁莉审校摘要NADPH氧化酶是一种过氧化物酶,广泛存在于吞噬细胞外的其他组织细胞。

nadph氧化酶的催化亚基nadph氧化酶（NADPH oxidase）是一种存在于生物体中的酶类分子，它在许多生理和病理过程中起着重要的调节作用。

催化亚基是nadph氧化酶的一个重要组成部分，它能够催化NADPH的氧化反应，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）。

本文将从催化亚基的结构、功能和调节等方面，对nadph氧化酶进行详细探讨。

催化亚基是nadph氧化酶的一个重要组成部分，它是由多个亚基组装而成的复合物。

目前已经鉴定出多种催化亚基，包括gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phox和Rac等。

这些催化亚基在复合物中的组装和调节过程中发挥着不同的作用。

催化亚基的结构决定了nadph氧化酶的催化活性。

gp91phox和p22phox是nadph氧化酶的核心催化亚基，它们通过相互作用形成一个稳定的复合物，并嵌入在细胞膜上。

gp91phox含有六个跨膜结构域，其中两个跨膜结构域形成一个电子传递通道，可以将电子从NADPH直接传递到氧分子上，从而催化NADPH的氧化反应。

p22phox则通过与gp91phox的跨膜结构域相互作用，稳定并调节gp91phox的催化活性。

催化亚基的功能是调节nadph氧化酶的活性和特异性。

p47phox、p67phox和p40phox等催化亚基通过与gp91phox和p22phox的复合物相互作用，调节nadph氧化酶的活性。

p47phox和p67phox是两个重要的调节亚基，它们可以与gp91phox和p22phox复合物结合，并通过改变复合物的构象来调节nadph氧化酶的催化活性。

p40phox则可以与p67phox形成复合体，进一步调节nadph氧化酶的特异性。

催化亚基的表达和调节与一系列疾病的发生和发展密切相关。

例如，nadph氧化酶在炎症反应、免疫应答和血管收缩等生理过程中起着关键作用。

而过度活化的nadph氧化酶则会导致氧化应激和炎症反应的增强，参与多种疾病的发生和发展，包括心血管疾病、神经退行性疾病和肿瘤等。

黄酮类化合物促进氧化作用的研究1 减少氧化应激正常生理情况下，机体内氧化和抗氧化之间维持着动态平衡，一旦平衡被打破，则有可能导致氧化应激产生ROS和活性氮，导致大量自由基和非自由基形成，进而损伤细胞。

自由基干扰细胞功能的机制和内在联系尚不完全清楚，但脂质过氧化在其中起到关键的作用，其可导致细胞膜损伤，进而引起细胞净电荷和渗透压的改变，细胞肿胀并最终导致细胞死亡[1]。

几乎每一种黄酮类化合物都具有抗氧化活性。

据报道，类黄酮和儿茶素是对抗ROS，保护机体最强大的黄酮类化合物[1]。

其广泛的抗氧化作用引起了研究者对其在心血管保护方面的兴趣。

由于黄酮类化合物的抗氧化和螯合特性，可以使ROS失活，从而抵消血浆低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)氧化和改善血管内皮炎症。

此外，它还可以降低黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶和LOX的活性，减少ROS生成。

在多种天然黄酮化合物对缺氧/复氧损伤乳鼠心肌细胞的保护作用的比较实验中，发现黄芩苷、黄芩素及槲皮素具有较好的心肌细胞保护作用，可能与其强抗氧化活性相关，而染料木黄酮、柚皮素、芹菜素等抗氧化活性较弱，可能与其抗氧化活性的构效关系有关[2]。

此外，某些黄酮类化合物还可以抑制LOX 活性，并清除LDL氧化过程中的自由基，从而保护心肌功能。

黄酮类化合物也是各种氧化反应的清除剂，如超氧阴离子、羟基自由基和过氧自由基。

某些黄酮能直接清除超氧离子，某些黄酮如染料木素和大豆苷元则能清除过氧亚硝基阴离子。

表儿茶酸和芦丁有很强的羟基自由基的清除作用，比甘露醇高约100~300倍，并抑制在次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应中超氧阴离子的产生[3]。

