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塞旦医堂盘壹!螋箜簦踅鲞第一璺塑泛素连接酶E3和肿瘤关系的研究进展决定蛋白质最后命运的是一类蛋白水解酶.在真核细胞中主要有两种蛋白质水解体系负责蛋白质的降解:溶酶体(1ysome和泛素一蛋白酶体(ubiquitin. proteasome。
前者为人们所熟知,后者是近20年来科学家重点研究的目标。
蛋白质泛素一蛋白酶体降解途径包括两个组成部分:首先是泛素与一系列关联酶协同作用,把要降解的目标蛋白质泛素化,使蛋白质变性并打上标记,以便为蛋白酶体所识别:第二部分是26S 的蛋白酶体复合物.它降解泛素化的蛋白质.同时释放出游离的泛素.并可再次被利用。
泛素是一个只有76个氨基酸残基组成的小的可溶性蛋白质.在大多数真核细胞中它都以高浓度存在,细胞中一半的泛素多与蛋白质耦联存在。
蛋白质的一级结构非常保守.酵母和人之间只有3个氨基酸的差别卜“。
泛素激活酶(ubiquitin.activating enzyme.E1在泛素化反应中起关键作用,它是催化泛素活化的第一步反应。
这个反应本身就是一个多步反应,而且是一个ATP依赖过程。
泛素结合酶(ubiquitin.conjugating enzyme, E2接受El转来的泛素形成相应的E2一Ub硫醚。
该酶是一个大的家族.该家族成员在分子大小、结构和功能上都有差别。
某些E2在体外能直接把泛素转移到底物.但在大多数情况下是泛素连接酶(ubiquitin ligase.E3参与底物的识别,它在凋节泛素与底物连接的特异性上起着中心作用L4-s]。
26S蛋白酶体是一个由70多个亚基所组成的巨大的复合分子,分子量接近2000000。
它由两部分组成:20S核心蛋白酶体及19S调节复合物或1IS调节复合物。
已发现20S蛋白酶体有j种明显的酶活性:类似胰凝乳蛋白酶活性、类似胰蛋白酶活性和谷氨酰后水解活性[6-7]。
泛素一蛋白酶体系统降解蛋白的特异性由泛素连接酶E3决定,因此,泛素连接酶E3引起研究人员的极大关注。
Nedd4蛋白家族与肿瘤的研究进展泛素-蛋白水解酶复合体通路（UPP）是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用。
Nedd4蛋白家族作为UPP的核心成员，近年研究已指出Nedd4蛋白家族在肿瘤的发生和發展起着重要作用。
现就Nedd4蛋白家族与肿瘤关系作一综述。
标签：Nedd4蛋白家族；UPP；肿瘤泛素-蛋白水解酶复合体通路（UPP）是一个复杂又有序的特异性蛋白质降解过程，可以降解细胞内错误折叠的和特定时间、空间的蛋白质，是一条重要的非溶酶体降解途径，它在多种细胞内信号分子传导的调节中发挥重要作用。
它通过泛素化修饰与靶蛋白的精细结合，对蛋白质翻译后修饰和降解起了关键作用，参与调控DNA 损伤修复、细胞周期进程、细胞凋亡、抗原呈递、炎症反应等绝大多数细胞事件。
对于肿瘤，UPP能选择性降解癌基因、抑癌基因的产物、激活物或抑制物、凋亡调控蛋白等达到调控细胞突变和肿瘤发生的目的。
Nedd4蛋白家族作为UPP中关键因子，近年来研究其在癌细胞的发生发展，侵袭，转移等课题中已备受瞩目。
人类的Nedd4 家族有9个成员，分别是Nedd4、Nedd4L、Smurf1、Smurf2、Itch、WWP1、WWP2、NEDL1 和NEDL2。
Nedd4家族蛋白不仅参与多种蛋白的生理过程，维持细胞的正常功能，还通过对TGFβ、EGF、IGF等细胞因子介导的信号通路以及原癌、抑癌因子的调控在肿瘤的发生发展中起重要作用。
1 Smurf1Smurf1 在较多肿瘤组织中都呈现高表达。
有研究发现Smurf1的表达水平在乳腺癌中明显高于良性病变且有淋巴结转移的更明显，说明在乳腺癌的侵袭和淋巴结转移过程中Smurf1可能是与乳腺癌转移有关的一个肿瘤标志物。
