新型生物学标志物在心衰诊疗中的作用2018-4月广州-孙健教授

医学信息2019年第32卷6月Medical Information.Jun2019Vol.32收稿日期：2019-05心肌损伤生化标志物的应用研究李玉泉（天津市津南区咸水沽医院，天津300350）摘要:心肌损伤生化标志物是一种在临床上十分重要的诊断依据，能够有效诊断缺血性心脏病、急性心肌梗死等疾病。

一般来讲，心肌损伤生化标志物包括早期标志物和确定标志物，前者是患者在发病六小时之内血液浓度增加，后者是发病六至九小时，标志物对心肌损伤产生高敏感性和特异性，且持续升高几日到两周不等。

本文主要是对目前心肌损伤生化标志物的应用研究进展进行阐述，详细报道如下。

关键词:心肌损伤；应用研究进展；生化标志物心肌损伤是由于心肌细胞受到损伤，释放出蛋白质、酶和其他大分子物质，这些物质进入血液之中，有些成分能够对心肌损伤产生特异性和敏感性，这种成分被称为心肌损伤标志物。

临床上诊断患者是否患有心肌损伤，除了观察患者的临床症状，进行心电图检测之外，心肌损伤生化标志物也是诊断的重要依据。

随着基因技术、分子生物学以及免疫学的发展，对于心肌损伤生化标志物的研究也进一步推进，其诊断价值受到了更大的重视。

1早期生化标志物1.1C反应蛋白（CRP）肝实质产生CRP，其存在于血清中，属于一种感染性标志物，当肝细胞受到刺激时就会产生CRP，在六小时之内，其在血中的浓度会持续升高到每升五毫克，在四十八小时的时候则会达到每升五百毫克的峰值。

冠心病的病情发展和感染有很大关系，巨噬细胞、单核细胞以及T淋巴细胞处于动脉粥样硬化斑块组织里，而在冠心病的早期检查中，血液中的CRP检测能够辅助医生诊治，但其缺乏特异性。

1.2肌红蛋白（Myo）Myo是一种能够在心肌损伤两小时之内进入血液的蛋白质，其在血中浓度七小时最高，二十四小时后恢复，在诊断心肌损伤上，主要用来进行阴性排除，该标志物的诊断窗口期比较短，如果急性心肌梗死患者发病时间过长，其不能作为诊断依据，此外患者发生其他疾病，如骨骼损伤以及肾功能损伤等，Myo也会增高，所以特异性差。

半乳糖凝聚素-3在心肌梗死后心室重构和心力衰竭中作用的研究进展邓文浩;李树仁【摘要】心力衰竭作为多种心血管疾病的共同归宿和主要死因,早期诊断和有效干预是提高患者预后结果和转归的重要手段.半乳糖凝聚素-3(Gal-3)是近年来出现的一种新的生物标志物,与心肌纤维化及心力衰竭相关,在心力衰竭的诊断及治疗中具有参考价值,可有望作为心力衰竭治疗的一个新靶点.%Heart failure is a common outcome of a variety of cardiovascular disease and the main cause of death , early diagnosis and effective intervention may improve the prognosis of patients .Galectin-3 has been found to be a new biomarker of myocardial fibrosis and heart failure in recent years .It plays a certain role in the diagnosis and treatment of heart failure .Galectin-3 plays a key role in ventricular remodeling and heart failure , which can be used as a new target in the treatment of heart failure .【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)012【总页数】4页(P1770-1773)【关键词】半乳糖凝聚素-3;心力衰竭;心室重构;炎性反应;纤维化【作者】邓文浩;李树仁【作者单位】河北医科大学附属河北省人民医院心脏一科,河北石家庄050051;河北医科大学附属河北省人民医院心脏一科,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R541心力衰竭是一种以心室功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂的临床综合征，是多种心血管疾病的共同归宿和主要的死因。

