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妇科恶性肿瘤人表皮生长因子受体２病理检测指南（2024年版）人表皮细胞生长因子受体2，也被称为ERBB2，是表皮细胞生长因子受体家族成员之一。
HER2基因位于17q21，编码长度为1255个氨基酸残基的跨膜蛋白。
HER2蛋白是酪氨酸激酶，由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的激酶功能域3部分组成，胞内的激酶功能域是HER2蛋白活性的关键区域。
HER2在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用，并已成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。
HER2检测已成为许多实体瘤的临床常规检测项目，但在妇科恶性肿瘤中，HER2检测并不普遍且缺乏公认的判断标准。
为此，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会组织相关病理和临床专家，根据国内外最近研究进展并结合中国实践，在充分讨论的基础上制定了本指南，以期推动和规范HER2在妇科恶性肿瘤检测中的应用。
在妇科恶性非上皮性肿瘤（如性索-间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和间叶性肿瘤等）中，HER2过表达、预后预测及靶向治疗的意义尚不明确。
本指南将主要针对妇科恶性上皮性肿瘤的HER2检测问题进行讨论和推荐。
1 HER2检测的意义及现有HER2分级标准拷贝数扩增和基因突变是HER2基因的常见变异，前者导致HER2蛋白在细胞膜表面过表达，后者（特别是跨膜区的突变）可影响蛋白质结构。
上述2种变异皆可促进HER2与EGFR家族其他成员（EGFR/HER1、HER3、HER4）组成异源二聚体，或HER2自身组装成不依赖配体的同源二聚体，进而激活下游信号通路（如RAS-MAPK和PI3K-AKT 信号通路），从而影响细胞的增殖、迁移和侵袭等，促进肿瘤的发生和发展。
在包括乳腺癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宫内膜癌及子宫颈癌等多种恶性肿瘤中，HER2基因突变和（或）扩增均具有重要作用，HER2过表达是肿瘤预后评估的重要指标之一，往往与肿瘤的侵袭性、复发风险以及不良预后相关。
HER2在肿瘤发生和发展中的重要作用使其成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。
乳腺癌HER-2检测的概况与进展耿强;钱晓龙;付丽【摘要】人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu）是乳腺癌重要的预后和HER-2靶向药物治疗的预测指标，准确检测乳腺癌患者的HER-2状态对临床诊疗具有重要意义。
目前美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理医师学会（CAP）推荐免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和亮视野原位杂交（BISH）3种HER-2检测方法。
虽存在各自的优势和不足，但在少数情况下仍无法检测部分患者HER-2的状态。
银增强原位杂交（SISH）、多重连接探针扩增技术（MLPA）、定量逆转录聚合酶链反应（Q-RT-PCR）和RNA原位杂交（RNA-ISH）等新的检测方法也不断应用到HER-2检测中，因其自身的独特优势，满足了部分患者的HER-2检测需求，因而有很好的临床应用前景。
本文将对这些技术的特点及其优势和存在的不足进行综述。
%Human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2/neu) is an important prognostic predictor and the key predictor of anti-HER-2 therapy of breast cancer. Accurate testing of HER-2 status for breast cancer patients is important in clinical practice. As of this writing, the American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists recommend three methods for HER-2 detection, namely, immunohistochemistry, fluorescence in situ hybridization, and bright-field in situ hybridization. The abovementioned methods have their own advantages and disadvantages. New methods, such as multiplex ligation-dependent probe amplification, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, and RNA in situ hybridization, are