Yu[1]等研究表明，在儿童横纹肌肉瘤组织及骨肉瘤组织中Smurf1蛋白的高水平表达提高了肿瘤细胞的转移活性，同时通过RNA 干扰Smurf1 的表达，细胞表面突起形成、血管生成受到非常明显的抑制。
调控蛋白质自身泛素化和去泛素化的酶系统机体应答的分子机制研究泛素（Ubiquitin）是一种小分子蛋白质，其主要的生物功能是对蛋白质进行降解或者递交给信号途径参与调控细胞的许多重要过程，如细胞周期、DNA修复、内外分泌等。
泛素附着在废物蛋白上并将其送往蛋白酶体消化，这个系统被称之为泛素-蛋白酶体降解通路（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）。
蛋白质去泛素化也是非常重要的生物过程，通常可以将去泛素化（Deubiquitination，DUB）和去泛素链水解（Deubiquitinase，DUB）视为同义词。
蛋白质泛素化和去泛素化的平衡状态对于多种生物学过程的正常进行非常重要。
然而，泛素化和去泛素化的酶的活性和表达受到多种生理和病理条件的调节。
因此，对蛋白质泛素化和去泛素化酶系统的研究一直是生物学研究的热点之一。
泛素化和去泛素化酶的调控方式非常独特和复杂。
近年来，许多调控蛋白质泛素化和去泛素化酶的因素和机制被发现，并不断解码。
其中，下面几大类的机制起着重要作用：1.泛素化和去泛素化酶的调控通过翻译后修饰通常在泛素化和去泛素化酶的翻译后，会出现翻译后修饰，如磷酸化、泛素化等，这些修饰会影响酶的活性和稳定性。
例如，磷酸化和泛素化对DUB USP7的稳定性和活性有直接的影响。
此外，同样的修饰也会对E3泛素连接酶和E2泛素转移酶产生影响，例如，磷酸化、泛素化和泛素受体的修饰可以影响E3的酶联活性，从而影响泛素连接的程度。
而磷酸化和其他修饰可以对E2的转移活性产生影响。
2.泛素连接酶的调控通过其他蛋白质除了翻译后修饰，泛素连接酶的活性也可以通过其他蛋白质的调控实现。
许多泛素连接酶在进行泛素化前需要分子伴侣的参与，这些伴侣可以影响泛素转移的速率和特异性。
例如，白血病相关的因子（LRF）可以通过与E2结合，在泛素化到目标蛋白之前，起到调控E3泛素化催化速率的作用。
3.去泛素化酶的调控与泛素连接酶不同，许多去泛素化酶的活性必须通过辅助蛋白质来实现。
泛素连接酶和去泛素化酶在生物学中的作用机制研究泛素连接酶和去泛素化酶作为两个关键的酶系统，在生物学和疾病研究领域中发挥着重要的作用。
泛素连接酶是一种将单体泛素蛋白连接到其他蛋白质上的酶，而去泛素化酶则是负责将链接在其他蛋白质上的泛素移除的酶。
通过这两个系统的相互作用和调节，细胞可以实现对蛋白质的精细调控，从而实现一系列生物学过程的正常运转。
泛素是一种小分子的蛋白，可由多达7个残基构成，并与其他蛋白质中的满足特定条件的赖氨酸残基形成共价结合。
泛素连接酶就是负责将单体泛素与目标蛋白质连接起来的酶。
在这个过程中，泛素连接酶作为催化剂，将泛素分子上的C端羧基与目标蛋白质中的Lys残基上的氨基组合，形成共价键。
这个过程是一个复杂的氧化还原反应，其中泛素必须首先与泛素连接酶结合，形成一个泛素连接酶-泛素共价中间体，然后才能与目标蛋白质结合。
泛素连接酶受到多种调节因素的影响，包括泛素、激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白酶等。
不同的调节因素可以改变泛素连接酶对目标蛋白质的亲和力和特异性，从而影响泛素连接的结果。
除了泛素连接酶以外，去泛素化酶也是一个非常重要的酶系统。
它负责将连接在目标蛋白质上的泛素去除，从而影响目标蛋白质的结构和功能。
去泛素化酶主要包括两种类型，一种是Cys型去泛素化酶，另一种是Metallo型去泛素化酶，它们都能够催化去除链接在目标蛋白上的泛素分子，并最终将泛素降解掉。