生物标志物在心血管疾病早期诊断中的应用心血管疾病一直是威胁人类健康的“头号杀手”，每年都有大量的人因心血管疾病而失去生命或遭受严重的健康损害。

早期诊断对于心血管疾病的有效治疗和患者预后至关重要。

在这个过程中，生物标志物发挥着不可或缺的作用。

生物标志物，简单来说，就是在生物体中可以被检测到的、能够反映生理或病理状态的物质。

在心血管疾病领域，它们就像是身体发出的“信号弹”，为医生提供了诊断疾病的重要线索。

心肌肌钙蛋白是目前应用广泛且极为重要的一种生物标志物。

当心肌细胞受到损伤时，心肌肌钙蛋白会被释放入血。

通过检测血液中这种物质的含量，医生能够迅速判断患者是否发生了心肌梗死。

尤其是高敏心肌肌钙蛋白检测技术的出现，使得我们能够在更早期、更低浓度的情况下检测到它的变化，大大提高了心肌梗死早期诊断的准确性。

除了心肌肌钙蛋白，脑钠肽（BNP）及其前体 NTproBNP 也是心血管疾病诊断中常用的生物标志物。

它们主要由心室分泌，当心脏功能出现障碍，如心力衰竭时，血液中的 BNP 和 NTproBNP 水平会显著升高。

这对于心力衰竭的诊断、病情评估以及治疗效果的监测都具有重要意义。

再来说说炎症标志物，比如 C 反应蛋白（CRP）。

心血管疾病的发生和发展往往与炎症反应密切相关。

高水平的 CRP 提示体内存在炎症状态，可能增加心血管疾病的风险。

此外，同型半胱氨酸也是一个不可忽视的生物标志物。

血液中同型半胱氨酸水平升高，会增加动脉粥样硬化和心血管疾病的发生风险。

除了上述常见的生物标志物，还有一些新的标志物正在不断被研究和发现。

例如，微小 RNA（miRNA）在心血管疾病的发生和发展中起着重要的调控作用。

特定的 miRNA 表达谱的变化与心血管疾病的不同阶段相关，有望成为新一代的诊断标志物。

那么，这些生物标志物是如何在临床实践中发挥作用的呢？首先，它们能够帮助医生快速识别高危人群。

通过定期检测某些生物标志物，如血脂、血糖、CRP 等，可以及早发现那些具有潜在心血管疾病风险的个体，从而采取相应的预防措施，如改变生活方式、药物干预等。

心力衰竭生物标志物研究的进展王继贵中南大学湘雅二医院心力衰竭(HF)的定义是心脏无力泵足够的血液通过循环到达周围组织，或仅在增加灌注压才能达到时。

HF的主要原因包括：冠状动脉疾病、心肌梗死、高血压、肥胖、心脏瓣膜疾病、代谢异常如糖尿病以及心脏结构和功能的遗传缺陷。

1 概况HF是一种蹂躏性疾病，在老年人群中流行率逐年增加，据报告，该病的流行在—般人群中为3～20‰，在年龄>65岁的病人中高达100‰。

HF死亡率高，财政花费大，在诊断后有85％男性和65％女性将在6年内死亡；在出院病人中，重新接纳住院率在6个月内是55％。

1.1 HF的临床方面HF是—种复杂的临床综合征，其表现为心脏输出量降低及肺和／或全身充血的信号和症状。

HF的症状包括疲劳、咳嗽、夜尿症、运动性呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难及喘呜。

左心室功能和神经激素调节异常是这种状况的主要特征。

仅根据病人的病史和体检可能不能提供决定性诊断，额外的检查像胸部放射摄片、回波心电图、全血细胞计数、生化、尿分析、心电图及甲状腺刺激素测定被用于帮助诊断。

1.2 HF的分级纽约心脏病协会(NYHA)基于促使症状出现的体力活动程度，已发展了四级分类系统：Ⅰ级：病人有疲劳，或仅在费力活动时，即有呼吸困难。

Ⅱ级：病人中度活动即有这些症状。

Ⅲ级：病人日常生活活动，即出现症状。

Ⅳ级：个体在休息时即有症状。

虽然这个分类己广泛用于对HF的诊断和治疗评估，但从根本上讲，它是—个主观的手段。

美国心脏病学会和美国心脏病协会基于HF的进展和治疗策略，推荐了新的分类方案：疾病A阶段：病人处于发展成HF的高度危险状态，但是心脏不显示任何明显结构异常。

疾病B阶段：病人心脏有结构异常，但没有症状。

疾病C阶段：病人有心脏结构异常，当前或早先就有HF症状。

疾病D阶段：对标准治疗难以控制的、有终末期HF症状的个体。

HF病理生理复杂，表现各异，以致发展生物学标志物的兴趣日益增加，以预测易感性及帮助早期诊断和治疗这种疾病，生物标志物对于无症状的或较少症状的HF病人的早期诊断和预后可能是有用的，通过定期预防及治疗干预能改善病人的后果。