currently applied to detect HER-2 status. New technologies not only make up for theshortcomings of routine methods but also have unique benefits that can meet the demands for HER-2 testing of some breast cancer patients. Thus, these methods are promising for clinical applications and can improve clinical diagnosis and treatment. The characteristics, advantages, and drawbacks of these technologies are introduced and reviewed in this paper.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P671-674)【关键词】人类表皮生长因子受体-2;HER-2/neu检测;乳腺癌【作者】耿强;钱晓龙;付丽【作者单位】天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室天津市300060【正文语种】中文人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu）基因是定位于染色体17q12～21上的原癌基因，在20%～30%被确诊的乳腺癌患者中存在HER-2基因扩增或蛋白过表达情况［1］。
HER-2/neu检测的临床价值
检验科黄艳
一、什么是HER-2/neu？
HER-2/neu，简称HER-2，是人类表皮生长因子受体的英文缩写，HER-2蛋白属跨膜受体样蛋白，由细胞外区（配体结合）、跨膜区（传导信号）和细胞内区（激酶活性）组成（如下图）。
二、HER-2检测方法？
1、组织蛋白：免疫组织化学；
2、组织基因：荧光原位杂交；
3、血清蛋白：化学发光法。
三、HER-2增高的后果？
1、促进细胞的生长和增殖----肿瘤发生；
2、抑制细胞凋亡；
3、诱导血管新生；提高细胞运动能力，导致肿瘤浸润和转移。
四、组织HER-2检测的临床意义？
乳腺癌、胃癌：评估患者是否适合接受靶向治疗（曲妥珠单抗）；判断预后及复发。
五、血清HER-2检测的意义及优点？
1、与组织HER-2检测互补，尤其对肿瘤异质所致的组织HER-2检测假阴性结果是很好的补充；
2、取材方便，适合评估疗效，预测复发和转移；
3、乳腺疾病的鉴别诊断。
六、血清HER-2推荐检测策略。
乳腺癌HER-2检测的意义及影响因素分析随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤发生发展的分子机制越来越明确了，从而为肿瘤的药物治疗提供了一种新的模式，即依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子结构和基因，设计和研究针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗称为肿瘤的靶向治疗。
目前HER-2分子是乳腺癌治疗的靶点，HER-2基因扩增及蛋白表达是临床筛选靶向药物的重要依据，准确的HER-2检测是靶向药物治疗的保证。
我就对于我院自2012年进行HER-2的IHC及FISH检测的临床意义及检测中出现的问题体会总结如下1. HER-2检测的意义1.1 治疗的靶点HER-2是一种人类表皮生长因子受体2基因（又称C-erBb-2）,定位于染色体17q12-21.32，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，该受体蛋白与HER-2家族成员及配体之间相互作用，通过细胞间的信号传导，调节细胞的生长、分化和增值，与肿瘤细胞侵袭和转移密切相关。
1.2 预测因子HER-2是乳腺癌与胃癌的负性预测因子，对于HER-2（+）的患者，复发的危险性远远大于HER-2（—），无病生存期及总生存期小于HER-2（—）。
1.3 HER-2靶向药物曲妥珠单抗是美国FDA批准的治疗乳腺癌和胃癌的靶向治疗药物，是针对HER-2的人源化单克隆抗体，主要作用机制是下调HER-2基因的表达，拮抗HER-2家族的促生长作用，介导抗体依赖性细胞毒作用，抗血管生成和增强化疗所致的细胞毒性，有效的改善HER-2阳性的转移性乳腺癌、胃癌患者预后，降低复发率并提高存活率。
1.4 HER-2与化疗HER-2的状态是选择化疗药物以及方案的重要参考指标，HER-2（+）的患者，对CMF方案相对耐药，对蒽环类和紫杉类药物相对敏感，曲妥珠单抗与内分泌联合治疗好于单一用药。
1.5 HER-2阳性率在所有浸润性导管乳腺癌患者中，约有20%-30%的患者会出现HER-2(人类表皮生长因子受体2)阳性现象。
乳腺癌HER2临床检测指南4步解读准确评价HER2基因和蛋白水平目前乳腺癌人类表皮生长因子受体-2（HER2）检测一般采用免疫组织化学（IHC）检测 HER2蛋白过度表达，应用原位杂交法检测HER2基因扩增的水平。
FDA已经批准的检测方式包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交方法（fluorescence in situhybridization，FISH）和显色原位杂交方法（chromogenic in situhybridization，CISH）。