尽管这个过程一般被认为是彻底的“死刑”，但研究已经发现，除了作用在泛素分子上的Cys型去泛素化酶之外，Metallo型去泛素化酶在将泛素脱离目标蛋白质的过程中，实际上能够保留部分重要的泛素结构，进而参与新的泛素修饰反应，从而对蛋白质的调控发挥着复杂而重要的作用。
总之，泛素连接酶和去泛素化酶这两个酶系统作为超级复杂而又极其关键的生物学调控机制，对生命的产生、发展和疾病的产生、演化与变化，都扮演着至关重要的作用。
因此，我们需要广泛而深入地研究这些复杂而又极其重要的生化反应机制，以便更好地理解生命系统的运转和规律，从而推动生命科学领域的创新和发展。
蛋白质泛素化途径调控机制及其在疾病中的作用研究蛋白质泛素化途径是细胞内最主要的修饰机制之一，它的主要作用是通过将一个小分子泛素连接到特定的蛋白质上，来控制该蛋白质的降解、转运、调节和功能等。
不同种类、长度和位置的泛素化方式会导致不同的功能和效应，因此，蛋白质泛素化途径在生物学、医学和病理学等领域中具有广泛的研究和应用价值。
蛋白质泛素化途径的基本机制蛋白质泛素化主要涉及三种主要的酶：泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
泛素激活酶通过将小分子的泛素连接到自身上来激活泛素，然后将泛素转移给一个泛素结合酶。
泛素结合酶如同传递板一样，能够将泛素连接到蛋白质上，然后将蛋白质传递给泛素连接酶，以形成泛素化蛋白质。
泛素连接酶是泛素化蛋白质的主要酶类，它能够通过特定的底物结构来选择性地将泛素连接到蛋白质上的特定位置。
泛素化蛋白质可以接受更多的泛素修饰，形成泛素链，也可以被泛素酶降解。
蛋白质泛素化途径对细胞生理过程的影响蛋白质泛素化途径参与调节几乎所有重要的细胞生理过程，包括细胞周期、基因表达、信号转导、DNA损伤修复、膜转运和蛋白质降解等。
具体来说，泛素化蛋白质可以作为一个信号分子直接调节信号转导。
例如，在T细胞活化中，泛素化酶Cbl通过作用于信号分子LAT而参与细胞活化。
蛋白质泛素化途径还能够调节蛋白质降解，以维持细胞内稳态和代谢平衡。
蛋白质降解通过泛素连接酶选择性地将泛素化的蛋白质送往蛋白酶体分解，而蛋白酶体则是细胞内最重要的蛋白质分解器。
另外，通过ATP独立的方式，蛋白质可以通过泛素连接酶和ATP独立的蛋白酶来被降解。
值得注意的是，在癌症病变中，蛋白质泛素化途径失去了平衡，从而导致了细胞周期异常、肿瘤增生等病理生理现象的发生。
蛋白质泛素化途径在疾病中的作用研究蛋白质泛素化途径的研究已经涉及多种疾病的发生和发展。
例如，泛素化酶的缺陷是遗传性疾病——抗原处理细胞缺陷症候群（APDS）的主要原因。
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径随着生物技术不断发展，蛋白质降解的途径也被越来越多地关注
和研究。
其中，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径是两种非
常重要的途径。
泛素化是指通过泛素连接酰化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛
素连接酶（E3）等多种酶参与的一种降解途径。
当人体内的蛋白质需
要被降解时，其被标记上泛素，从而被蛋白酶体识别并降解。
泛素化
途径具有高度专一性和选择性，因此被广泛应用于调节细胞周期、转
录调控、信号转导等重要生命活动。
与之相似的是蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径，也是细胞内重
要的蛋白质质量控制机制之一。
蛋白酶体是一种分子大小为12S的多
酶体复合体，它们以高度选择性地降解特定的蛋白质。
蛋白质的降解
过程是由一种名为蛋白酶体状的复合酶所调控的。
蛋白酶体状酶在蛋
白酶体中负责将泛素连接的蛋白质降解成小分子物质，以便细胞能够
重新利用它们。
这两种蛋白质降解途径在维持细胞内正常代谢和生长发育中起着