心力衰竭生物标志物中国专家共识心力衰竭(以下简称“心衰”)是所有心血管疾病的必然终点，心衰的早期诊断、疗效评估对于患者的治疗方案选择和预后有很大的意义。

心衰涉及神经内分泌激素激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理学过程，其中每个方面均涉及相关生物标志物。

早在20余年前，B型钠尿肽(B-type natriuretic peptides，BNP)已经开始作为心衰诊断的标志物被广泛应用。

近年来，一些新型生物标志物也开始应用于心衰的诊断和疗效监测。

本专家共识拟对目前已在临床应用的心衰生物标志物进行总结，希望能够为生物标志物的临床应用提供参考，为心衰的预防、诊断和精准治疗提供更多的依据。

为保持与现行临床指南的一致性，本专家共识做出的推荐基于近年来各大医学协会公布的基于循证医学证据的临床指南或共识[1-4]，对于尚未经过指南推荐但存在较高价值的议题，本共识也将列出作为参考。

本专家共识证据推荐分为以下四个等级：Ⅰ类推荐指经过多项指南或共识推荐或多项大型研究证实存在可靠的检验价值的证据；Ⅱa类推荐指经过指南或共识推荐或多项研究证实存在一定的检验价值的证据；Ⅱb类推荐指研究证实存在一定的检验价值，但未得到指南或共识推荐的证据；Ⅲ类推荐指指南或共识不推荐或大型研究未能证实其检验价值的证据。

既往指南或共识中对心衰标志物的临床应用和推荐等级见表1。

表1 ACC/AHA/HFSA2017年心衰指南对心衰生物标志物临床应用的推荐标志物临床应用推荐等级证据等级BNP/NTproBNP 诊断Ⅰ A住院期间预后Ⅰ A预防Ⅱa B出院后预后Ⅱa B指导治疗Ⅱb BTnI/TnT 住院期间预后Ⅰ AsST-2，Gal-3 慢性心衰预后Ⅱb B注：BNP示B型钠尿肽，NT-proBNP示N末端前体BNP，TnI示肌钙蛋白I，TnT 示肌钙蛋白T，sST-2示可溶性肿瘤生成抑制因子2；Gal-3示半乳糖凝集素3；ACC示美国心脏病学院；AHA示美国心脏协会；HFSA示美国心衰学会一、常用心衰生物标志物的病理生理学作用生物标志物可以指导心衰的诊断、预后以及疗效的监测。

生物标志物在心血管疾病中的应用心血管疾病是当今世界范围内威胁人类健康的主要疾病之一。

由于其发病隐匿、病情进展迅速，早期诊断和风险评估对于改善患者的预后至关重要。

生物标志物作为一种能够反映生理或病理过程的指标，在心血管疾病的诊断、治疗和预后评估中发挥着越来越重要的作用。

一、心血管疾病常见的生物标志物1、心肌肌钙蛋白（cTn）心肌肌钙蛋白是心肌损伤的特异性标志物，包括肌钙蛋白T（cTnT）和肌钙蛋白 I（cTnI）。

在急性心肌梗死（AMI）发生时，心肌细胞受损，cTn 释放入血，其浓度升高具有很高的诊断价值。

此外，cTn 水平的动态变化对于判断心肌梗死的病程和预后也具有重要意义。

2、脑钠肽（BNP）及其前体（NTproBNP）BNP 和 NTproBNP 主要由心室肌细胞分泌，是反映心室功能障碍的标志物。

当心室压力和容量负荷增加时，BNP 和 NTproBNP 的分泌增加。

它们在心力衰竭的诊断、病情严重程度评估以及预后判断方面具有重要作用。

3、 C 反应蛋白（CRP）CRP 是一种炎症标志物，在心血管疾病中，其升高与动脉粥样硬化的发生、发展以及心血管事件的风险增加相关。

高敏 CRP（hsCRP）的检测能够更敏感地反映心血管系统的炎症状态。

4、血脂相关标志物总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）和甘油三酯（TG）是常见的血脂指标。

