自体骨髓干细胞联的合辛伐他汀治疗脊髓损伤
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辛伐他汀刺激骨髓间充质干细胞的成骨分化
辛伐他汀刺激骨髓间充质干细胞的成骨分化邢磊;高静媛;汪晓旭;陈俞洁;迟博婧;田发明【摘要】背景:体外研究显示辛伐他汀有明确的刺激骨髓间充质干细胞成骨分化的作用,但机制不清.最新研究显示Hedgehog信号通路是骨髓间充质干细胞成骨分化的重要信号通路.目的:结合Hedgehog通路阻断剂环杷明的应用,观察辛伐他汀体外刺激大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的作用机制.方法:4周龄SPF级雌性SD 大鼠8只,分离出股骨和胫骨并去除干骺端,应用全骨髓贴壁培养法提取骨髓间充质干细胞.选取第2代骨髓间充质干细胞随机分成4组:①对照组:用成骨诱导培养基培养;②辛伐他汀组:用含有10-7 mol/L辛伐他汀的成骨诱导培养基培养;③辛伐他汀+阻断剂组:用含5μmol/L环杷明的完全培养基预先阻断2 h后,与辛伐他汀组同时加入含辛伐他汀的成骨诱导培养基培养;④阻断剂组:用含有5μmol/L环杷明的成骨诱导培养基培养.给药第7天行碱性磷酸酶染色,免疫荧光染色法和Western blot 检测Ⅰ型胶原、骨钙素的表达;给药第28天行茜素红钙染色.结果与结论:辛伐他汀组与对照组比较,碱性磷酸酶阳性着色细胞和钙结节增多,Ⅰ型胶原、骨钙素荧光强度和相应蛋白表达增高(P<0.05);除骨钙素荧光强度和蛋白表达外,其他指标在辛伐他汀+阻断剂组显著低于辛伐他汀组(P<0.05);阻断剂组各项指标均低于对照组(P<0.05).结果证实辛伐他汀通过刺激Hedgehog信号通路促进骨髓间充质干细胞成骨分化,且不完全被环杷明阻断.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2019(023)025【总页数】6页(P3961-3966)【关键词】骨质疏松;骨髓间充质干细胞;辛伐他汀;环杷明;Ⅰ型胶原;骨钙素;成骨分化;河北省自然科学基金【作者】邢磊;高静媛;汪晓旭;陈俞洁;迟博婧;田发明【作者单位】华北理工大学附属医院老年病科,河北省唐山市 063000;华北理工大学附属医院老年病科,河北省唐山市 063000;华北理工大学附属医院老年病科,河北省唐山市 063000;华北理工大学附属医院老年病科,河北省唐山市 063000;华北理工大学附属医院老年病科,河北省唐山市 063000;华北理工大学医学实验研究中心,河北省唐山市 063000【正文语种】中文【中图分类】R459.9;R394.20 引言 Introduction骨质疏松症是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏为特征，最终导致骨脆性增加，容易发生骨折的全身性骨疾病[1-2]。
干细胞疗法及神经调控技术在脊髓损伤中的研究进展
干细胞疗法及神经调控技术在脊髓损伤中的研究进展1. 干细胞疗法在脊髓损伤中的研究进展干细胞疗法作为一种新兴的治疗方法，已经在脊髓损伤领域取得了显著的研究进展。
干细胞具有自我更新、分化为多种细胞类型的能力，因此被认为是治疗脊髓损伤的重要手段。
科学家们通过实验和临床研究，不断探索干细胞疗法在脊髓损伤治疗中的应用潜力。
干细胞疗法主要有两种方法：胚胎干细胞疗法和成体干细胞疗法。
胚胎干细胞疗法需要从早期胚胎中获取，存在伦理和法律争议。
而成体干细胞疗法则包括骨髓间充质干细胞、脐带血造血干细胞等多种来源的干细胞，具有较高的可行性和安全性。
成体干细胞疗法可以通过移植或局部注射的方式，促进神经功能的恢复。
一项研究发现，将自体骨髓间充质干细胞注射到脊髓损伤部位后，可以显著改善患者的运动功能和感觉功能。
还有研究发现，将脐带血造血干细胞与生长因子结合后，通过注射到脊髓损伤部位，也能够促进神经功能的恢复。
干细胞疗法在脊髓损伤治疗中仍面临一些挑战，干细胞疗法的有效性尚未得到充分证实。
干细胞疗法的安全性也是一个亟待解决的问题，干细胞疗法的长期疗效和副作用尚不明确。
1.1 干细胞来源和特性随着科技的发展，干细胞疗法及神经调控技术在脊髓损伤治疗中取得了显著的进展。
干细胞具有自我更新、分化为多种细胞类型以及修复受损组织的能力，因此被认为是治疗脊髓损伤的理想选择。
目前主要使用的干细胞来源有胚胎干细胞(ESC)、成体干细胞(ASC)和脐血干细胞(UCS)。
胚胎干细胞(ESC)来源于早期胚胎，具有最大的分化潜能，可以分化为各种类型的细胞。
由于伦理和法律原因，胚胎干细胞的研究和应用受到限制。
成体干细胞(ASC)和脐血干细胞(UCS)则相对容易获取，且在一定程度上可以避免伦理问题。
成体干细胞(ASC)主要存在于骨髓、脂肪、肌肉等组织中，可以通过穿刺抽取或移植前动员来获得。
脐血干细胞(UCS)则是胎儿发育过程中从脐带血中分离出来的，具有较高的增殖能力和分化潜力。
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》篇一一、引言随着人口老龄化的加剧，骨骼疾病和血管疾病已成为严重影响人类健康的主要问题。
在骨骼与血管的修复与再生过程中，成骨和成血管作用扮演着至关重要的角色。
