胚胎干细胞的组蛋白修饰(二)

组蛋白修饰的调控与功能在细胞内，DNA与蛋白质的相互作用是非常重要的，组蛋白是这些蛋白质之一，它们经常和DNA相结合，组成染色质。

组蛋白基因座上的表观遗传修饰因为它们的可逆性和遗传性被广泛研究，特别是它们在基因表达调控和疾病进程中的作用。

本文将介绍组蛋白修饰的调节和功能。

一、组蛋白修饰的种类组蛋白修饰包括甲基化、磷酸化、酰化、泛素化等多种修饰方式，这些修饰方式都被证明对基因表达的调控有着至关重要的作用。

1. 甲基化甲基化是指DNA或组蛋白上的甲基基团化，常见的甲基化位点以组蛋白H3的赖氨酸9位点和组蛋白H3的赖氨酸27位点为例，被甲基化的组蛋白往往处于沉默状态，阻止基因转录。

2. 磷酸化磷酸化是指添加一个磷酸基团，在基因转录过程中，常见的磷酸化位点有组蛋白H3的丝氨酸10位点和组蛋白H3的丝氨酸28位点。

磷酸化常常导致染色质组蛋白松弛，开放染色质，使其易于基因转录。

3. 酰化酰化是指添加乙酰基团到基因组蛋白赖氨酸基团上，它对基因表达有重要的调控作用，常见的酰化位点有组蛋白H3的赖氨酸9位点和组蛋白H4的赖氨酸16位点等。

酰化常常导致组蛋白DNA松弛，容易被转录因子结合在上面，增强基因转录。

4. 泛素化泛素是一种小蛋白，可以与组蛋白连接，泛素化常出现在组蛋白H2A和组蛋白H2B上。

泛素化常会递交到蛋白质解除泛素化因子，以便在基因转录或DNA复制（或修复）期间去除它们。

二、组蛋白修饰的调节组蛋白修饰能够改变基因座染色质的结构、亲和力和DNA可接近性，因此进行组蛋白修饰的过程需要有高度的调节。

调节过程可以通过以下路径进行：1. DNA序列指导首先，DNA序列本身可以指导组蛋白修饰，这是指DNA上的一些序列特征包括启动子、增强元件和转录因子结合位点等，这些序列可以直接影响修饰酶的识别和结合，也就是可以控制组蛋白修饰的部位。

2. 细胞周期在细胞周期中，不同时间点的细胞会有不同的组蛋白修饰状态，这也是一种调节方式，例如在有丝分裂中，组蛋白磷酸化状态的变化可以控制染色质在分裂时产生高级结构，以便进行正常的有丝分裂过程。

表观遗传学中的组蛋白修饰表观遗传学（Epigenetics）是指生物体连续遗传物质DNA外的遗传现象，主要由DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等组成。

其中，组蛋白修饰所起的作用至关重要。

组蛋白修饰指的是在组蛋白蛋白质上发生的一系列化学改变，这些改变对核糖体的结构形态、染色体紧密度、基因转录等方面均有影响。

组蛋白是核糖体的主要构成成分之一，同时也是染色体最基本的组成单元。

组蛋白由多个核心组成，核心之间由疏松的连续的螺旋桥相连成稳定的纤维。

组蛋白的N端和C端是蛋白质的结构域，在不同的化学修饰下形成不同的组蛋白状态。

在表观遗传学中，常见的组蛋白修饰包括：甲基化、磷酸化、泛素化、醋酸化等，其中甲基化和磷酸化是最为常见的组蛋白修饰。

甲基化是指通过在DNA分子中甲基化腺嘌呤（5mC）以及克莱宁岛（CpG）保护性甲基化，改变基因表达的生物修饰作用。

与此类似，组蛋白中也存在一种改变基因表达的修饰方式，即甲基化的同家族修饰方式——组蛋白甲基化。

组蛋白甲基化（Histone Methylation）是指在组蛋白的氨基酸中添加一个或多个甲基，从而改变组蛋白在多个核糖体结构中的位置、DNA和组蛋白之间的相互作用等，进而影响细胞的染色质结构、基因的表达以及染色质复制等生理过程。