其中，LDLC 升高被认为是动脉粥样硬化的重要危险因素，而 HDLC 具有抗动脉粥样硬化的作用。

此外，脂蛋白(a) Lp(a) 的升高也与心血管疾病风险增加有关。

二、生物标志物在心血管疾病诊断中的应用1、急性冠状动脉综合征（ACS）在 ACS 中，心肌肌钙蛋白的检测是诊断心肌梗死的关键。

患者出现胸痛症状后，及时检测 cTn 水平，结合心电图和临床症状，能够快速明确诊断。

此外，心肌酶谱如肌酸激酶同工酶（CKMB）等也可作为辅助诊断指标。

李新立：新兴生物标志物在心血管疾病评估中的应用展望随着心血管技术的快速发展，为更好地评估心血管疾病的诊断、危险分层和预后，寻找合适的生物标志物已成为目前临床研究的热点。

在今年举行的相关学术会议上，来自南京医科大学第一附属医院心内科的李新立教授分析总结了新兴生物标志物GDF-15在心血管疾病评估中的临床应用。

GDF-15的表达GDF-15（Growth Differention Factor-15）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员之一，是一个重要的心血管保护因子。

既往研究显示，GDF-15在妊娠、肿瘤（如前列腺肿瘤等）及心肌病理状态（如缺血等）下表达增多。

在人造缺血模型中，血浆GDF-15水平与缺血时间呈正相关。

GDF-15的病理生理机制一些与心血管疾病（CVD）严重程度和进展有关的病理途径可诱发GDF-15的分泌，如神经内分泌激活、炎症、心肌细胞死亡、肾功能不全等。

GDF-15循环水平升高可能说明机体氧化代谢增强和组织重构。

此外，GDF-15在抑制心肌缺血／再灌注损伤方面具备抗凋亡、抗重构以及抗炎等保护作用。

GDF-15的临床应用在心血管不良事件预后评估中，GDF-15可独立预测确诊的急性冠脉综合征（ACS）或慢性心力衰竭（HF）患者的预后。

在抗栓药物相关的出血风险评估方面，GDF-15可用于接受抗栓药物治疗患者出血风险的预测。

1. GDF-15可有效预测ACS患者的预后GDF-15可有效预测ACS患者的预后，并且该评估独立于ACS类型或干预手段。

研究发现，GDF-15可显著提高GRACE评分联合hs-TnT评估体系的预测精度。

此外，GDF-15可用于ACS人群预后预测的截断值设定。

对于ACS患者，GDF-15除了可作为风险预测因子，还可独立提供平均1年的重要预后信息。

2. GDF-15是心衰预后的独立预测因子GDF-15是心衰预后的独立预测因子，它的的预测效能独立于NYHA分级、左室射血分数或NT-proBNP。

心衰五大生物标志物的临床意义，你都掌握好了吗？5种常用标志物的介绍。

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，发病率有不断增高的趋势，而死亡率和再住院率居高不下。

心力衰竭涉及的病理生理机制众多，与之相伴的是众多分子进入体液，成为用于评估病情的生物标志物。

越来越多的分子被筛选出来探索作为心力衰竭生物标志物的价值，常用的生物标志物主要反映心脏负荷、心肌损伤、纤维化、炎症反应和氧化应激等几个方面，本文将就这些标志物做简要介绍。

利钠肽作为第一个也是临床上应用最广泛的生物标记物，利钠肽系统中B 型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）已成为诊断和评估心力衰竭必不可少的部分，无论是欧美指南还是2014年我国心力衰竭指南都肯定了其价值并就其具体应用进行了细致推荐。

具体来说，利钠肽的价值主要有以下几个方面：1、心力衰竭的诊断利钠肽是目前心力衰竭诊断最重要的生物标记物。

Breathing Not Properly研究显示，因呼吸困难急诊就诊的患者中，以BNP 100 pg/ml为界值诊断心力衰竭的敏感度为90%、特异度为76%。