近年来，药物介导的再生医学研究逐渐成为热点，其中，辛伐他汀作为一种广泛使用的降脂药物，其除了具有降脂作用外，还展现出对骨骼和血管再生的促进作用。
特别是其在介导衰老巨噬细胞免疫，进而促进成骨和成血管方面的研究，为我们提供了新的研究视角。
本文旨在探讨辛伐他汀如何通过介导衰老巨颌细胞免疫来促进成骨和成血管的作用机制。
二、辛伐他汀与巨噬细胞辛伐他汀作为一种他汀类药物，除了具有降低血脂的功能外，还具有抗炎、抗氧化等作用。
在机体免疫反应中，巨噬细胞扮演着重要的角色。
衰老的巨噬细胞在骨骼和血管的再生过程中起着关键的调控作用。
研究表明，辛伐他汀可以通过影响巨噬细胞的极化方向和功能，进而影响骨骼和血管的再生。
三、辛伐他汀介导衰老巨噬细胞免疫的作用机制1. 辛伐他汀通过激活巨噬细胞的PPAR-γ信号通路，促进其向抗炎、促修复的方向极化。
2. 辛伐他汀能够降低衰老巨噬细胞分泌的炎症因子水平，减少炎症反应对组织的损伤。
3. 通过激活巨噬细胞的吞噬功能，清除衰老相关的损伤细胞和碎片，为成骨和成血管提供良好的微环境。
四、辛伐他汀促进成骨和成血管的作用1. 辛伐他汀通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进骨形成相关基因的表达，从而促进成骨作用。
2. 辛伐他汀能够增加血管内皮细胞的增殖和迁移能力，促进血管的形成。
3. 通过调节巨噬细胞的免疫反应，辛伐他汀能够维持骨骼和血管的微环境稳定，有利于成骨和成血管的进行。
五、实验研究本研究通过构建动物模型和细胞实验，验证了辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的作用。
实验结果显示，辛伐他汀能够显著促进骨形成和血管生成，同时改善组织的微环境。
通过进一步机制研究，我们发现辛伐他汀主要通过对巨噬细胞的调控来实现其促进作用。
局部植入辛伐他汀诱导自体骨髓间充质干细胞归巢修复大鼠颅骨缺损
局部植入辛伐他汀诱导自体骨髓间充质干细胞归巢修复大鼠颅骨缺损崔岳毅;宋纯理;谭杰;付鑫;陈仲强;刘忠军;党耕町【摘要】目的探讨局部植入辛伐他汀修复大鼠颅骨极限骨缺损的机制,即诱导自体骨髓间充质干细胞(BMSC)归巢.方法辛伐他汀5 mg加聚乳酸20mg或单纯聚乳酸20 mg分别溶解于200μl丙酮,制备辛伐他汀聚乳酸复合材料或单纯聚乳酸材料.16只SD大鼠尾静脉注射绿色荧光蛋白(GFP)标记的BMSC(GFP-BMSC)作为示踪细胞,48 h后制作大鼠颅骨极限缺损模型,并植入辛伐他汀-聚乳酸复合材料(n=8)和单纯聚乳酸材料(n=8)进行修复.2周后经小动物活体荧光成像系统检测缺损处绿色荧光信号,冰冻切片荧光显微镜下观察辛伐他汀组(n=4)和对照组(n=4)缺损处GFP BMSC归巢.颅骨脱钙后经免疫组化染色检测辛伐他汀组(n=4)和对照组(n=4)缺损处骨形态发生蛋白-2(BMP-2)表达.结果小动物活体荧光成像系统检测显示,辛伐他汀组缺损处有较强的绿色荧光信号,对照组缺损处绿色荧光信号较弱;冰冻切片荧光显微镜下观察发现,辛伐他汀组缺损处较对照组缺损处GFP阳性细胞数量明显增加;免疫组化检测发现,辛伐他汀组BMP-2表达增加.结论局部植入辛伐他汀可诱导自体BMSC归巢至缺损部位并参与修复,其诱导归巢过程可能与BMP-2表达上调有关.【期刊名称】《国际骨科学杂志》【年(卷),期】2013(034)006【总页数】4页(P431-434)【关键词】辛伐他汀;绿色荧光蛋白;骨髓间充质干细胞;归巢;骨形态发生蛋白-2【作者】崔岳毅;宋纯理;谭杰;付鑫;陈仲强;刘忠军;党耕町【作者单位】100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科;100191, 北京大学第三医院骨科【正文语种】中文骨缺损一直是亟待解决的临床重要问题，目前修复骨缺损的金标准为自体骨移植。
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》一、引言随着人口老龄化的加剧，骨骼疾病和血管问题日益成为社会关注的焦点。
辛伐他汀作为一种降脂药物，已被广泛应用于心血管疾病的预防和治疗。
然而，其除了在调脂方面的功效外，近期的研究还发现其在促进成骨和成血管方面具有重要作用。
本文旨在探讨辛伐他汀如何通过介导衰老巨噬细胞的免疫作用，进而促进成骨和成血管的过程。
二、辛伐他汀与骨骼及血管健康辛伐他汀的主要作用是通过抑制胆固醇的合成来降低血脂水平，从而改善心血管健康。
除了这一基本作用外，越来越多的研究表明，辛伐他汀在骨骼和血管的健康维护中发挥着重要作用。
实验结果显示，辛伐他汀能够促进骨形成，改善骨质疏松症患者的骨密度，同时还能促进血管新生，对缺血性疾病的治疗具有积极意义。
三、衰老巨噬细胞与免疫反应巨噬细胞是免疫系统的重要组成部分，参与多种生理和病理过程。
随着年龄的增长，巨噬细胞的功能会发生改变，导致免疫反应的减弱。
衰老的巨噬细胞在骨骼和血管的健康中扮演着重要角色。
它们能够分泌多种生长因子和细胞因子，影响成骨细胞和血管内皮细胞的生长和分化。
四、辛伐他汀介导衰老巨噬细胞的免疫作用辛伐他汀能够激活衰老的巨噬细胞，增强其免疫功能。
通过激活巨噬细胞，辛伐他汀能够促进其分泌多种生长因子和细胞因子，如骨形态发生蛋白（BMP）、血管内皮生长因子（VEGF）等。
这些生长因子和细胞因子在成骨和成血管过程中发挥着重要作用。