组蛋白甲基化通常通过酶催化完成。

其中，Histone lysine methyltransferase（HKMT）是组蛋白甲基转移酶（HMT），它主要促进Lysine残基变异，并与若干组蛋白蛋白质相互作用，调控染色质的空间结构。

相对应的，组蛋白甲基脱去酶（HDM）也是组蛋白修饰中很重要的一环。

它不仅与HKMT相对应，而且通过去除组蛋白上的甲基，以及改变组蛋白的空间位置，同时在RNA 多样性中也有一定的作用。

研究表明，组蛋白甲基化的水平与胚胎干细胞分化程度、乳腺癌病变程度、血液恶性肿瘤等生理生化过程有着密切的关系。

总之，组蛋白修饰是表观遗传学研究中的重要方向之一。

胚胎干细胞基因表达关键词：假单胞菌,培养基,平板,atcc,北京标准物质网一、即将表达基因启动子中的组蛋白修饰研究显示，在人类胚胎干细胞中有3/4基因启动子区的组蛋白被活化修饰，并通过DNA聚合酶Ⅱ起始转录。

但是只有其中的一半能够生成可检测到的转录本。

例如，H3K4me3出现在胚胎干细胞大约80％的启动子区。

其中的许多区域并不能产生目前技术可检测到的全长转录本。

在许多情况下这些启动子区也会有抑制性表观遗传标记H3K27me3，表现为二价性。

染色质二价域多与胚胎干细胞中的分化相关基因关联，在上文中我们已经讨论过这一点(图3—4)。

有趣的是，大约一半的二价染色质域都有三个转录因子0ct4、Nanog、Sox2中至少一个转录因子的结合位点。

二价染色质域多有PcG结合。

然而，尽管胚胎干细胞中PRC1和PCR2会同时出现在许多启动子区，也有一些启动子只有一个复合物。

在胚胎干细胞中，根据PRC1、PCR2同时出现或只有PCR2出现，可将二价染色质域分为两类。

有趣的是，出现两种复合物的启动子区可以在分化过程中有效地保持PcG介导的染色质结构。

非典型性PCR2同样也出现在人类胚胎干细胞中。

这种复合物中包含EZH1——一种EZH2的同源物。

含有EZH1的复合物选择性调控发育相关关键基因，抑制这些基因的表达可以阻止胚胎干细胞的分化。

基因功能丧失实验证实PRC2(和H3K27me3)在胚胎干细胞中发挥着至关重要的作用。

PRC2成分的缺失可以导致胚胎干细胞分化缺陷。

然而，纯合删除Eed、Suz12或Ezh2后，小鼠囊胚中仍可分离出胚胎干细胞并能够在体外传代。

最近对Jarid2(与Jarid1家族密切相关)的研究显示Jarid2能调控PRC2的催化活性及其定位，从而可以精细调控H3K27me3水平。

已知Jarid2在胚胎干细胞和诱导多能干细胞中高表达并对分化至关重要，但似乎与胚胎干细胞的自我更新无关。

最近，有表观遗传学研究试图鉴定H3K4me3、H3K27me3之外的二价染色质域。

表观遗传学中的组蛋白修饰与DNA甲基化表观遗传学是研究基因表达调控机制的一个重要分支。

在细胞的不同发育阶段和环境的不同条件下，利用表观遗传学可以探究基因的活化或抑制，从而实现细胞分化、器官发育和疾病的发生和发展等诸多生物学问题的研究。

表观遗传学的研究范围很广，其中包括组蛋白修饰和DNA甲基化等多个领域。

本文将主要讲述组蛋白修饰与DNA甲基化两个方面的研究进展，以及它们在生物学领域中的应用。

一、组蛋白修饰组蛋白是细胞核内染色质的主要构成成分，其特殊的N末端区域可以通过不同的方式被化学修饰，例如磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、齐聚化等；这些修饰可以影响染色质的结构和染色质状态，从而调控基因的转录和表达。