此外还有亮视野原位杂交（brightfield in situ hybridization）。
由于CISH与FISH相比具有符合率高、成本低、标本可长期保存等特点，现已被国内外许多检测机构采用。
作为筛查患者是否应使用曲妥珠单抗的唯一手段，上述方法经过国内外临床的实践检验证明是可行的。
不同的检测方法、计算的准确性和试剂的选择都会影响HER2检测的结果。
美国的一项调查结果显示，近1/4患者是因检测结果不准确而接受了不恰当的治疗。
IHC检测HER2蛋白过度表达的错误率平均为18%，FISH检测HER2基因扩增的错误率在13%。
因此，我国病理学家根据国内外最新的研究数据讨论后达成共识，于2006年10月制订发布了我国《乳腺癌HER2检测指南》。
美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学医学院（CAP）于2006年12 月11日联合发布了《乳腺癌HER2检测的ASCO/CAP指南共识》。
这些指南强调了检测中易出现误差的环节、内部及外部质量控制和保证程序，旨在使 HER2检测的操作程序和对结果判读的标准化，提高HER2检测的可重复性和准确性，更准确地筛选出适用于曲妥珠单抗等药物治疗的乳腺癌患者，避免无效治疗，使患者承受不必要的经济负担。
研究表明，HER2在20%~30%的原发性乳腺浸润性导管癌中存在基因的扩增和蛋白的过度表达。
HER2阳性的乳腺癌对常规的化疗和内分泌治疗反应差，肿瘤浸润性强，无病生存期短，预后差。
中国乳腺癌HER2基因检测、临床病理特征分析及流行病学研究一、概述乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁着女性的生命健康。
近年来，随着分子生物学技术的不断发展，乳腺癌的分子分型及个体化治疗策略逐渐成为研究热点。
HER2基因作为乳腺癌的重要分子标记之一，其表达水平与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关。
对HER2基因的检测及临床病理特征分析具有重要的理论和实践意义。
HER2基因，即人表皮生长因子受体2，是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在乳腺癌的发生、发展中扮演重要角色。
HER2基因过表达或扩增可导致肿瘤细胞恶性增殖、侵袭及转移能力增强，进而影响患者的预后。
对HER2基因的检测不仅有助于乳腺癌的早期诊断，还可为临床制定个体化治疗方案提供重要依据。
临床病理特征分析是乳腺癌研究的重要组成部分，通过对患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、病理类型等信息的统计分析，可以揭示乳腺癌的流行病学特点、发病规律及影响因素。
结合HER2基因检测结果，还可以进一步探讨HER2基因与乳腺癌临床病理特征之间的关系，为乳腺癌的精准治疗提供有力支持。
流行病学研究则旨在探讨乳腺癌的发病趋势、影响因素及预防措施。
通过对不同地区、不同人群乳腺癌发病率的比较分析，可以揭示乳腺癌的地理分布特点和人群差异同时，通过对生活方式、环境因素、遗传因素等与乳腺癌发病关系的深入研究，可以为乳腺癌的防控策略制定提供科学依据。
《中国乳腺癌HER2基因检测、临床病理特征分析及流行病学研究》一文旨在通过对HER2基因的检测、临床病理特征分析及流行病学研究，深入探讨乳腺癌的发病机理、诊疗策略及防控措施，为乳腺癌的精准治疗和有效防控提供理论支持和实践指导。
1. 乳腺癌概述乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是全球范围内导致女性死亡的主要原因之一。
近年来，乳腺癌的发病率呈现出逐年上升的趋势，其发生和发展涉及多种因素的相互作用，包括遗传、环境、生活方式等。
1.Her-2结构：Her2位于染色体17q21，编码分子量为185KD的跨膜糖蛋白，由胞内酪氨酸激酶结构域、跨膜区和胞外结构域(extraeellular domain，ECD)三部分组成，是具有蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinace，PTK)活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体家族的成员。
2.Her-2功能：目前还没有发现能与Her2直接结合的配体，但HER-2与其他受体结合成异二聚体后能发挥信号转导功能，与不含Her2的二聚体相比其信号更强；另一方面，Her2的异二聚体使EGFR(表皮生长因子受体)在细胞膜过表达，加速了细胞的增殖，导致肿瘤形成和生长加快。
HER-2 + 其他受体→异二聚体→发挥信号转导功能HER2的异二聚体使EGFR(表皮生长因子受体)在细胞膜过表达→细胞的增殖↑→肿瘤形成和生长↑3.Her2分子的检测目前一般采用免疫组织化学(IHC)检测Her2受体蛋白过表达，应用荧光原位杂交(FISH)和显色原位杂交(CISH)法检测Her2基因扩增的水平。
4.Her2与肿瘤发生及发展（1）文献一：Her2受体胞内区有PTK活性，自身也具有若干酪氨酸残基磷酸化位点。
当生长因子与Herl、Her3或Her4结合后，诱导蛋白膜外区构象改变，与Her2受体分子形成异二聚体，使细胞膜内侧的活性显著增加，导致受体分子Tyr互相催化发生自身磷酸化。