此外，辛伐他汀还能调节巨噬细胞的极化方向，使其从炎症型向修复型转变，进一步促进骨骼和血管的健康。
五、辛伐他汀促进成骨和成血管的机制辛伐他汀促进成骨的机制主要包括以下几个方面：首先，通过激活衰老巨噬细胞，促进其分泌BMP等生长因子，刺激成骨细胞的增殖和分化；其次，调节巨噬细胞的极化方向，使其分泌的细胞因子有利于成骨细胞的生长；最后，通过改善骨骼微环境，为成骨细胞提供良好的生长环境。
辛伐他汀促进成血管的机制同样重要。
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》范文
《辛伐他汀通过介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究》篇一一、引言随着人口老龄化的加剧，骨质疏松、血管疾病等与衰老相关的健康问题日益凸显。
这些疾病的治疗和预防成为了医学研究的热点。
辛伐他汀作为一种他汀类药物，被广泛用于降低胆固醇和治疗心血管疾病。
近年来，有研究表明辛伐他汀在骨骼和血管健康方面具有积极作用。
本文旨在探讨辛伐他汀如何通过介导衰老巨噬细胞的免疫反应，进而促进成骨和成血管的过程。
二、辛伐他汀的作用机制辛伐他汀作为一种他汀类药物，除了具有降脂作用外，还具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多重作用。
在骨骼和血管健康方面，辛伐他汀能够促进成骨细胞的增殖和分化，同时还能改善血管的生成和修复。
这些作用与辛伐他汀对巨噬细胞的影响密切相关。
三、衰老巨噬细胞与骨骼及血管健康巨噬细胞在衰老过程中扮演着重要角色，其功能的变化与骨骼和血管的健康密切相关。
衰老巨噬细胞具有免疫抑制作用，能够影响成骨细胞和血管的生成。
因此，通过调节衰老巨噬细胞的免疫反应，有望改善骨骼和血管的健康。
四、辛伐他汀介导衰老巨噬细胞免疫促进成骨和成血管的研究研究表明，辛伐他汀能够激活衰老巨噬细胞，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。
这种转变能够促进成骨细胞的增殖和分化，从而增加骨的形成。
此外，辛伐他汀还能改善血管的生成和修复，这可能与激活的巨噬细胞释放的生长因子和细胞因子有关。
具体而言，辛伐他汀通过抑制巨噬细胞的炎症反应，减少炎症介质的释放，从而降低骨骼和血管的损伤。
同时，辛伐他汀能够激活巨噬细胞的免疫反应，促进其分泌生长因子和细胞因子，这些因子能够刺激成骨细胞的增殖和分化，促进新骨的形成。
此外，激活的巨噬细胞还能改善血管的生成和修复，为骨骼提供充足的营养和氧气。
五、实验结果与讨论通过动物实验和细胞实验，我们发现辛伐他汀能够显著促进成骨和成血管的过程。
在骨质疏松模型和小鼠骨折愈合模型中，辛伐他汀治疗组的新骨形成速度和骨折愈合速度均明显快于对照组。
关于干细胞治疗脊髓损伤的灵感来源
钢铁侠是人们最耳熟能详的漫威超级英雄之一。
但你一定不知道钢铁侠竟然还是人类治疗脊髓损伤的灵感来源。
在电影中，普通肉身人钢铁侠托尼不靠天赋异禀的超能力，不靠“飞来横祸”的基因突变，凭借强大力量的红色钢铁战衣，以及各种黑科技装备，具有了上天入地、无坚不摧的超能力，屡屡成为关键时刻保护地球和人类的英雄。
如此超能力的“战衣”，引得许多科学家都想要把它从科幻电影中带到现实世界来。
各国科研机构开始打造军用的“钢铁战衣”，经历了由3D全息交互、3D打印到机甲系统等技术变迁。
后来人们想到这项技术是不是可以让脊髓损伤患者重新站立起来？于是这项技术的研究逐渐延伸到医疗领域。
钢铁战衣机甲系统VS干细胞治疗脊髓损伤钢铁侠身穿的钢铁战衣无疑是出镜率最高的黑科技装备。
类似的机甲系统在《黑客帝国》和《环太平洋》等众多科幻电影中经常出现，威力强大而且灵活自如。
1966年美国和GE联合研制的Hardiman，被公认为是最早的人体外骨骼助力系统。
美国军方与多家公司、研究机构、大学和国家实验室正在联合进行战术突袭轻甲项目（TALOS），这是目前最接近钢铁侠机甲系统的战衣，具有防弹、夜视、助力和生命体征监测等功能。
许多国家也同时开展了机甲系统面向民用的研究，具有代表性的是Ekso公司于2010年推出的，针对截瘫患者的下肢步态修复外骨骼系统eLEGS（Exoskeleton Lower Extremity Gait System）。
2012年初，第一代Ekso获得FDA批准并取得CE标识，开始进入全美主要康复中心，为脊髓损伤（SCI）患者提供步态康复训练。
脊髓损伤的治疗一直是医学界科研人员不断寻求突破的领域，目前疗法不多，见效较慢，疗程很长。
民用的机甲设备在其中的应用也表现了人类对于攻克这一疾病的渴望，但是不能实现完全治愈。
脊髓损伤的治疗关键在于如何使受损的神经得以修复或再生，从人体内部实现这一可能性的方法是通过干细胞进行治疗，利用干细胞的修复能力，促进人体受损组织及神经的再生长，从而让人体自行生长修复，用自身的机能支撑身体，用自体“机甲”取代外部机甲。
利用干细胞治疗创伤性脊髓损伤的方法研究
利用干细胞治疗创伤性脊髓损伤的方法研究引言脊髓损伤是一种严重的神经系统疾病，其发生率逐年上升。
目前，传统的治疗方法对于恢复被损伤的神经功能效果有限。
然而，随着干细胞技术的进步和发展，越来越多的研究表明利用干细胞治疗创伤性脊髓损伤是一个具有巨大潜力的领域。
本文将探讨利用干细胞治疗创伤性脊髓损伤的方法。