其中组蛋白乙酰化和去乙酰化是最为广泛的组蛋白修饰方式，在转录调控过程中都有重要作用。

组蛋白乙酰化与转录活化组蛋白乙酰化是在特定的赖氨酸上加上乙酰基，从而改变组蛋白的电荷状态，使其更容易与基因转录调控因子结合，并促进基因转录活化。

一些乙酰转移酶和去乙酰酶在组蛋白乙酰化与去乙酰化上发挥重要作用，例如CREB结合蛋白（CBP）等。

以组蛋白H3为例，H3可以在Lys9和Lys14位点发生乙酰化修饰。

H3在Lys9位点的乙酰化会促进组蛋白H3与HP1（异染色质转录抑制因子）的去乙酰化和组蛋白的去甲基化，从而影响感觉神经元的发育。

H3在Lys14位点的乙酰化则可以与某些基因转录调控因子结合，从而促进转录活化。

组蛋白去乙酰化与转录抑制相对于组蛋白乙酰化，组蛋白的去乙酰化是使组蛋白变得更加紧凑、不易被转录调控因子识别和结合的起重要调控作用的化学修饰方式。

组蛋白去乙酰化由去乙酰化酶（HDAC）进行催化，其活性与乙酰化酶相对应。

在某些情况下，组蛋白去乙酰化也可能作为反式转录调控的因子，发挥转录激活的作用。

以组蛋白H3为例，H3可以在Lys9和Lys14位点发生去乙酰化修饰。

H3在Lys9位点的去乙酰化会增强组蛋白-HP1相互作用和异染色质形成，从而影响胚胎干细胞的自我更新和分化。

组蛋白修饰及其在基因转录调控中的作用组蛋白修饰是指在染色质中对组蛋白进行化学修饰的过程。

组蛋白修饰可以通过加/去乙酰化、甲基化、磷酸化等方式改变组蛋白与DNA之间的相互作用，从而调控基因的转录过程。

组蛋白修饰在基因转录调控中起着重要的作用。

一、组蛋白修饰类型及其作用1.加/去乙酰化加乙酰化是指通过添加乙酰基（Ac）到组蛋白上，可以通过开放染色质结构，促进基因的转录。

去乙酰化是指去除组蛋白上的乙酰基，可以使染色质更加紧密，抑制基因的转录。

这种修饰通常由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来催化。

2.甲基化甲基化是指在组蛋白上加入甲基基团（CH3），可以影响染色质的结构和稳定性。

染色质区域的甲基化通常与基因的沉默有关，例如，DNA甲基化可以导致基因启动子区域的甲基化，进而抑制基因的转录。

3.磷酸化磷酸化是指在组蛋白上加入磷酸基团（PO4），可以改变组蛋白和DNA之间的亲和性。

磷酸化组蛋白可以吸引其他蛋白质结合，从而形成组蛋白修饰复合物，参与基因的转录调控。

1.染色质重塑2.转录因子识别3.基因沉默组蛋白修饰可以参与染色质去乙酰化和DNA甲基化，导致基因的沉默。

例如，在基因启动子区域的组蛋白上发生乙酰化较少，DNA甲基化较多，可以抑制基因的转录。

这种基因沉默现象在胚胎发育、细胞分化和干细胞转录调控中起着关键作用。

4.灵敏度和稳定性综上所述，组蛋白修饰在基因转录调控中具有重要作用。

通过改变组蛋白与DNA之间的相互作用，组蛋白修饰可以调节染色质结构和亲和性，影响基因的转录过程。

这种修饰方式可以通过染色质重塑、转录因子识别、基因沉默、灵敏度和稳定性等途径参与基因转录调控。

深入理解组蛋白修饰在基因转录调控中的作用机制，对于揭示细胞命运决定、疾病发生机制以及开发相关药物具有重要意义。