通过清除自由基，黄酮类化合物能抑制LDL在体外氧化，保护低密度脂蛋白颗粒，这可能有助于预防动脉粥样硬化相关疾病。

黄酮类化合物也可以通过影响基因表达发挥抗氧化作用，从而导致细胞间信息传递发生改变。

其可通过核转录因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路调节IκBα蛋白，使得NF-κB直接结合于DNA，从而发挥抗氧化作用。

真菌中nadph氧化酶基因rboh
在真菌中，NADPH氧化酶基因Rboh是一种与活性氧（ROS）产生和信号传导相关的基因。

首先，NADPH氧化酶是真菌中的一个关键酶，它能够将电子从NADPH传递给分子氧，产生ROS。

这些ROS在真菌中发挥着多种作用，包括抵御病原体、调节细胞生长和发育以及参与信号传导等。

Rboh基因编码的蛋白是NADPH氧化酶的亚基，对ROS的产生起着至关重要的作用。

其次，Rboh基因的表达受到多种因素的调控，包括环境因素、激素信号和细胞内的其他分子等。

在某些情况下，Rboh基因的表达可能会被上调，导致ROS的积累。

这些ROS可以作为信号分子，激活下游的信号传导途径，从而影响真菌的生物学过程。

例如，在植物病原真菌中，Rboh基因的表达与致病性有关。

通过调节Rboh基因的表达，真菌可以控制其致病性和感染过程。

此外，Rboh基因也是真菌中的一种重要药物靶标。

一些抗真菌药物的作用机制就是抑制NADPH氧化酶或Rboh蛋白的功能，从而降低ROS的产生，抑制真菌的生长和感染。

因此，对Rboh基因的研究不仅有助于深入了解真菌的生物学过程，也为抗真菌药物的开发提供了新的思路和靶标。

总之，真菌中的NADPH氧化酶基因Rboh是一个关键的基因，它在ROS的产生和信号传导中发挥着重要作用。

对Rboh基因的研究有助于深入了解真菌的生物学过程和开发新的抗真菌药物。

Parkin介导的线粒体自噬：调控心血管疾病的新机制肖丹丹;常文光;法鸿鸽;王建勋【摘要】Parkin is a protein encoded by the PARK2 gene, whose mutations and abnormal protein expression were first found in patients with Parkinson's disease. Recent studies reveal that Parkin also plays an important role in the development of cardiovascular diseases in addition to its contribution in neurological and malignant diseases. Studies have shown that Parkin participates in the clearance of damaged mitochondria through mitophagy, in order to maintain intracellular homeostasis and normal mitochondrial morphology. This review summarizes the current researches on Parkin-mediated mitophagy, as well as its role and mechanism in cardiovascular diseases. These findings will provide a theoretical basis for the possible link between Parkin-mediated mitophagy and the pathogenesis of cardiovascular diseases, and exploring new therapeutic targets in treatment of cardiovascular diseases.%Parkin是由PARK2基因编码的蛋白,其基因突变和蛋白表达异常首先在帕金森病患者中发现.近年来研究发现Parkin除参与神经、肿瘤疾病的发生发展外,在心血管疾病中也发挥显著作用.研究表明,Parkin通过介导线粒体自噬参与对细胞内受损线粒体的清除,来维持细胞内环境稳态和线粒体正常形态结构.现主要总结了Parkin介导的线粒体自噬的研究现状及其在心血管疾病中的作用及机制,这些发现将为Parkin介导的线粒体自噬与心血管疾病发病机制之间可能存在的联系提供理论依据,并探索新的治疗心血管疾病的靶点.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】5页(P131-135)【关键词】Parkin;线粒体自噬;心血管疾病【作者】肖丹丹;常文光;法鸿鸽;王建勋【作者单位】青岛大学转化医学研究院, 山东青岛 266021;青岛大学转化医学研究院, 山东青岛 266021;青岛大学转化医学研究院, 山东青岛 266021;青岛大学转化医学研究院, 山东青岛 266021【正文语种】中文心血管疾病已成为人类健康的第一杀手，心血管疾病的发病率和死亡率在各种疾病中均居首位。