PRIDE 研究中，心力衰竭患者NT-proBNP水平显著高于非心力衰竭呼吸困难患者，且与心力衰竭严重程度相关。

2014年中国心力衰竭指南推荐利钠肽检测用于因呼吸困难而疑为心力衰竭患者的诊断和鉴别诊断。

2016欧洲心力衰竭指南界定了急性心力衰竭和慢性心力衰竭的排除标准，急性心力衰竭的切点为NT-proBNP 300 pg/ml和BNP 100 pg/ml，慢性心力衰竭的切点为NT-proBNP 125 pg/ml和BNP 35 pg/ml，其中慢性心力衰竭利钠肽诊断的敏感性和特异性相对低一些。

利钠肽临床应用中需注意以下几个问题：（1）多种因素影响利钠肽水平（表1），诊断急性心力衰竭时NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能情况进行分层。

50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度>450 pg/ml，50岁以上>900 pg/ml，75岁以上>1 800 pg/ml，肾功能不全（肾小球滤过率<60 ml/min）时应>1 200 pg/ml；（2）当利钠肽高于排除诊断界值而低于诊断界值时（即位于灰区）有心力衰竭可能，尤其是射血分数保留心力衰竭（HFpEF），Ⅰ-Preserve研究发现，HFpEF患者利钠肽升高但程度不及射血分数降低心力衰竭（HFrEF）。

生物标记物与心衰的关系心衰的发病率在21世纪将会出现增高趋势。

传统的风险因子在初步确定哪些人容易发生心血管事件时是有效的，但有相当数量的高危患者仅靠传统的风险因子难以识别。

这促使人们寻找新的心血管风险的标志物来增强风险预测能力，现对心衰中相关生物标记物的意义作一综述。

[Abstract] The 21 st century will see a growing epidemic of heart failure．Traditional risk factors are a useful first step in the determination of who could be at risk for cardiovascular events, however, a considerable number of at-risk patients can not be identified on the basis of traditional risk factors alone. This has prompted the search for novel markers of cardiovascular risk to help improve risk prediction. This article reviews the clinical significance of the detection of biomarkers in heart failure．[Key words] Heart failure；Biomarkers心衰(HF)是多种心血管病的终末表现，严重威胁人类生命。

这使我们更加重视对心衰的早期、正确的诊治，以延长患者的生命、改善生活质量。

单独使用临床手段诊断心衰缺少预见性，不能更准确地指导治疗。

研究显示，通过对血液中某些生物标记物的检测可以更好地预测风险因子和心衰的进展。

孔洪教授：标记物的联合应用在心力衰竭诊疗中的作用心衰标记物的意义心力衰竭是一种复杂的综合征，涉及不同的途径和病理过程，生物标志物可以反应这些过程。

心衰标志物的分类目前心衰管理缺陷早期筛查不普及如何鉴别最需积极治疗的高风险患者医师如何调整或决定药物剂量病人出院后难以监控无法知道再入院的风险有多高心衰管理中，生物学标记物能够在哪些方面发挥作用？心衰标志物的临床应用Braunwald的建议单纯任何一个指标都不能满足作为理想心衰生物学标志物的所有要求。

今后的发展方向是建立生物标志物的联合检测体系并进行前瞻性随访。

识别出能够独立预测转归的标志物，同时将生物标识物应用于疗效检测和靶向治疗。

BNP/NT-proBNP在心衰中的应用价值BNP与NT-proBNP诊断心力衰竭的首选指标2017ACC/AHA/HFSA联合发布了心衰管理指南生物标志物的应用指征BNP/NT- proBNP是诊断急性心衰的最佳因素住院期间NT-proBNP的变化可预示死亡率或再入院的可能性急性心衰患者：NT-proBNP连续检测可更好判断患者预后判断急性心力衰竭短期（60天）预后判断急性心力衰竭长期（1年）预后BNP/NT-proBNP指导慢性心衰治疗BNP指导治疗可显著降低心衰患者全因死亡率一项荟萃分析共纳入8项RCT研究的1726例慢性心衰患者，比较BNP指导的药物治疗与普通临床护理对门诊慢性心衰患者心血管结局的影响BNP指导治疗可规范心衰患者用药一项荟萃分析共纳入8项RCT研究的1726例慢性心衰患者，比较BNP指导的药物治疗与普通临床护理对门诊慢性心衰患者心血管结局的影响多种治疗方案可改变患者钠肽水平BNP/NT-proBNP动态监测指导心衰治疗效果研究结果并不一致2017AHA心衰生物标志物科学声明提出：1、在发生呼吸急促的急诊患者中，BNP/NT-proBNP可以准确诊断心衰。