至关重要的作用。
它们不仅能够清除细胞内的有害蛋白质和失去活性
的蛋白质，同时也可以促进细胞生命活动所需的功能蛋白生成。
此外，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径也成为了细胞自我调节、
病毒感染和免疫反应等方面的研究热点。
在这个信息化时代，掌握这些蛋白质降解途径的研究成果，对于生命科学的发展和创新将有着广阔的前景。
我们相信，在科学家们的不懈努力下，更多深入生物学奥秘的途径将会被发现和研究。
李艳凤, 张强, 朱大海(中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院, 北京100005)摘要: 泛素介导的蛋白质降解途径是降解细胞内蛋白质的主要途径, 在维持细胞正常的蛋白质代谢中起着至关重要的作用。
泛素介导的蛋白质降解途径的异常与许多疾病特别是肿瘤的发生密切相关。
通过介绍泛素介导的蛋白质降解途径在细胞周期、DNA修复、细胞凋亡中的作用, 系统阐述了泛素介导的蛋白质降解途径与肿瘤发生的关系。
关键词: 基因表达调控; 泛素; 蛋白质降解; 细胞周期; DNA修复; 细胞凋亡; 肿瘤发生中图分类号: Q519 文献标识码: A 文章编号: 0253-9772(2006)12-1591-06The Ubiquitin-Proteasome Proteolytic Pathway and TumorigenesisLI Yan-FenG, ZHANG Qiang, ZHU Da-Hai(Department of Biochemistry and Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of MedicalSciences & Peking Union Medical College, Beijing 10005, China)Abstract: The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway, a major pathway for protein degradation in cells, plays a critical role in the protein metabolism. So abnormality of the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway is closely related to many diseases, especially cancer. In this paper, we reviewed the study of the significant role of the ubiquitin-proteasome proteolytic pathways during the cell cycle, DNA repair and apoptosis, especially the relationship between these pathways and tumorigenesis.Key words: gene expression and regulation; ubiquitin; protein degradation; cell cycle; DNA repair; apoptosis; tumorigenesis蛋白质是执行生命活动的基本分子, 细胞中的蛋白质不断地处于合成、修饰与降解的代谢更新过程中。
泛素运动酶的结构与功能研究及在肿瘤治疗中的应用随着现代医学技术的发展，人们对各种疾病的病理学和生物化学机制有了更深刻的认识。
在肿瘤治疗领域，越来越多的关注点集中在蛋白质降解通路上，其中就包括泛素化修饰通路。
在这个通路中，泛素运动酶作为一个关键酶，发挥着重要的作用。