低表达NADH脱氢酶[辅酶Q]铁硫蛋白4对乳鼠心肌细胞线粒体功能的影响李杰;王爱玲;杨谋广【摘要】目的探讨低表达NADH脱氢酶[辅酶Q]铁硫蛋白4(NDUFS4)蛋白对乳鼠心肌细胞线粒体功能的影响.方法通过原代培养30只乳鼠心肌细胞,将培养出的心肌细胞80盘简单随机分为siRNA处理组和对照组,每组40盘细胞.siRNA处理组:在乳鼠心肌细胞上转染NDUFS4 siRNA;对照组:在乳鼠心肌细胞上转染无义siRNA.继续培养48 h后,比较两组细胞在NDUFS4蛋白的表达、线粒体膜电位、细胞活性氧簇(ROS)水平、线粒体钙离子摄取能力和线粒体呼吸控制率上的差异.结果乳鼠心肌细胞NDUFS4蛋白表达处理组较对照组下调73.58％(P＜0.001),线粒体的膜电位处理组较对照组下降20.49％ (P＜0.05),同时ROS水平处理组较对照组上升32.11％(P＜0.001).乳鼠心肌细胞线粒体钙离子摄取能力处理组较对照组降低33.33％ (P ＜0.001),细胞最大呼吸速率处理组较对照组下降29.18％ (P ＜0.05).结论 NDUFS4在乳鼠心肌细胞线粒体中维持膜电位、ROS的生成、MPTP 的开放和能量供应等过程中发挥着重要的功能.%Objective To study the effects of low expression of protein NDUFS4 on mitochondria function of ventricular myocytes in the neonatal rats.Methods The ventricular myocytes following primary culture derived from 30 neonatal rats were randomly divided into two groups.The ventricular myocytes in the siRNA treatment group were transinfected by NDUFS4 siRNA,and those in the control group were transinfected by nonsense siRNA.After further culture for 48 hours,the expression of NDUFS4 protein,potential of mitochondrial membrane,level of cellular reactive oxygen species (ROS),capacity ofcalcium intake of mitochondria,and respiratory control ratio (RCR) of mitochondria between the cells of two groups were compared.Results In comparison with the ventricular myocytes of neonatal rats in the control group,expression of NDUFS4 protein in the ventricular myocytes of siRNA treatment group reduced by 73.58％ (P ＜ 0.001),potential of mitochondrial membrane reduced by 20.49％ (P ＜ 0.05),but level of cellular ROS increased by 32.11％ (P ＜ 0.001).Furthermore,calcium intake capacity of mitochondria in the siRNA treatment group reduced by 33.33％(P ＜ 0.001),and maximal velocity of cellular respiration reduced by 29.18％(P ＜ 0.05),more than those in the control group.Conclusion Expression of protein NDUFS4 may play an important role in the stabilization of mitochondria membrane potential,formation of cellular ROS,opening of mitochondrial permeability transition pore (MPTP),and maintenance of energy supply in the mitochondria of ventricular myocytes of neonatal rats.【期刊名称】《安徽医学》【年(卷),期】2017(038)008【总页数】4页(P959-962)【关键词】线粒体;心力衰竭;NADH脱氢酶[辅酶Q]铁硫蛋白4;活性氧【作者】李杰;王爱玲;杨谋广【作者单位】230022合肥安徽医科大学第一附属医院心血管内科;230022合肥安徽医科大学第一附属医院心血管内科;230022合肥安徽医科大学第一附属医院心血管内科【正文语种】中文心力衰竭(简称心衰)是由各种疾病引发的心肌收缩功能减弱，是各种心血管疾病的共同结局。