一、干细胞来源与类型1. 自体干细胞自体干细胞即来源于患者自身组织或器官中提取的干细胞。
由于自体干细胞具有避免排异反应和人体间亚型相容性等优势，在临床应用中得到广泛关注。
通过提取骨髓、脂肪组织或尿液等样本中的自体干细胞，并经过特定程序处理后再进行移植，可以有效改善脊髓损伤的治疗效果。
2. 胚胎干细胞胚胎干细胞是来源于早期发育阶段的胚胎组织。
这种类型的干细胞具有多向分化潜能，可以分化成各种不同的细胞类型。
然而，由于使用胚胎干细胞存在一些道德和伦理方面的争议，目前在临床研究中并没有得到广泛应用。
3. 诱导多能性干细胞诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）是通过基因转导等手段将已分化的体细胞重新编程成具有类似于胚胎干细胞特性的一种人工重编程干细胞。
iPSCs可以进一步分化为患者需要的具体类型的细胞，并作为自体移植源使用，避免了因排异反应而引起的免疫问题。
二、干细胞治疗创伤性脊髓损伤的机制利用干细胞治疗创伤性脊髓损伤主要通过以下几个机制来达到治疗效果。
1. 组织修复与再生干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可以分化为多种细胞类型，并替代损伤部位的受损细胞。
通过注射干细胞到脊髓损伤部位，可以促进新的神经组织的修复与再生，从而恢复受损的功能。
2. 分泌因子调节干细胞能够分泌大量的生长因子、神经营养因子和免疫调节因子等，这些分子可以调节损伤部位的局部环境，促进血管生成、抑制炎症反应、增强脊髓保护机制等，从而减轻脊髓损伤引起的炎症反应和神经毒性。
3. 神经回路重建干细胞移植后可与宿主组织相互作用，在适当条件下分化为神经元和胶质细胞。
替代性治疗：干细胞用于脊髓损伤修复
替代性治疗：⼲细胞⽤于脊髓损伤修复9⽉6⽇是世界脊髓损伤⽇，脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）指的是对脊髓造成的暂时性或永久性的损伤，这可能会导致脊髓功能丧失。
常见的成因为车祸等造的外伤、或贯穿性脊髓炎等相关疾病，根据损伤位置的不同，病情也会有所差异，从完全⽆征兆到半⾝不遂、完全瘫痪都可能存在。
近年来，随着⼲细胞技术的发展，⼲细胞在脊髓损伤中的应⽤研究取得了⼤量进展。
敲除特定免疫细胞可改善⼲细胞在脊髓损伤中的修复作⽤脊髓损伤后的神经传导重建及运动功能恢复始终是⼀个难题，即使是⼲细胞治疗被引⼊到脊髓损伤的修复之后。
这是因为同样是发⽣损伤后，⼈体⽪肤损伤时产⽣的瘢痕对⽪肤功能有影响但尚可接受。
⽽神经组织损伤⼀旦被瘢痕替代，神经元的再⽣和重新连接就失去了机会，后果是毁灭性的。
因此，免疫系统在脊髓损伤后修复过程中的作⽤有两⾯性。
积极的⼀⽅⾯是免疫系统可以辅助神经系统的再⽣，消极的⼀⽅⾯就是产⽣瘢痕从⽽阻⽌神经再⽣。
近⽇，加利福尼亚⼤学的艾琳·安德森发现，通过敲除特定的免疫细胞，改变免疫环境，可以提⾼⼲细胞在神经损伤修复过程中的表现，这⼀研究结果发表在2017年8⽉28⽇的《神经科学杂志》上。
©Hal X. Nguyen和Aileen J. Anderson⼀个⼈类⼲细胞在⾃我复制艾琳·安德森以及她的同事们在⼩⿏⾝上进⾏了相关研究。
研究结果显⽰，接受了⼈源供体组织来源⼲细胞的⼩⿏需要⾸先敲除⼀种特殊的免疫细胞（嗜中性粒细胞），才能够提⾼⼩⿏的⾏动能⼒。
这是⼀次⼤胆的尝试，为未来的研究提供了⽅向。
这次试验说明，⼲细胞在神经损伤领域的应⽤想要突破，可能需要科学家给⼲细胞创造⼀个适宜的免疫环境。
神经再⽣胶原⽀架结合间充质⼲细胞治疗脊髓损伤2015年1⽉16⽇，世界⾸例神经再⽣胶原⽀架结合间充质⼲细胞治疗脊髓损伤⼿术成功完成。
“神经再⽣胶原⽀架结合间充质⼲细胞”项⽬的主要研发者，中国科学院遗传与发育⽣物学研究所戴建武研究员的团队先后在3家临床医院进⾏了5例脊髓损伤修复⼿术。
【论文】辛伐他汀对骨合成代谢影响及机制进展
*国家自然科学基金资助项目（编号：81170998）△通信作者。
E －mail ：249200195@qq．com辛伐他汀对骨合成代谢的影响及机制的研究进展*王忠磊1，邓悦1，岳新新2，高岩2，赖春花2，周磊2，田芳华3△1山东省青岛市口腔医院口腔颌面外科（266003）；2南方医科大学附属口腔医院种植科（广州510280）；3山东省临沂市人民医院口腔科（276000）他汀类（statins ）药物是最近20年治疗高胆固醇血症的新药，因为该药疗效显著，不良反应小，耐受性好，受到临床应用的重视和好评。
辛伐他汀是甲基羟戊二酰辅酶A 还原酶的特异性抑制剂，它是一种无活性的内脂类药物，通过抑制胆固醇合成的关键性限速酶甲基羟戊二酰辅酶A （HMG －CoA ）还原酶，从而阻断肝细胞的内源性胆固醇合成。
辛伐他汀作为他汀类药物的代表，是一种能够降低血清胆固醇和三酰甘油的有效药物。
辛伐他汀在调脂过程中还能提高骨密度，促进骨生长。
近年来发现，以辛伐他汀为主的他汀类药物可促进成骨细胞增殖，骨形成增加，将不同载体携带的辛伐他汀局部应用于各种不同的动物模型可产生不同的促骨形成效果，但其确切的机制尚不清楚。
医学界开始高度关注该药在骨合成代谢方面的应用研究。
本文就辛伐他汀的特性及对骨合成代谢所产生的影响和机制等作一综述。
