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第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线哎呀，今天咱们聊聊一个挺有意思的话题：以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线。
听起来好像很高大上的样子，其实呢，这个过程就像是做一道家常菜一样简单易懂。
咱们一步一步来吧！咱们要了解一下乙苯是什么。
乙苯是一种有机化合物，它的结构有点像一个长长的葫芦，里面有很多小分子。
这个葫芦里装的是什么呢？其实就是氯霉素的前体物质。
氯霉素是一种抗生素，可以用来治疗各种细菌感染。
那么，我们怎么把这个前体物质变成氯霉素呢？这就需要用到化学反应了。
接下来，咱们要说说合成氯霉素的过程。
这个过程可以分成两个步骤：第一步是把乙苯氧化成苯酚；第二步是把苯酚和一种叫做“邻氨基苯甲酸”的物质反应，生成氯霉素。
这两个步骤看起来好像很复杂，其实呢，就像是做家常菜一样简单。
第一步，咱们要把乙苯氧化成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加点调料一样。
具体怎么做呢？咱们要把乙苯和一种叫做“过氧化氢”的物质混合在一起。
过氧化氢就像是一把锋利的小刀，可以把乙苯切割成很多小分子。
然后，这些小分子会被一种叫做“羟基化剂”的物质带到另一个反应器里。
在那里，它们会和氧气发生反应，生成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加了点香料一样，让它变得更加美味可口。
第二步，咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸反应生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上最后一道调味品一样。
具体怎么做呢？咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸混合在一起。
然后，它们会发生一个叫做“缩合”的反应，生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上了最后一道美味的调味品，让它变得更加完美无缺。
好了，经过这么一番折腾，咱们终于把乙苯变成了氯霉素。
这个过程就像是做家常菜一样简单易懂。
当然啦，实际操作过程中可能会遇到一些困难和挑战，但是只要我们勇敢面对，努力学习，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线虽然看起来很高大上，但是实际上呢，就像是做一道家常菜一样简单易懂。
只要我们用心去学，用心去做，就一定能够成功地完成任务。
氯霉素工艺流程图氯霉素是一种广谱抗菌药物，被广泛用于医疗、养殖和农业行业。
下面是一份氯霉素的工艺流程图:一、原料准备：1. 取得氯霉素的原料，包括醋酸钠、4-氯-3-亚硝基苯甲酸、亚硝基乙酸甲酯、重铬酸钾、氢氧化钠等。
2. 对原料进行筛查和测试，确保原料的质量和纯度。
二、反应：1. 将亚硝基乙酸甲酯添加到反应釜中，然后加入亚硝基乙酸钠溶液。
2. 在搅拌下将反应釜加热至40-45℃，维持2-4小时。
3. 加热的同时，将4-氯-3-亚硝基苯甲酸逐渐加入反应釜中。
4. 反应釜中的液体继续保持在40-45℃下搅拌2-4小时，直到化合物充分反应。
三、中和：1. 将反应得到的溶液缓慢地加入到冷却器中。
2. 将冷却后的溶液进行中和，将溶液的酸性中和为碱性。
3. 使用适量的氢氧化钠溶液来中和。
四、沉淀：1. 在中和的过程中，使用重铬酸钾作为指示剂。
2. 当溶液中的重铬酸钾颜色由红变绿时，表示中和完成。
3. 停止加入氢氧化钠溶液，溶液中析出的沉淀物即为氯霉素。
五、过滤和干燥：1. 用真空过滤将溶液中的沉淀物过滤出来。
2. 将过滤后的沉淀物洗净并进行再过滤。
3. 将过滤后的沉淀物进行干燥，得到氯霉素的固体产物。
六、粉碎和包装：1. 对干燥后的氯霉素固体进行粉碎，使其具有合适的颗粒大小。
2. 将粉碎后的氯霉素进行包装，并进行质量检测。
3. 将符合质量要求的氯霉素产品进行存储和运输。
这是一种常见的氯霉素工艺流程图，具体的细节可能因不同的厂家和工艺条件而有所不同。
在实际操作中，还需要注重安全和环境保护，合理配置设备和工艺参数，确保生产质量和效率。
文件编号：SOP-MF-301-01 XXXX药业有限公司现行文件氯霉素生产工艺流程起草人：起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日分发部门：生产技术部: 2 份设备部: 2 份质量保证: 2 份目录1.产品概述 (4)1.1. 产品名称 (4)1.2产品化学结构 (4)1.3执行标准 (4)1.4理化性质 (4)1.5药理作用 (4)1.6包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准 (5)3.化学反应和工艺流程图 (8)3.1化学反应式 (8)3.2工艺流程简图 (9)4.工艺过程 (12)4.1配料比 (12)4.2 工艺操作过程 (12)4.3重点工艺控制点 (13)4.4异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6.