本文将介绍泛素运动酶的结构和功能研究，以及其在肿瘤治疗中的应用。
一、泛素运动酶的结构与分类泛素运动酶是一类泛素连接酶家族成员，主要负责将泛素与底物蛋白进行连接，并通过泛素化修饰通路参与到蛋白质降解和信号通路调控中。
目前已经发现了数百种泛素运动酶，其中包括E1激活酶、E2转移酶和E3连接酶。
E1激活酶可将游离泛素激活，E2转移酶可将泛素转移到底物蛋白上，而E3连接酶则是在E2的帮助下，将泛素连接到特定位置。
泛素连接酶家族根据其结构和功能特点，可以分为三大类。
第一类为HECT类型连接酶，其在连接泛素时将泛素中的C端羧基转移到EG链的赖氨酸残基上；第二类为RING类型连接酶，其作用是将底物蛋白上的特定残基与泛素连接起来，但自身并不参与连接过程；第三类为U-box类型连接酶，其结构与HECT和RING连接酶类似，但在连接过程中不需要进行协同反应。
二、泛素运动酶的功能研究泛素运动酶的功能主要涉及蛋白质降解和信号通路调控两个方面。
在蛋白质降解方面，泛素连接酶家族中的成员可将底物蛋白上的特定残基与泛素连接起来，进而招募众多的泛素连接酶，形成泛素链。
这样的泛素链可以通过蛋白质酶体等通路将底物蛋白降解掉，从而起到蛋白质降解的作用。
在信号通路调控方面，泛素连接酶家族成员也能够通过泛素化修饰的途径，调节许多细胞代谢和调控通路的功能。
例如，在细胞分裂过程中，泛素连接酶会参与到M期特定蛋白的降解中，这种降解作用能够调控细胞分裂速度和准确性。
另外，泛素连接酶在信号转导通路调控中也能发挥作用，通过泛素化修饰途径，控制细胞周期、蛋白质合成和细胞凋亡等多种生物学过程。
三、泛素运动酶在肿瘤治疗中的应用在肿瘤治疗中，泛素连接酶家族成员的应用主要与蛋白质降解通路有关。
去泛素化酶与肿瘤唐时珺;陈松;叶茂【摘要】去泛素化是指由去泛素化酶介导的一种蛋白质泛素化的负向调节过程.迄今为止已确定的去泛素化酶有99种,根据其序列和结构的相似性可以分为6大家族,大部分属于半胱氨酸蛋白酶.去泛素化酶的活性直接影响细胞内多种蛋白的周转率、活性、再生以及定位.因此,去泛素化酶对细胞内环境自稳态的维持、蛋白的稳定或降解以及细胞内的信号转导通路起着极其重要的作用.研究表明,去泛素化酶的功能异常与包括肿瘤在内的多种疾病的发生密切相关,以其作为分子靶标,筛选新药物抑制肿瘤的生长已成为抗肿瘤药物开发的热点.【期刊名称】《激光生物学报》【年(卷),期】2014(023)004【总页数】7页(P294-300)【关键词】去泛素化;去泛素化酶;肿瘤【作者】唐时珺;陈松;叶茂【作者单位】湖南大学生物学院分子科学与分子医学实验室,湖南长沙410082;湖南师范大学生命科学学院,湖南长沙410006;湖南大学生物学院分子科学与分子医学实验室,湖南长沙410082【正文语种】中文【中图分类】Q71泛素是由76个氨基酸组成的球形热稳定蛋白。
在真核细胞中，泛素的结构高度保守，蛋白质接受一些信号(如磷酸化、氧化、错误折叠、损伤等)能引发其泛素-蛋白酶体降解途径。
泛素-蛋白酶体降解途径是指靶蛋白通过一系列的酶促反应被泛素链标记进而在蛋白酶体中降解，而泛素分子则可以被释放出来重复利用的过程。
酶促反应包括三步:泛素激活酶E1激活游离的泛素分子并形成E1-泛素复合物;泛素结合酶E2催化E1-泛素复合物形成高能磷酸键相连的E2-泛素复合物;泛素连接酶E3识别靶蛋白并将泛素链连接到靶蛋白上，真核生物中还存在一些E2(如RAD6/UBC2等)，不需要E3的参与就能直接识别靶蛋白并标记上泛素链［1］。
近来研究表明，泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶能够水解泛素羧基末端的异肽键，将泛素分子特异性地从底物蛋白或者前体蛋白上水解下来，逆转泛素化过程。
回声区中；③实性型，包膜完整，内呈较均匀的中强回声，与周围界限清楚。
脂肪瘤为脂肪组织增殖的良性肿瘤，由成熟的脂肪组织构成。