1骨合成代谢的相关机制1．1促进骨形成蛋白（BMP ）的表达BMP 由骨基质产生，通过Smad 蛋白信号转导途径将成骨信号转导至骨髓间充质干细胞，诱导其向成骨、成软骨方向分化，并在骨和软骨的发育成熟过程中起重要作用［1－4］；BMP 还与多种骨病（如骨折、骨质疏松、骨肿瘤）有密切关系。
1．2人甲状旁腺素（hPTH ）促骨合成hPTH 的主要生理功能是调节钙磷代谢、促进维生素D 代谢、激活骨细胞，是调节钙、磷代谢及骨转换的重要肽类激素之一，能精确调节骨的合成及分解代谢过程。
hPTH 片段目前已成为重要的骨形成促进剂，与受体结合后通过活化cAMP 依赖的蛋白激酶A 及钙离子依赖的蛋白激酶C 信号转导途径发挥生物学作用。
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自体骨髓干细胞联合辛伐他汀治疗脊髓损伤第l9卷2010拄第4期12月河南医学研究HENANMEDICALRESEARCHV o1.19NO.4December2010文章编号:1004-437Xf2010)04.0434.04自体骨髓干细胞联合辛伐他汀治疗脊髓损伤姜金豆,步星耀,程培训,李志营,张圣旭(河南省人民医院神经外科河南郑州450003)摘要:目的:探讨辛伐他汀联合自体骨髓于细胞(BMSCs)动员与手术移植治疗脊髓损伤(SCI)的临床疗效.方法:对132例SCI患者分别采用BMSCs动员,移植联合辛伐他汀,单独辛伐他汀治疗以及常规治疗.测定各组外周血CD133+C1)34+细胞数,并行Barthet指数和ASIA评分,神经电生理及对比分析.结果:治疗后动员及移植组患者ASIA评分和Ba~hel指数以及外周血CDI33+CD34+细胞数分别显着高于其它2组(P<0.05)未出现1例明显毒副反应.结论:自体BMSCs联合辛伐他汀治疗SCI.可以促进神经功能的恢复,提高患者生活能力和质量.是治疗SCI安全有效方法自体BMSCs动员较手术移植更简便,无创,实用性强,值得临床推广.关键词:骨髓干细J抱;移植;动员;辛伐他汀;SCl中图分类号:R6512文献标识码:Bdoi:10.3969,/j.issn.1004—437x2010.04.016 Combinationtherapyofautologousbonemarrowstemcellsand simvastatinforneurologicdisfunctioninpatientwithspinalcordinjuryJ1ANGJin—dou,BUXing—yao,CtlENGPei～XU13.,LIZhi—ying,ZHANGSheng—XU(DepartmentofNeurosurgery,Heav.nProvincialPeople'5HospitalZhengzhou450003,Chi na)?临床研究?Abstract:Objective:Toassessthesafetyandefficacyofcombinationtherapyofautologousb onemarrowstemcells(BMSCs)andsimvastatinafterspinalcordinjury.Methods:132patientsw ithcompleteSC1wereenrolledandtreatedwithcombinationtherapyofBMSCstransplantation ,mobili—zationandsimvastatin,simvastatinmonotherapyandroutinemedicaltherapy.Thepatientsu nder—wentpreoperativeandfollow—upneurologicalassessmentusingtheAmericanSpinalInjuryAssocia—tionImpairmentScale(AISA),Barthetindexande1ectrophysio1ogica1monitoring.Periph eralbloodCD133十CD34十cellswereanalyzedwithfloweytometer.Resul~:Significantfunctional improvementwasseen(theAISA,Barthelindex,CDI33+CD34+cellsandelectrophysio10 gyscaleassessment)inpatientsreceivingcombinationtherapy.Nopatientsexperiencedserious con—plicationsduringthetreatment.Conclusion:Combinationtherapyofautologousbonema~owstemcellsandsimvastatincouldenhancesfunctionalrecoveryin.. afterspinalcorduryThetreatmentof BMSCsmobilizationcombinedwithsimvastatinaremoreconvenient,non—invasiveandpracticable comparedwiththetherapyofBMSCstransplantation.收稿日期:2010—11—01;修订日期:2010—114基金项目:河南省科技攻关重点项目(0424410054).