进而引发瀑布式的连锁反应，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，激活基因，促进有丝分裂等，从而诱发肿瘤。
较多的研究发现Her2原癌基因通过其介导的主要信号通路如Ras—Raf—Mek—MAPK(丝裂原活化蛋白激酶通路、P13K—Akt(磷脂酰肌醇一3一激酶)通路等使细胞增殖周期缩短，恶性表现增强以及抗凋亡。
（2）文献二：HER2与肿瘤的发生及发展HER2基因扩增与增加细胞分化、迁移、肿瘤侵袭、局部及远处转移、加快血管发生和减少细胞凋亡密切相关。
乳腺癌HER-2FISH分子病理检测技术及临床意义乳腺癌是女性常见的一种恶性肿瘤，其中约有20%的乳腺癌患者是由于过度表达或增生的HER-2基因而引发的，这类乳腺癌患者被称为HER-2阳性乳腺癌患者。
针对HER-2阳性乳腺癌患者，HER-2FISH分子病理检测技术在临床上起着至关重要的作用。
本文将从乳腺癌HER-2基因的意义、HER-2FISH检测技术的原理和方法、以及其在临床上的应用等方面展开介绍。
一、乳腺癌HER-2基因的意义HER-2 (human epidemal growth factor receptor-2)是一种人类表皮生长因子受体家族的成员，是一种跨膜受体酪蛋白激酶。
HER-2基因位于17号染色体长臂位置(q12-21)上，它的过表达或者扩增会导致细胞增殖、生长和转移的加速，从而促使癌细胞的生长和扩散。
过去的研究表明，HER-2过表达与乳腺癌的发生、转移和预后息息相关。
对于HER-2基因的检测，目前主要有免疫组织化学检测和分子病理学检测两种方法。
而HER-2FISH分子病理检测技术是一种新兴的分子病理学检测方法，能够更为准确地判断HER-2基因的扩增与否，对于HER-2阳性患者的诊断和治疗具有重要的意义。
二、HER-2FISH检测技术的原理和方法HER-2FISH检测技术是一种依赖于荧光原位杂交的分子病理学技术，它能够比免疫组织化学检测更为准确地检测乳腺癌组织中HER-2基因的扩增情况。
其原理是利用特异性的DNA探针对HER-2基因和其相邻基因进行荧光标记，然后将标记后的探针与待测样本进行共孵育，利用荧光显微镜观察目标基因的扩增情况。
在进行HER-2FISH检测时，首先需要准备好HER-2和CEP17(centromeric enumeration probe)两种探针。
HER-2探针用于检测HER-2基因扩增情况，而CEP17探针则用于统计染色体17的情况，以便在HER-2扩增样本中进行校正。
乳腺癌HER2 FISH检测-检测意义、建议及标本准备HER2与乳腺癌乳腺癌是女性恶性肿瘤中发病率最高的一种，正以每年3%～4%的速度急剧上升，已成为女性的第一杀手。
临床上大约20-35%的浸润性乳腺癌存在HER2基因的扩增及蛋白的高表达。
HER2基因(又名HER2/neu，c-erbB-2)位于17q12，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。
HER2编码相对分子量185KD的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。
HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。
HER2检测方法有免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等。
《2014年NCCN乳腺癌临床实践指南》和《乳腺癌HER2检测指南2014版》均强调：FISH是检测HER2基因状态的金标准。
一．检测意义1. 判断预后：HER2阳性的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。
2. 指导治疗：HER2基因扩增的乳腺癌患者对内分泌治疗药物（如他莫昔芬）产生耐药。
HER2基因扩增的乳腺癌患者对CMF方案不敏感，宜采用大剂量蒽环类药物和紫杉醇类药物方案；HER2基因扩增的乳腺癌患者明显受益于Herceptin（赫赛汀，2001年FDA批准上市）等靶向药物治疗。
二．检测建议IHC和FISH检测HER2的状态一致性很高，但也存在着差异，数据统计如下表1和表2示，对于IHC 2+样本必须要用FISH进一步确认结果；0、1+或3+，根据条件，可再做FISH验证。
IHCFISH阳性率（%） 阴性阳性 0 1+ 2+ 3+892 514 327 7456 211 415 6605.9 29.1 55.9 89.9表1：(2004) HER2 Amplification Ratios byFluorescence In Situ Hybridization and Correlation with Immunohistochemistry in a Cohort of 6556 Breast Cancer Tissues. Clinical Breast Cancer表2： 2007年卫生部科教司牵头组织全国73家三级以上医院历时2年完成“荧光原位杂交技术（FISH ）用于乳腺癌患者Her-2检测的临床研究”课题，检测标本达3368例因此， 《2014年NCCN 乳腺癌临床实践指南》和《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》均建议先进行HER2蛋白的IHC 检测，IHC 2+样本进行ISH （FISH 、DISH 或CISH）检测。