脂肪瘤声像图表现呈实质性回声，均匀或不均匀，等回声、稍强回声、稍低回声均可见，包膜反射光带可见或不明显（图６）。
部分瘤体内部可显示有少量彩色血流信号。
３．３ 鉴别诊断婴幼儿颈部包块以淋巴结包块最多见，超声显示淋巴结门结构和同时显示树枝状血流分布，对确定为淋巴结包块有重要意义。
急性淋巴结炎起病急骤，多有明确感染史，常为多发性，成串状分布，抗炎治疗后内部可出现液化暗区，淋巴结周围组织回声增强，层次模糊。
慢性淋巴结炎病程长，感染源常不明确，可为一枚或多枚，淋巴结周围组织回声无明显异常改变。
转移性淋巴结多为类圆形，横径增大，部分不规则融合，回声偏低，髓质回声欠清晰，外周有血流包绕，图５ 畸胎瘤颈部巨大包块，包膜完整，内部以实性为主，无回声与强回声光团混合存在图６ 脂肪瘤颈部实质性包块，包膜完整，内部为均匀中等回声或结内有多支血管，血流速度高，ＲＩ＞０．６０，淋巴结门血管移位或淋巴结门结构消失［１，３］。
胸锁乳突肌瘤样增生，病变局限于胸锁乳突肌内，包块可随胸锁乳突肌活动，超声随访能显示肿块的转归。
淋巴管瘤多位于颈两侧、颈后三角，质地柔软有囊性感，常为较巨大液性包块内多房分隔，形态不规则，ＣＤＦＩ显示无血流信号，在超声诊断上很有特征。
甲状舌管囊肿和皮样囊肿均为囊性包块，单从声像图上有时难以鉴别，但甲状舌管囊肿大多位于颈正中线附近舌骨前下方，可随舌的伸缩运动而上下移动。
少数血流信号不丰富的血管瘤与脂肪瘤声像图较相似，但脂肪瘤通常活动度相对较好，而血管瘤内部回声分布较不均匀，内有不均匀分布的管道样或小分隔样无回声区，这些可作为超声的鉴别点。
超声检查获得软组织信息是一个比较安全的过程，无痛苦、可重复性强，易于被患儿和家长所接受。
超声对婴幼儿颈部包块显示虽无特异性，但是超声可以确定包块的范围及内部的回声性质、血流等信息，且可以显示包块与邻近组织的关系。
二维超声声像图与ＣＤＦＩ联合应用，并结合临床资料对包块进行鉴别，将有助于提高诊断正确性。
综上所述，作者认为超声诊断婴幼儿颈部包块有较高的应用价值，可作为婴幼儿颈部包块诊断及鉴别诊断的首选方法。
参考文献［１］ 孔学军，刘莉．高频超声对颈部包块的诊断与鉴别诊断［Ｊ］．实用医药杂志，２００４，２１（９）：８１０．［２］ 唐盛平，刘正全，全学模，等．婴幼儿颈部包块超声及临床病理比较研究［Ｊ］．中国医学影像学杂志，２０００，８（１）：３４．［３］ 熊雅玲，佟凌霞，刘永红，等．超声检查在颈部肿块诊断及鉴别诊断中的应用［Ｊ］．吉林医学，２００８，２９（５）：３６７．“泛素”（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ， Ｕｂ）是一个由７６个氨基酸组成的高度保守的小分子蛋白，最早是在１９７５年从小牛的胰脏中分离出来的，后来发现其广泛分布于各种真核生物体细胞内而得名。
泛素化是细胞维持对那些环境刺激产生的蛋白质水平的基本调节方式，泛素－蛋白酶体（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｐａｔｈｗａｙ，ＵＰＰ）是哺乳动物细胞内主要的蛋白质质控系统，高效并高度选择性进行细胞内蛋白质的转换，还参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡，因此它对维持细胞的正常生理功能具有重要意义。
随着对ＵＰＰ的深入研究发现蛋白泛素化调节是一个可逆的过程，细胞内同时还存在一些特异的去泛素化蛋白酶进行负向调节［１］。
去泛素化酶主要有两大类：泛素羧基端水解酶和泛素特异性修饰酶，他们都能催化水解泛素Ｃ端多肽链连接，起到去泛素化作用。
泛素化／去泛素化的改变和多种肿瘤的发生密切相关，恶性肿瘤多伴随癌基因和抑癌基因产物的表达异常，如果一些通过蛋白酶体降解的癌基因蛋白不能及时的从细胞中清除，就会导致细胞恶变，去泛素化则可以稳定抑癌基因从而抑制肿瘤发生。