作者简介:姜金豆(1985一).男,辽宁抚顺人,在渎硕士研究生,研究方向:干细胞在神经科学的应用研究.通讯作者:步星耀(1966一),男,博士,教授,研究生导师,E—mail:buxingyao@126.c0m..434.第4期姜金豆等:自体骨髓干细胞联合辛伐他汀治疗脊髓损伤Keywords:bonemarrowstemcells;mobilization;transplantation;spinalcordinjury;simvas tatin脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)后神经元凋亡坏死,轴突脱髓鞘,神经胶质细胞功能异常,胶质瘢痕形成,局部产生大量炎症因子,神经营养因子缺乏,不利于神经轴突再生,导致脊髓功能障碍.研究表明骨髓干细胞(Bonemarrowstemcells,BMSCs)具有多胚层方向分化潜能,在特定微环境下可分化为神经元细胞,神经胶质细胞,血管内皮细胞等,恢复和保护受损神经,加速受损脊髓功能重建.应用自体BMSCs移植及动员治疗脑和SCI,在动物实验中已取得显着疗效一.有研究报道他汀类药物能动员骨髓内皮干细胞,促进神经损伤的修复.本研究应用自体BM—SCs移植和动员分别联合辛伐他汀治疗SCI术后神经功能障碍,通过对132例完全SCI患者临床疗效观察, 评估其临床治疗的安全性,有效性.1资料和方法1.1临床资料2003至2009年河南省人民医院神经外科收治的234例SCI患者.其中102人因不符本研究标准未被纳入,共132人参与本实验评估,男97 例,女35例;年龄17～54岁,平均35.2岁.其中颈髓损伤58例,胸髓损伤47例,腰骶髓损伤27例.病程1 周一3个月,平均1.9个月.本研究纳入标准:①临床表现均为完全性SCI,解剖结构上未完全离断(手术或MRI证实);②无脊髓空洞,精神异常以及其它严重并发症;③SCI后已成功施行椎管减压或脊柱内固定术, 术后脊柱稳定;④患者及其家属知情同意本治疗研究方案并签字.实验设计,干预实验及评估均为本文作者,全部经过正规培训,未使用盲法评估.治疗后每3 个月随访1次,平均随访12.7个月.1.2治疗方法全部已接受椎管减压手术治疗的132例完全性SCI患者依治疗方案不同分为4组:A 组,常规治疗对照组34例,即术后止血,脱水,神经营养及抗生素等药物应用,术后1周行康复治疗:①物理疗法,45rain/次,1次/d;②作业疗法,45min/次,1次/d;③针灸和高压氧一般10d为1个疗程,1次/d.B 组,辛伐他汀治疗组30例,即在A组治疗基础上加用辛伐他汀10mg/d口服,自术后3d开始实施,治疗期间每周检测肝功能;C组,自体BMSCs移植联合辛伐他汀治疗组32例,在B组治疗基础上,术后1周行常规检查,无手术禁忌症后行移植治疗:自体BMSCs的分离纯化及培养扩增后手术移植于损伤部位,术后第7,14d行自体BMSCs腰穿移植,参见文献.D组,自体BMSCs动员联合辛伐他汀治疗组36例,在B组治疗基础上,椎管减压术后1周开始应用重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocytecolony stimulatingfactor,rhG.CSF)和重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocyte?macrophage colonystimulatingfactor,rhGM—CSF)(厦门特宝生物工程股份有限公司),2.5g/kg皮下注射,1次/3d,两种交替,连续21d.每次应用动员剂前常规复查血常规和凝血功能,若白细胞数升高<20×10/L,继续使用,若白细胞数≥20×10/L,暂停注射,隔日复查后根据情况应用,治疗一个疗程后复查肝肾功能.1.3疗效评定指标采用美国SCI学会制定的评分标准(AmericanSpinalInjuryAssociationImpairment Scale,ASIA)评分,行术前和术后运动,轻触觉和痛觉功能评分对比.以基本日常生活活动能力评定(theBa~helindexofbasicactivtiesofdailyliving,Ba~hel指数)评估其日常活动能力及大小便恢复情况.同时行影像学,神经电生理检查.采用流式细胞仪测定已知抗体标记的CD34CD133+细胞,即血管内皮祖细胞(EndothelialProgenitorCells,EPCs),通过检测其在外周血单个核细胞(MononuclearCells,MNCs)中的比例来判断动员的BMSCs数量多少及其分化情况.并密切观察治疗中出现的毒副反应.1.4统计学方法;应用SPSS17.0进行统计分析,结果中计量资料采用均数±标准差(面±s)表示,四组均数比较采用单因素方差分析F检验,取=0.05作为检验水准,以P<0.05表示有统计学意义.2结果2.1ASIA评分所选132例患者治疗后均顺利出院,四组患者术前ASIA评分没有统计学差异.