胚胎发育时期生物体遗传因素的调控机制生命起源于一粒受精卵，从而经过胚胎发育到最终的成体。

在这个过程中，各种因素协同作用，达到正确的基因表达，从而使胚胎得以正常发育。

但是，在这个过程中，有些生物体遗传因素的调控机制并不十分清楚，需要更深入的研究。

遗传因素的调控机制包含了有丝分裂时期、减数分裂时期、和胚胎发育过程中的调控。

而这些调控机制则包括了DNA甲基化、组蛋白修饰、ncRNA和转录因子等多个方面。

下面将分别从这些方面进行阐述。

DNA甲基化DNA甲基化是真核生物中最重要的表观遗传修饰之一。

它是通过将DNA链上的甲基基团加入到胞嘧啶（C）嘌呤（G）二核苷酸的C上，来确保基因的正常表达。

同时，它也是在胚胎发育期间最早开始的调控机制之一。

研究表明，在人类和鼠类的胚胎发育期间，DNA甲基化的水平高度降低。

而这种降低水平可能会影响到DNA的结构和功能。

此外，在小鼠胚胎干细胞的体内实验中，DNA甲基化的缺失可以导致干细胞的分化和为胚胎提供内胚层和外胚层细胞。

组蛋白修饰组蛋白修饰也是胚胎发育中表观遗传调控机制的重要方面。

组蛋白是DNA最基本的包装蛋白，通过组蛋白修饰可以改变其结构，从而影响到基因的表达。

研究表明，胚胎发育过程中，组蛋白修饰在细胞分化和胚胎干细胞的提取过程中起着非常重要的作用。

例如，在小鼠胚胎干细胞中，组蛋白甲基化的水平可以显著地影响细胞的分化。

此外，组蛋白乙酰化和磷酸化等修饰还可以影响到胚胎实体的形成和分化。

ncRNAncRNA（非编码RNA）是一类不编码编码蛋白质的RNA分子。

在胚胎发育期间，ncRNA被发现在细胞核内和细胞质中起着重要作用。

有关ncRNA在胚胎发育期间所扮演的角色，有很多研究已经表明。

在小鼠的研究中，ncRNA和小RNA的功能主要在转录后调控基因的表达水平和细胞增殖过程中起着作用。

此外，研究人员还发现，其中一些ncRNA可以在胚胎发育的过程中以一种动态的方式的表达，这表明它们在细胞分化和特定细胞型的形成中可能会起到非常重要的作用。

组蛋白修饰与基因表达关系据报道：组蛋白修饰是调控基因表达的重要表观遗传学机制，在保持胚胎干细胞的全能性以及癌症的病理过程中起到了重要的作用。

不同的组蛋白修饰有可能组成复杂的“组蛋白编码”。

近两年来,高通量的染色体免疫沉淀结合全基因组DNA芯片或新一代短序列测序技术（“ChIP-chip”和“ChIP-seq”）产生了高清晰度的人类全基因组上的诸多组蛋白修饰位点。

中科院韩敬东研究组在此基础上，利用贝叶斯网络推测组蛋白各种不同修饰和基因表达之间的因果关系及组合关系。

该方法在PcG复合物和H3K27me3的数据上进行测试，所得结论和现有的实验结果一致。

组蛋白各种不同修饰和基因表达之间建立的贝叶斯网络具有很好的交叉验证结果。

它不仅吻合很多已知的组蛋白与基因表达的关系（如H3K27me3抑制基因表达，H3K4me3促进基因表达，以及这两种修饰的共同影响），而且发现了许多新的组蛋白修饰和基因表达之间的关系，以及组蛋白修饰相互之间形成的逻辑关系。

该工作为人们认识不同组蛋白修饰之间的复杂关系及其对基因表达的影响提供了一个新的视角，同时也为该领域提供了一种十分重要的研究方法，是破译复杂的“组蛋白编码”研究方面的重要进展。