技术安全说明书 (14)6.1安全防护制度 (14)6.2危险品防护救治 (16)7.综合利用与“三废”治理 (20)8.操作工时与生产周期 (20)9.劳动组织与岗位定员 (20)10.设备一览表及设备生产能力 (20)11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21)12.物料平衡 (21)生产工艺规程1.产品概述1.1产品名称中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin1.2产品化学结构：结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5分子量：323.131.3执行标准中国药典2005年版二部第776页1.4理化性质本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
熔点本品的熔点（附录ⅥC）为149 ～153 ℃。
比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋18.5°至＋21.5°。
1.5药理作用主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。
其中肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、较易发生耐药。
金黄色葡萄球菌部分敏感。
肠杆菌科的一些菌，如沙门菌、肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部分菌株对本品敏感。
但耐药菌日见增。
沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌的多菌株对本品耐药1.6包装规格包装规格：20㎏/桶包装材料：纸板桶储藏：遮光，密闭，在阴凉（不超过20度）干燥处。
2.物料的规格和质量标准3.化学反应式和工艺流程图3.1主反应:辅助反应:副反应:3.2工艺流程简图4.工艺过程4.1配料比（1）乙苯：硝酸：硫酸：水=1 ：0.618：1.219：0.108（质量比）（2）对硝酸乙苯：空气：硬脂酸钴：醋酸锰=1:适量:0.000533：0.000533 （质量比）（3）对硝酸乙苯酮：溴：氯苯=1:0.96：9.53 （质量比）（4）溴化物：六亚甲基四胺= 1 ：0.86(质量比）（5）成盐物：盐酸：乙醇=1：2.44：3.12（质量比）（6）水解物：乙酸酐：乙酸钠=1：1.08：3.8（质量比）（7）乙酰化物：甲醛：甲醇=1：0.51：1.25（质量比）（8）缩合物：铝片：异丙醇：三氯化铝：盐酸：水：10%NaHo=1：0.23：3.62：0.19： 4.76：1.25：适量（质量比）（9）精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇=1：0.75：1.61（质量比）4.2 工艺操作过程（1）.对硝基乙苯制备先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。
加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。
加毕，冷至20℃。
对硝基乙苯先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温40℃~45℃，继续保温1h ，使反应完全。
然后冷却至20℃，静置分层。
用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。
连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。
从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体（2）对硝基苯乙酮的制备将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。
当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。
冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。
（3）成盐制备将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。
保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。
溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。
（4）.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐制备将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。
(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。
2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。
当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。