治疗前和治疗后1个月的ASIA评分对比结果:A组32例患者中8例出现感觉和运动功能改善,有效率为25%.B组3O例患者中9例出现功能改善,有效率为30%;C组38例患者中l7例感觉,肢体运动功能有明显恢复,l3例出现不同程度的感觉和运动功能改善,5 例出现单独感觉功能改善,3例无效,有效率为90%. D组36例患者中15例感觉,肢体运动功能有明显恢复,表现为损伤平面的关键肌肌力增加,感觉平面下降3～8个脊髓节段,9例出现不同程度的感觉和运动功河南医学研究第19卷能改善,5例出现单独感觉方面的改善,4例无效,有效率为88%.在随后的一年随访中,A缉和B组患者没有恢复表现,C组和D组均有不同程度进一步恢复的趋势,但差异不显着(P>0.05).见表1.表1患者治疗前和治疗后1月脊髓功能ASIA平均分数(i±)2.2Barthel指数各组患者椎管减压术前Barthel指数无统计学差异(P>0.05).术后1月,3月,6月时A,B,C,D组Barthel指数均呈递增趋势;在同一时间点,c,D组分别显着高于A组和B组(P<0.05), A,B两组差异不显着(P>0.05),C,D两组间亦无统计学差异(P>0.05).见表2.表2各组不同时间点Barthel指数(±)2.3神经电生理检查与治疗前相比,治疗1个月后各组患者神经电生理电位潜伏期均有不同程度缩短, 波幅均有增高.A,B两组改善不明显.C,D两组神经传导功能恢复明显,c,D组间差异不显着,见表3. 2.4CD34+cDl33+细胞计数各组患者术前外周血CD34+CD133+细胞在MNCs中的比例无统计学差异(P>0.05),术后3周时,C,D组分别着高于A组和B组(P<0.05),C,D两组相比,D组湿着高于c组(P<0.05).见表4.2.5临床毒副反应整个研究过程中,A,B组患者术后均未出现明现不良反应;C组部分患者出现不同程度的发热,T:37.3℃～38.4℃,给予物理降温,3～5d后恢复正常.D组患者中有3例出现凝血功能轻度异常,2例发热,T<39℃,l例四肢肌肉关节酸痛,表3SCI患者治疗前后神经电生理电位潜伏期(1118) 和波幅(txV)的平均值(i----)表4各组治疗后不同时问点CD34+CD133+细胞计数(%MNCs,i±s)均在停用rhG—CSF/rhGM—CSF后3d内恢复正常.所有病例随访观察期间无特殊异常情况发生,无肢体感觉及运动功能恶化,无呼吸功能异常,无新的继发性神经源性疼痛发生,无精神状态异常.3讨论BMSCs是一复杂的细胞群,包含造血干细胞,间充质干细胞,血管内皮祖细胞,巨噬细胞,淋巴细胞等. BMSCs治疗SCI的实验研究表明,BMSCs不仅可诱导和促进脊髓再生,而且可以生成神经细胞并促进神经轴索功能修复"?].目前有关应用BMSCs治疗SCI的研究多为单纯手术移植,本临床研究对比分析了BMSCs手术移植与动员移植的疗效,并加用与BMSCs 有协同作用的辛伐他汀治疗,结果显示自体BMSCs联合辛伐他汀治疗组与常规治疗对照组及辛伐他汀治疗组相比,SCI患者的ASIA评分及Barthel指数提高显着;上下肢的体感诱发电位的潜伏期不同程度缩短,波幅增高,表明BMSCs可促进轴突的再生,改善损伤的脊髓功能,促进神经传导的恢复,患者功能障碍得到明显改善.自体BMSCs动员作为新兴的细胞移植方法,以其第4期姜金豆等:自体骨髓于细胞联合辛伐他汀治疗脊髓损伤无可替代的巨大优势逐渐成为研究热点.自体BM—SCs动员系指骨髓中的干细胞受某些因素的刺激后向外周血迁移的现象,在组织缺血,创伤等病理情况下,自体BMSCs迁移至外周血,并在各种因子诱导下向损伤组织迁移,这一特征被称为"归巢(homing)"现象¨.目前,所有的动员剂中只有G—CSF和GM—CSF被国际上批准用于临床外周血干细胞动员.GM.CSF激活造血细胞主要源于其对几种不同造血细胞系的分化诱导作用,作用于抗原表达及细胞免疫中,增强成熟效应细胞的功能活性(中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,树突细胞).有研究表明,GM.CSF不仅能够动员BMSCs,而且可以直接作用于移植的BMSCs,提高其存活率并促进BMSCs分泌神经生长因子,刺激小神经胶质细胞分泌神经生长因子如BDNF等.本研究前期的自体BMSCs移植与动员治疗SCI的实验研究结果提示,自体BMSCs移植与动员治疗SCI的疗效无显着性差异.鉴于自体BMSCs动员治疗SCI的明显优势,临床应用治疗研究迫切需求.本研究应用GM—CSF,G-CSF联合辛伐他汀动员BMSCs,应用流式细胞仪测得D组患者术后3周外周血CD34+CD133+细胞(即EPCs)数显着升高(P<0.05),而A,B,则变化不大,C组稍有升高,说明rhG.CSF/rl1GM.CSF动员自体BMSCs入血并促进其分化的方案有效.临床功能评分显示,D组显着优于A,B两组,表明自体BMSCs动员可促进SCI后神经功能恢复.本研究在干细胞治疗的同时联合应用他汀类药物,为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG.CoA)还原酶抑制剂,具有调节血脂,延缓动脉粥样硬化作用,还能够抑制血管内皮炎症反应,有抗血栓,稳定内皮细胞,免疫调节等作用.近年研究发现,他汀类药物可诱导内源性细胞增殖,增强神经细胞的可塑性,促进血管生成,维护微血管完整性,并增加局部组织供血,促进突触再生,加强神经损伤的修复.他汀类药物和BMSCs有一定协同作用.