１ 泛素及其功能１．１ 泛素－蛋白酶体系统的构成泛素最广为人知的功能是介导短周期蛋白质的水解，而事实上这种小肽参与细胞生命活动的几乎所有方面，包括细胞的分裂、生长、细胞间的信号转导、细胞的运动及凋亡等。
以上所有这些功能的实现都是依赖泛素分子共价地结合到特定的靶蛋白上。
这种结合是一个三步酶学反应过程。
１．１．１ 泛素活化酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ａｃｔｉｖａｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ， Ｅ１）利用水解ＡＴＰ释放的能量及其胱氨酸残基（Ｃｙｓ）的巯基与泛素Ｃ端的甘氨酸残基（Ｇｌｙ）形成高能硫酯键。
１．１．２ 泛素结合酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ， Ｅ２）将活化的泛素通过转酰基作用使其进一步转移到泛素结合酶特异的Ｃｙｓ残基上，形成泛素结合酶－泛素。
１．１．３ 泛素连接酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ， Ｅ３）泛素化／去泛素化系统介导的蛋白质降解与肿瘤关系的研究丁 祺（综述） 宋旭东（审校）【关键词】泛素；蛋白质降解；肿瘤中图分类号：Ｒ７３－３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－８１９４（２００９）０９－００４６－０４河北省唐山华北煤炭医学院附属医院病理科（０６３０００）泛素可以直接从Ｅ２转移给特定的靶蛋白形成泛素－蛋白复合物，而在大多数情况下，靶蛋白先与泛素连接酶特异性结合，Ｅ３可使Ｅ２和靶蛋白相互接近，继而靶蛋白与Ｅ２酶连接的泛素结合，这样就完成了靶蛋白的泛素化。
１．１．４ ２６Ｓ蛋白酶体（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）负责聚泛素化蛋白质的蛋白酶解［２］，由一个２０Ｓ核心颗粒（ｃｏｒｅｐｒｏｔｅａｓ，ＣＰ）和两个１９Ｓ调节颗粒（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐａｒｔｉｃｌｅ，ＲＰ）组成。
２０Ｓ蛋白酶体是主要起催化作用的复合体，由内层２个β环和外层２个α环组成，α亚基主要用于底物识别，β亚基主要参与底物降解。
１９Ｓ复合体在特定条件下又可分成２个次级复合物，一个叫盖子（ｌｉｄ）、一个叫底座（ｂａｓｅ） 。
底座有ＡＴＰ酶活性，与底物泛素化有关，盖子在泛素循环方面起重要作用。
底座和盖子是１９Ｓ ＲＰ去泛素化活性的有效组成部分，二者都具有特异的结构与功能［３］。
１．２ 泛素－蛋白酶体系统的降解由泛素介导的蛋白水解过程分为两个阶段。
第一阶段：多个泛素分子与靶蛋白共价结合。
首先，游离的泛素在ＡＴＰ的参与下被泛素活化酶激活，泛素上７６位的Ｇｌｙ与泛素活化酶上特殊的Ｃｙｓ残基形成一个高能硫酯键，然后将转酯作用活化的泛素从泛素活化酶转移到泛素结合酶的Ｃｙｓ上，释放出泛素活化酶，形成泛素结合酶－泛素。
最后，在泛素连接酶Ｅ３ 参与下，泛素又从泛素结合酶转移到受体蛋白（靶蛋白）的Ｌｙｓ残基上，形成泛素－靶蛋白，使靶蛋白发生泛素化。
多个泛素分子重复地附加到靶蛋白上，则形成分枝的多Ｕｂ链。
第二阶段：由泛素介导的蛋白水解过程。
经泛素活化的底物蛋白与蛋白酶体１９Ｓ的泛素受体相互作用，去折叠后通过两个狭孔进入２６Ｓ蛋白酶体的催化中心，蛋白降解在２０Ｓ蛋白酶体内部发生。
进入２６Ｓ蛋白酶体的底物蛋白质被多次切割，最后形成３～２２个氨基酸残基的小肽并释放出泛素分子（可再次参与循环） 。
２ 去泛素化系统泛素化是一个可逆的过程，即去泛素化。
去泛素化是指泛素化的蛋白质在特异性水解酶 （去泛素化酶） 的作用下能够解离泛素分子。