3）加入乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。
再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。
（5）1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备将1.21g化合物5溶解于10ml乙醇中,加入5mol/L盐酸溶液4ml ,回流6至8 h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8-9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g。
4.3重点工艺控制点4.4异常现象的处理和有关注意事项停水时,紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。
停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。
停电时对待停电，有许多方法，主要是根据电力负荷的要求进行：1、一级负荷的供电电源应符合下列规定：一、一级负荷应由两个电源供电；当一个电源发生故障时，另一个电源不应同时受到损坏。
二、一级负荷中特别重要的负荷，除由两个电源供电外，尚应增设应急电源，并严禁将其它负荷接入应急供电系统。
2、二级负荷的供电系统，宜由两回线路供电。
在负荷较小或地区供电条件困难时，二级负荷可由一回6KV及以上专用的架空线路或电缆供电。
当采用架空线时，可为一回架空线供电；当采用电缆线路时，应采用两根电缆组成的线路供电，其每根电缆应能承受100%的二级负荷。
对于重要的设备，如分析仪器，还应该配备不间断电源（UPS）。
5中间体和半成品质量标准和检验方法6技术安全与防火6.1安全防护制度（1）安全防火防毒制度有毒有害物的防范措施对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。
为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。
火灾、爆炸防范措施装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。
有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。
具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。
另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。
化学灼伤害措施化学灼伤危害作业区尽量采用机械化、自动化，并安装必要的信号报警、安全联锁和保险装置。
另外在作业区安装洗眼器、淋浴器等安全防护措施，并在装置区设置救护箱。
工作人员配备必要的个人防护用品。
人身防护措施各装置根据工作环境特点配备各种必须的防护用具和用品。
包括眼面防护具、工业安全帽、工作帽、防护手套、防护鞋靴、防毒面具、耳塞、耳罩及护肤用品等。
（2）工艺卫生对车间工艺卫生进行控制，确保车间工艺卫生的洁净性，并符合产品所规定的要求。
2. 范围本规范适用于公司车间人员、设备、设施、工作服、产品工艺卫生的管理。
3. 职责3.1车间主任负责本部门工艺卫生的管理及实施。
3.2设备科负责设备、设施、模具、夹/治具的工艺卫生的管理及实施3.3质检科负责检查、监督车间及设备、设施的工艺卫生执行及实施。
4. 人员的工艺卫生要求:4.1凡进出生产区域人员必须按《穿戴管理规范》流程进出,；4.2外来人员进入生产区域必须经管理层批准,并在指定人员陪同下,按《穿戴管理规范》流程进出；4.3工作服应有效遮盖服装, 工作帽应有效遮盖头发及耳根, 工作服不得穿离工作场所，工作服要定期清洗；10万级车间工作服应全部遮盖内衣盒头发。
4.4生产区域工作人员必须保持个人清洁卫生,不留长指甲,勤洗澡勤换衣；生产区域工作人员禁止涂搽易掉粉的化妆品(如口红,脂粉,指甲油等),禁止戴戒指、耳环、手镯等,手表、项链等也必须有效遮盖不得外露；4.5生产区域不得大声交谈,喝水应到指定地点；4.6生产区域工作人员应每年进行一次体检，患传染疾病者不得进入生产区域工作。
5.物料的工艺卫生和传递:5.1传递窗或缓冲室在传递物料时,两侧门严禁同时打开；5.2进入生产区域的物料,有条件时尽可能去除外包装,或对外包装进行清洁处理,以防止污染生产环境；5.3生产废弃物应及时放入指定的收纳容器内, 收纳容器每日清理一次。
6.设备、设施的工艺卫生:6.1进入生产区域的设备、设施,应擦洗干净,定点放置；6.2每天应用干净的擦布,擦洗设备、设施表面的油污等异物，做好5S；6.3所有设备、设施管线应排列整齐,若出现跑、冒、滴、漏等情况必须及时处理。
7.工位器具的工艺卫生:7.1进入生产区域的工位器具, 必须预先清洗干净；7.2工位器具应按指定位置堆放。
7.3工位器具要定期清洗，周转筐要定期清洗。
8.工作服（3）劳动保护制度第一条为保障职工在生产劳动中的安全与健康，促进劳动生产率的提高和生产的发展，根据党和国家劳动保护政策、法令，特制定本条例。
第二条本条例适用于建立工会组织的工业、交通、建筑企业。
第三条凡有３００名职工以上的基层工会和５００名职工以上的车间工会，设立劳动保护监督检查委员会。
３００名职工以下的基层工会和５００名职工以下的车间工会，设劳动保护监督检查委员。
均在同级工会领导下和上级工会劳动保护部门指导下工作。