该结果已经发表在6月18日的《基因组研究》（Genome Research）上。

（/reseach/ 生命科学研究成果）Histone modifications are major epigenetic factors regulating gene expression. They play important roles in maintaining stem cell pluripotency and in cancer pathogenesis. Different modifications may combine to form complex "histone codes." Recent high throughput technologies, such as "ChIP-chip" and "ChIP-seq," have generated high resolution maps for many histone modifications on the human genome. （/news/ 生物研究新闻）Here we use these maps to build a Bayesian network to infer causal and combinatorial relationships among histone modifications and gene expression. A pilot network derived by the same method among polycomb group (PcG) genes and H3K27 trimethylation is accurately supported by current literature. Our unbiased network model among histone modifications is also well supported by cross validation results. It not only confirmed already known relationships, such as those of H3K27me3 to gene silencing, H3K4me3 to gene activation, and the effect of bivalent modification of both H3K4me3 and H3K27me3, but also identified many other relationships that may predict new epigenetic interactions important in epigenetic gene regulation. Our automated inference method, which is potentially applicable to other ChIP-chip or ChIP-seq data analyses, provides a much-needed guide to deciphering thecomplex histone codes.。

组蛋白修饰的研究进展与应用组蛋白修饰是一种在细胞中广泛存在的化学修饰方式，是指通过改变组蛋白分子上的化学结构，来调控基因的表达和调节细胞的生理功能，从而影响细胞的生长、分化和转化。

自从20世纪60年代以来，研究人员一直致力于探究组蛋白修饰的机制、作用和应用，相继发现了各种组蛋白修饰，如乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化等。

本文将介绍组蛋白修饰的基本原理、研究进展和应用前景。

一、组蛋白修饰的基本原理组蛋白是染色体中的主要蛋白质，也是细胞内最丰富的蛋白质之一，它能够紧密包裹着DNA分子，形成核小体结构，从而保证了染色体的紧凑和稳定。

组蛋白分子上包含着多种不同类型的氨基酸残基，如赖氨酸、苏氨酸、谷氨酸等，这些氨基酸残基可以与附近的基因区域发生物理和化学反应，从而产生多种化学修饰方式，进而影响染色体的结构和功能。

组蛋白的乙酰化是一种常见的化学修饰方式，它是指在组蛋白分子上引入乙酰基（CH3CO-）基团，从而调控染色体的开放度和基因的表达。

举例来说，在组蛋白分子上发生乙酰化反应后，会增强组蛋白分子与DNA序列的亲和性和粘附力，使得染色体的紧密度降低，使得基因的表达变得更加容易。

而另一种常见的化学修饰方式是甲基化，即在组蛋白分子上引入甲基基团(CH3-)，从而调控基因的活性和表达。

在甲基化反应过后，组蛋白分子会形成一些特殊的结构，如“静默染色体”、“转录不活性染色体”等，从而起到调节基因表达的作用。

二、组蛋白修饰的研究进展由于组蛋白修饰对基因的表达和细胞功能具有重要的调控作用，因此在过去几十年里，研究人员对组蛋白修饰进行了广泛而深刻的研究，不仅发现了各种组蛋白修饰方式，还揭示了组蛋白修饰机制的一些奥秘和原理。

（1）组蛋白修饰与基因调控组蛋白修饰与基因调控的关系是非常密切的。

通过对某些特定的组蛋白修饰位点的研究，科研人员可以发现一些关键的基因表达机制。

例如，研究人员发现，在肿瘤细胞中，存在大量的组蛋白泛素化加标记，这些泛素化组蛋白调控了肿瘤细胞生长和增殖的机制，揭示了可能抑制肿瘤细胞生长和增殖的新途径。

组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰的作用研究细胞内的蛋白质通常需要通过修饰来调控其生物功能。