2、评估心衰风险方面，BNP和NT-proBNP的预测价值是最好的，同时可以用于急慢性心衰的预后生物标志物。

心力衰竭新型生物标志物的研究进展及应用
慈鸣;陈青;王英杰;闫茹絮;陈翰祥
【期刊名称】《医学检验与临床》
【年(卷),期】2024(35)4
【摘要】心力衰竭(简称“心衰”)的发病机制复杂,涉及多个病理生理学过程,发生时常伴随各种严重的并发症及不良预后,对其精确诊断和及时治疗非常重要。

心衰生物标志物的检测可作为预测心衰发病、临床诊断、预后评估和指导治疗的重要辅助手段。

近年来,新型心衰标志物不断出现,本文按照其所涉及的病理生理学过程对新型心衰标志物进行分类,并对支链氨基酸、心型脂肪酸结合蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白、黑色素瘤细胞粘附分子等具有类别代表性且有充分文献报道的新型标志物加以论述,探讨其在不同临床情境下的应用价值及与经典心衰标志物的联用价值,为心衰的诊疗和预后评估提供更多思路。

【总页数】5页(P45-49)
【作者】慈鸣;陈青;王英杰;闫茹絮;陈翰祥
【作者单位】山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)检验科;山东第一医科大学(山东省医学科学院)公共卫生与健康管理学院
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.新型生物标志物在心力衰竭并发肾功能不全患者中的研究进展
2.心力衰竭新型生物学标志物的研究进展
3.新型生物标志物在心力衰竭中的研究进展
4.心力衰竭及心室重构相关新型生物标志物的研究进展
5.新型生物标志物microRNA在射血分数保留性心力衰竭中的研究进展
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临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS心力衰竭是临床上各种心血管疾病进展到终末期的一种表现。

目前已有多种生物标志物与心力衰竭息息相关，如脑钠肽(BNP)、N端前脑钠肽(NT-proBNP)、超敏C-反应蛋白、肌钙蛋白等[1]。

近年来又发现了一系列新的生物标志物，为临床上心衰的诊断、预后提供了重要的参考价值。

现就新发现的心力衰竭生物学标志物的相关进展做如下综述。

可溶性生长刺激表达基因2蛋白(ST2) ST2是白介素-1受体家族的成员，当心肌细胞和成纤维细胞受到牵张刺激时，可被诱导表达，具有抗心肌肥厚和纤维化的影响。

它是心肌细胞肥大和纤维化的标志，且不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响，被认为在心力衰竭中有很高的应用价值[2]。

PRIDE试验是第1个大规模临床研究评价急性心力衰竭患者sST2浓度的试验，该试验结果表明，急性心力衰竭患者中sST2水平高于非急性心力衰竭患者，且心衰症状的严重程度与sST2浓度有关[3]。

在慢性心衰患者中，升高的sST2水平同样与严重的心衰病情及不良预后密切相关。

国内张荣成等[4]随访1244例心力衰竭住院患者1年，经多因素Cox回归模型分析显示：可溶性ST2水平与死亡率明显相关，每增加1个单位，死亡风险增加1.87倍。

一项大型多中心针对慢性心衰门诊患者的临床研究结果显示，经中位数2.8年的随访，sST2明显升高的患者死亡率风险显著升高；而如果sST2水平下降，患者因心衰及心血管疾病再入院的风险降低，与sST2低水平有一定的相关性[5]。

sST2对于慢性心衰患者的危险分层，其参考价值不逊于NT-proBNP，且能提供独立的额外价值[6]：sST2能评估心衰合并肾功能不全的患者的远期全因死亡率，这是因为其基线水平不受肾功能影响。

然而，值得注意的是，虽然sST2不像BNP与NT-proBNP受年龄、体重指数、贫血或药物的影响，但会在哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、脓毒症、创伤、恶性肿瘤等疾病中异常升高，故在合并上述疾病时应结合临床特征及其他生物学指标加以鉴别[7]。