因此，去泛素化酶（ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎ，ＤＵＢ）与蛋白酶体存在着一定意义上的竞争关系。
在真核细胞内已发现多种去泛素化酶，它们能利用活性硫醇位点将泛素与靶蛋白拆开［４］。
去泛素化酶能水解泛素和底物蛋白之间的硫酯键，还能把错误识别的底物从泛素化复合体中释放出来，并重新释放出泛素分子。
Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ和他的同事们将它们划分为两大家族［５］：２．１ 泛素羧端水解酶（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ， ＵＣＨｓ）属于半胱氨酸蛋白酶， ＵＣＨ家族与巯基蛋白酶紧密相连，包括哺乳动物ＵＣＨ－Ｌ１、ＵＣＨ－Ｌ２和ＵＣＨ－Ｌ３和ＹＵＨ１，它们都有２０～３０ｋＤａ大小，并且表现出与ＵＢＰ（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｓｐｉｃｉｆｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ）家族非相似性。
因为这些酶倾向于分裂小的游离基团和（或）延长泛素Ｃ端肽链，这暗示了他们与线性多聚泛素前体的形成过程和泛素ＮＨ延长蛋白有关，他们都是泛素基因产物。
ＵＣＨｓ可以通过裂解Ｃ末端７６位甘氨酸将泛素分子从小的多肽底物上释放出来。
也参与泛素多聚体产生泛素单体的过程，促进泛素再循环，对泛素系统的正常运行是很有必要的。
２．２ 泛素特异性修饰酶（ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ，ＵＢＰｓ／ＵＳＰｓ）分子量大约为１００ＫＤ，包括Ｕｂｐ－Ｍ、ＵＢＰ４１、ＵＢＰ４、ＨＡＵＳＰ和ＩＳＯＴ１等，这些酶分子都含有２个短而保守的片段，即Ｃｙｓ盒和Ｈｉｓ盒，包括了所有有催化作用的残基，ＵＢＰｓ能将泛素分子从大的蛋白上移除。
由于这些酶有处理加工ＮＨ肽和ｅ－ＮＨ异构肽的功能，被认为与水解多种泛素融合蛋白和（或）转移多聚泛素链有关。
总之，两组酶都能催化水解泛素分子Ｃ末端的多肽链连接，起到去泛素化作用。
参与去除和解聚底物蛋白质上的多聚泛素键，从而防止多聚泛素在底物蛋白的聚集［６］。
在真核生物中，泛素化和去泛素化通过细胞的蛋白降解平衡来调节许多生物进程。
这个翻译后修饰是一个动态的和可逆的过程，它可以通过协调多种泛素结合物和去泛素化酶活性来控制。
３ 泛素化／去泛素化与肿瘤３．１ 泛素化在肿瘤发生机制中的作用ＵＰＰ在肿瘤的发生机制中起到重要作用。
肿瘤的发生可以起因于抑癌基因的失活和癌基因的不正常激活，进而使细胞周期调控机制紊乱、分化受阻，导致肿瘤的发生。
ｐ２７ｋｉｐ１作为细胞周期负调控因子，它能与ＣｙｃｌｉｎＥ－ＣＤＫ２和ＣｙｃｌｉｎＤ－ＣＤＫ４复合物紧密结合，抑制其活性，阻滞细胞进入Ｓ期。
ｐ２７ｋｉｐ１蛋白水解主要是通过泛素化－蛋白水解酶体途径完成的， ｐ２７ｋｉｐ１是泛素介导蛋白水解的底物，在泛素蛋白连接酶作用下，泛素结合酶与底物ｐ２７相互作用，导致ｐ２７ｋｉｐ１泛素化和降解。
ＳＣＦ复合物是泛素蛋白连接酶家族成员之一，由Ｓｋｐ１、ｃｕｌｌｉｎ亚单位、Ｆ－ｂｏｘ蛋白、Ｒｏｃｌ蛋白４个亚单位组成。
Ｓ期激酶相关蛋白２（Ｓｋｐ２）是Ｆ－ｂｏｘ家族中的重要一员，参与ｐ２７ｋｉｐ１蛋白水解的调控。
研究发现Ｓｋｐ２特异性识别ｃｙｃｌｉｎＥ－ＣＤＫ２，形成ｃｙｃｌｉｎＥ －ＣＤＫ２复合物，使ｐ２７ｋｉｐ１的１８７位苏氨酸磷酸化，Ｓｋｐ２作用于磷酸化的ｐ２７ｋｉｐ１使其降解，ｐ２７ｋｉｐ１水平下降，降低了对ＣＤＫ或ｃｙｃｌｉｎ－ＣＤＫ复合物活性抑制效应，导致ＣＤＫ的活化效应递增，使细胞能够完成细胞周期Ｇ１－Ｓ期的主要转换，驱动细胞周期的运行，而使细胞增殖分裂过快、过多乃至肿瘤形成。