其中，泛素化和去泛素化修饰是广泛研究的两种蛋白质修饰方式。

泛素化修饰通常会使其靶蛋白在适当的条件下发生降解，而去泛素化修饰则是通过移除蛋白质上的泛素来调节泛素化修饰的水平。

在这篇文章中，我们将探讨组蛋白泛素化和去泛素化调节修饰在细胞内的作用，并介绍相关的研究进展。

1. 组蛋白泛素化的作用组蛋白泛素化是指泛素蛋白质连接酶复合物（E3）在组蛋白上进行泛素修饰。

这种修饰通常发生在组蛋白H2A和H2B上的C 端赖氨酸上。

组蛋白泛素化在细胞内扮演着重要的角色，影响染色质的结构、功能和动态状态。

研究发现，组蛋白泛素化可以促进染色质复制、DNA损伤修复和转录调控等生物学过程。

组蛋白泛素化作用最初被发现是通过泛素连接酶复合物RNF8来调节DNA损伤响应。

它将组蛋白H2A和H2AX泛素化，以便于DNA损伤和修复信号的转录调控。

除此之外，在DNA损伤之后还有另外一种泛素连接酶复合物RNF168参与到DNA损伤响应中。

RNF168会在损伤位点周围的组蛋白H2A上进行泛素化修饰，并进一步定位和激活DNA损伤响应因子。

2. 组蛋白去泛素化的作用与组蛋白泛素化相对应，组蛋白去泛素化是移除蛋白质上泛素修饰的修饰方式。

组蛋白去泛素化酶（DUBs）可以通过水解泛素和靶蛋白的连接来调节蛋白质的泛素化状态。

研究表明，组蛋白去泛素化可以影响转录调控、DNA损伤修复和染色质结构等生物学过程。

有一类组蛋白去泛素化酶，被称为SAGA去泛素化模块（SGF11），可以移除组蛋白上的泛素修饰，从而调节转录后修饰事件。

研究表明，SGF11在神经发育和骨骼肌形成中具有重要的作用。

此外，RICTOR蛋白也具有去泛素化酶活性，它能够去除组蛋白上的泛素修饰，影响胚胎干细胞的自我更新和再生。

3. 组蛋白泛素化和去泛素化在疾病中的作用组蛋白泛素化和去泛素化对于人类疾病的发病机制也具有很大的影响。

组蛋白修饰及其在细胞发育和疾病中的作用组蛋白是构成染色体的重要成分之一，它以二级结构形式存在于细胞核内，并与DNA相互作用。

组蛋白本身具有较高的正电荷，与DNA负电荷相互作用，维持染色体的结构稳定性。

在细胞分裂过程中，组蛋白发生多种修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等，这些修饰能够调节基因表达和染色体结构，从而影响细胞的发育和疾病的发生。

一、组蛋白甲基化修饰和肿瘤发生的关系组蛋白甲基化是一种广泛存在于真核生物中的重要染色体修饰方式，它能够调节基因转录，并参与多种生命过程的调控。

近年来的研究还发现，组蛋白甲基化在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。

肿瘤是一系列与细胞分裂调节失衡相关的疾病，组蛋白甲基化调节基因表达和细胞周期的关系，与肿瘤的发生密切相关。

一般来说，组蛋白甲基化程度高的区域通常是基因沉默区域，而散布在染色体上的区域则是可重复序列。

肿瘤相关的基因往往处于甲基化高的区域。

比如，乳腺癌中常伴随有DNA甲基化的缺失，导致NF-kB信号通路激活，从而促进肿瘤的发生和转移。

另外，许多肿瘤相关基因的启动子区域也常伴随有异常的甲基化。

二、组蛋白乙酰化修饰和发育调控的关系组蛋白乙酰化是一种常见的组蛋白修饰方式，通常发生在组蛋白的N-端赖氨酸残基上。

组蛋白乙酰化除了与甲基化类似，调节基因转录外，还在细胞发育和分化中发挥着重要作用。

在胚胎分化过程中，组蛋白乙酰转移酶能够增强细胞的发育潜能，促进干细胞的增殖和分化，从而实现身体器官的形成。

另外，组蛋白乙酰化也与神经系统的发育和调控密切相关。

比如，在神经元的突触形成过程中，组蛋白乙酰化调节基因表达，促进突触的形成和增强。

三、组蛋白的磷酸化修饰和信号转导组蛋白的磷酸化可以抑制或增强基因转录活性，从而在多种生物学过程中发挥重要作用。

磷酸化作为信号转导过程中的重要一环，可以调节细胞周期、细胞增殖和凋亡等多种重要的生物学过程。

组蛋白磷酸化可以通过细胞膜上多种受体激活，进而介导细胞内多条信号通路的活动。