《生物标志物在心衰预防、评估以及管理中的作用》解读许东旭;张海锋;李新立【摘要】心衰是具有较高发病率、死亡率,临床表现复杂多变的疾病.随着生物标志物的临床应用,心衰的死亡率和再住院率将会逐步下降.因为这些在心衰的发展过程中发生动态改变的生物标志物可以预测疾病的严重程度,并帮助医生优化治疗方案.2017年美国心脏学会发表的科学声明《生物标志物在心衰预防、评估和管理中的作用》归纳分析了目前在心衰诊治过程中可用的生物标志物,对今后的临床工作应有所助益.%Heart failure (HF) is a complex syndrome with high mobidity and mortality. Clinical analyses of biomarkers with dynamic variation during the pathological processes in HF can provide information about disease severity and improve the treatment strategies. 2017 American Heart Association (AHA) scientific statement Role of Biomarkers for the Prevention,Assessment,and Management of Heart Failure summarize the existing available biomarkers in diagnosis and treatment of HF, which is helpful for the clinical practice in the future.【期刊名称】《上海大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】7页(P821-827)【关键词】心衰;生物标志物;美国心脏学会【作者】许东旭;张海锋;李新立【作者单位】南京医科大学第一附属医院心血管内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心血管内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心血管内科,南京210029【正文语种】中文【中图分类】R542017年4月,美国心脏协会(American Heart Association,AHA)发布了关于生物标志物在心衰预防,评估以及管理中的作用的科学声明,主要目的是总结现存文献为当前可用生物标志物的效用提供指导[1].1 生物标志物的定义1998年,美国国家健康所的工作组将生物标志物定义为:一种可以被客观测量的用来反应生理、病理或者药理过程的具有生物学意义的标志物[2].此后,生物标志物的定义不断更新,但其要点未变,即一种有效的生物标志物必须具有以下特点:能够快速精确地测定、重复性好、经济性、反应疾病的病理生理过程、指导临床决策.2 生物标志物在心衰中的分类根据在心衰发生的病理生理过程中发挥的作用不同,心衰的生物标志物大致可分为以下几类.(1)神经内分泌激素.当机体内环境稳态被打破的时候,神经内分泌系统,如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统,会被激活.尽管神经内分泌激素介导的血管收缩、水钠潴留在短时间内发挥了积极作用,但长时间的激活会增加心脏的负荷,引起心肌重构,最终导致心衰的发生[3].总之,血液中神经内分泌激素的水平可以反映疾病的严重程度,可以作为心衰的生物标志物.(2)细胞外基质.当心肌遭受到损伤或者负荷增加的时候,心脏就会发生大小、形状、功能进行性改变的心肌重构过程.心肌重构在心衰的发生、发展过程中发挥了重要的作用.心肌重构过程中,除了心肌细胞,细胞外基质也发生了明显的改变.细胞外基质重构后,可以在血液中检测到相关的分子,如胶原代谢产物、促进纤维化的细胞因子和基质重构酶等[4-5].(3)炎症调节因子.组织损伤后,激活的炎症反应可以发挥保护机体的作用,但长时间的炎症反应会破坏心脏的结构和功能.在炎症过程中大量涌入血液中的炎症调节因子可以作为有效的生物标志物来评估心衰的风险,揭示心衰的病理过程.目前,已被证实有效的生物标志物有:肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素1(interleukin-1,IL-1)、白介素6(interleukin-6,IL-6)、生长分化因子15(growth diあerential factor-15,GDF-15)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)和半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)[6-11].