研究中采用辛伐他汀治疗较常规治疗组ASIA评分,Barthel指数相对较高,表明辛伐他汀有促进神经损伤修复的作用;自体BMSCs动员组和移植组与辛伐他汀分别联合应用后,对SCI后神经功能恢复的疗效均显着优于对照组及单独应用辛伐他汀治疗组,表现于运动功能,感觉包括轻触觉和痛觉,以及上下肢的体感诱发电位的潜伏期和波幅明显恢复,表明自体BMSCs动员与辛伐他汀有协同作用,二者联合治疗SCI,可以促进神经功能的恢复,提高患者生活能力和质量,是治疗SCI安全有效的治疗措施.尽管BMSCs动员移植和手术移植两种方式治疗SCI的应用方法和治疗机制不尽相同,但都达到了修复SCI和促进脊髓功能恢复的效果.在实际应用中,BMSCs动员和手术移植自体MSCs两种方法相比较,前者更为方便,无创,实用性强,且没有经过体外的分离和培养细胞,应用范围广,副作用小,更有可能抓住有限的治疗时机.参考文献[1]Munoz-EliasG,WoodburyD,BlackIB.Marrowstromalcells,mito- sis,andneuronaldifferentiation:Stemcellandprecursorfunctions[J].StemCells,2003,21(4):437-448.[2]Sanchez—RamosJ,SongS,Cardozo?PelaezF,eta1.Adultbonemm'- mwstremalcellsdifferentiateintoneuralcellsinvitro[J].ExpNeu-rol,2000,164(2):247-256.[3]HaY,YoonDH,YeonDS,eta1.Neuralantigenexpressionsincul? turedhumanumbilicalcordbloodstemcellsinvitro[J].JofKor NeurosurgSue,2001,30(8):963-969.[4】HessDC,HillWD,Martin-StuddardA,eta1.BoneMarrowasa SourceofEndothelialCellsandNeuN—ExpressingCellsAfterStroke [J】.Stroke,2002,33(5):1362-1368.[5]KoshizukaS,OkadaS,OkawaA,eta1.Transplantedhematopoietie stemcellsfrombonemarrowdifierentiateintoneurallineagecellsand promotefunctionalrecoveryafterspinalcordinjuryinmice[J].Neu—ropatholExpNeurol,2004,63(1):64-72.[6]张圣旭,步星耀,刘猛,等.颞肌贴附联合自体BMSCs移植治疗大鼠脑缺血[J/CD].中华临床医师杂志,2009,3(5):771-775.[7]李志营,步星耀,张圣旭.等.自体BMSCs动员移植与手术移植治疗SCI的实验研究[J/CD].中华临床医师杂志,2010,4(9):99.104.[8]LlevadotJ,MurasawaS,KureishiY,eta1.HMG—CoAreduetasein hibitormobilizesbonemalTow-derivedendothelialprogenitorcells [J].ClinInvest,2001,108(3):399-.405.[9]ZaccoA,TogoJ,SpenceK,eta1.3-hydroxy-3一mcthylglutarylcoen—zymeAreductaseinhibitorsprotectcorticalneuronsfromexcitotoxicity [J].Neurosci,2003,23(35):11104-11111.[1O】步星耀,梁庆华,李太平,等.自体骨髓间质干细胞移植治疗脊髓损伤及术后处理[J].河南医学研究,2008,17(1):32-35.[I1]MoissonnierP,RevironT,YeJH,eta1.Motoneurensoftheinjured spinalcordinjuryoftheadultdogcangrowperipheralnervegraft.A retrogradeaxonaltracingstudy[J].SpinalCord,1996,34(6):320.325.[12]HamadaH,KobuneM,NakanmraK,eta1.Mesenchymalstemcells (MSC)fl$therapeuticcytoreagentsforgeuetherapy[J].CancerSci, 2005,96(3):I49一I56.[13]AnthonyDW.GerryJG.Homingandmobilizationinthestemcell niche[J].TrendsinCellBiology,1999,9(6):233-238.[14]BouhyD,MalgrangeB,MuhonS,eta1.DelayedGM-CSFtreatment stimulatesaxonalregenerationandfunctionalrecoveryinparaplegic ratsviaanincreasedBDNFexpressionbyendogenousmacrophages [J].FASEBJ2006,20(8):1239-1241.。