NADPH氧化酶在阿霉素心脏毒性的表达及意义王震;王梦龙;刘剑芳;叶晶;徐瑶;姜慧敏;叶迪;万军【期刊名称】《中国循证心血管医学杂志》【年(卷),期】2018(10)2【摘要】目的探讨NADPH氧化酶(Nox)在阿霉素心脏毒性中的表达及意义.方法选择40只SPF级雄性C57BL/6J小鼠,随机分成为对照组和模型组,每组各20只,模型组小鼠通过一次性腹腔注射20 mg/kg阿霉素诱导心脏毒性,对照组小鼠给予等量生理盐水.2组小鼠均观察5 d后处死,测量并记录体重、心重和胫骨长度,计算心重胫骨长度比,同时行心肌组织荧光TUNEL染色观察心肌细胞凋亡情况.应用Real time-PCR和Western blots法检测小鼠心肌组织Nox2和Nox4 mRNA和蛋白表达.结果与对照组相比,模型组小鼠体重、心重和心重胫骨长度比明显下降(P 均<0.05);TUNEL染色结果显示模型组小鼠心肌组织凋亡指数明显升高(P<0.05);模型组小鼠心肌组织中Nox2和Nox4 mRNA和蛋白质表达均较对照组明显上调(P均<0.05).结论在阿霉素心脏毒性模型,小鼠心肌组织中Nox2和Nox4表达增高,提示Nox通过调控氧化应激参与阿霉素心脏毒性作用,且可能是阿霉素心脏毒性的潜在治疗靶点.%Objective To explore the significance of NADPH oxidases expression in Adriamycin (ADR) induced cardiotoxicity. Methods 40 male C57BL/6J mice were randomly divided into control group and model group, each group had 20 mice. The model group was given intraperitoneal ADR (20 mg/kg) in one time, while the control group was given equivalent saline (20 mg/kg) in the same way. On the 5th day, all the mice were killed to measure and record their body weight, heart weightand ratio of tibia length to heart weight. Meanwhile, the myocardial apoptosis was examined using terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) assay. The expression of mRNA and protein in Nox2 and Nox4 were measured by RT-PCR assay and western blotting in mouse myocardium. Results Compared with control group, the body weight, heart weight and ratio of tibia length to heart weight of mice in the model group with ADR treatment got significant reduction (P<0.05);TUNEL staining results showed that the apoptosis rate of myocardial tissue increased significantly in model group (P<0.05). RT-PCR and Western blotting show that the expression of Nox2 and Nox4 in ADR group mice were significantly higher than those in control group (P<0.05). Conclusion In the model of ADR-induced cardiotoxicity, the expression of Nox2 and Nox4 is significantly higher than that in control group, which indicated that Nox might be a potential therapeutic target for cardiotoxicity induced by ADR.【总页数】4页(P164-166,169)【作者】王震;王梦龙;刘剑芳;叶晶;徐瑶;姜慧敏;叶迪;万军【作者单位】430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室;430060 武汉,武汉大学人民医院心血管内科,武汉大学心血管病研究所,心血管病湖北省重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R541.8【相关文献】1.NADPH氧化酶1在胆囊癌组织中的表达及临床意义 [J], 施永恒;陈晓宇;刘强;王坚2.缺氧诱导因子1及下游NADPH氧化酶在酒精性肝病大鼠肝组织中的表达及意义 [J], 周俊英;周东方;王玮3.NADPH氧化酶DUOX1在肝细胞癌中的表达及临床意义 [J], 卢灿亮;黄品助;李斌奎;洪健;黄亮;王莉;张颖;元云飞4.线粒体自噬相关蛋白在阿霉素诱导的心脏毒性中的表达及意义 [J], 段明霞;李文明;唐其柱5.NADPH氧化酶Nox2和Nox4在小鼠肠炎中的表达及意义 [J], 肖中岳;轩青霞;高强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。