(4)细胞损伤、应力分子.在心衰发生的过程中,神经内分泌系统的激活、炎症反应、氧化应激都会导致心肌细胞的损伤,而细胞损伤破裂后会释放出肌丝蛋白,如肌钙蛋白T(troponin T,TnT)、肌钙蛋白I(troponin I,TnI).此外,当心脏容量负荷或者压力负荷增加的时候,心脏舒张末压也会升高,从而促使心肌细胞分泌B型钠利尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、N末端B型钠利尿肽(N-terminal pro-BNP,NT-proBNP)释放入血[12-14].血液中上述细胞损伤、应力分子的增加与心衰的发生、发展均具有明显的相关性.(6)其他生物标志物.MicroRNAs(miRNAs)是一类非编码的短RNA序列,通过结合mRNA的3′端非编码区发挥调节基因表达的作用.MicroRNAs在血液中稳定存在,而且已有众多研究表明它们是冠心病、心梗、高血压、糖尿病、心肌炎和心衰等疾病潜在的生物标志物[15].3 生物标志物在预测心衰发生中的作用心衰的发生与年龄具有密切的相关性,年龄越大,心衰的发病率越高[16].影响心衰的因素较多,因此预测心衰的发生相对比较困难.尽管如此,通过几十年的研究,人们还是找到了一些具有潜在价值的生物标志物.(1)钠利尿肽.美国的弗雷明汉心脏病研究中心(Framingham Heart Study,FHS)认为,BNP、尿蛋白肌酐比可以预测心衰的发生[17].另有研究表明,在初始水平较低的老年人中,NT-proBNP升高大于25%与心脏肌钙蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)升高大于50%是发生心脏收缩功能障碍、心衰和心血管死亡的重要危险因素[18].在预防肾脏和血管终末期病变(prevention of renal and vascular end-stage disease,PREVEND)研究中,共找到了13种预测新发心衰风险的生物标志物,其中包括NT-proBNP[19-20].虽然它们都属于钠利尿肽家族,但BNP、NT-proBNP相比心钠素(atrial natriuretic peptide,ANP)和NT-proANP更具有预测价值[21],这是因为ANP是事先储存在心房肌细胞的颗粒中,而BNP是心室肌细胞在压力负荷增加时快速合成的.(2)肌钙蛋白.50%～80%无症状的心血管疾病患者中,血液中心脏肌钙蛋白(cardiac troponin,cTn)的水平都超过了正常范围[22-23].较高水平的cTn与心衰的危险因素,如糖尿病、肥厚型心肌病、慢性肾脏病,均具有一定的相关性[22,24-25].相比于预测未来发生心肌缺血性事件的可能性,血液中cTn的增高更能反映新发心衰的风险[23].(3)肾功能不全的指标.越来越多的证据表明,肾功能不全的指标,如血肌酐、胱抑素C 尿蛋白肌酐比,都是新发心衰强有力的预测因子[17,26].但是,还需进一步的对比试验来明确哪种指标能够更好地发挥预测作用.(4)炎症因子:Gal-3,sST2,GDF-15.在FHS研究中,Gal-3被认为是具有预测心衰发生价值的指标[27].虽然PREVEND的总体研究没有表明Gal-3的预测价值,但是在具有高危风险人群的亚组分析中得到了阳性的结果[19].此外,在平均随访11年的3428名患者中发现,sST2,GDF-15同样具有新发心衰的预测意义[27],但也有研究得出了阴性的结果[28].总体来说,以上这些生物标志物定会在预测心衰发生的模型中发挥作用.(5)其他生物标志物.其他一些生物标志物也被证实能够预测心衰的发生,如社区动脉硬化风险(atherosclerosis risk in communities,ARIC)研究中的铜蓝蛋白[29],Health ABC(health,aging,and body composition)研究中的IL-6,TNF-α和CRP[30].4 生物标志物在心衰治疗决策中的作用(1)反应血流动力学.急性心衰患者经过住院治疗后,血流动力学、临床症状体征都会发生明显的改变,且这些改变往往都能反映在生物标志物的变化上,其中最具特征的就是钠利尿肽水平的变化.决定钠利尿肽从心肌细胞释放的首要因素就是心肌应力,有效的心衰治疗会降低心肌应力,从而使钠利尿肽的水平下降[12].有文献报道,急性心衰经过有效治疗后,钠利尿肽的水平会下降25%～40%[31-33].急性心衰患者的cTn水平往往是升高的.随着有效治疗的开始,肌钙蛋白的水平也会逐步地下降[34-36].另有研究表明,急性心衰经过短期治疗后,患者血液中的sST2发生了动态的改变,sST2下降20%以上预示着患者具有良好的预后[37-38].(2)反应肾功能.早期的观察性研究表明,在20%～40%的急性心衰患者的治疗过程中,肾功能会发生恶化,而且与预后具有相关性[39].在反应肾功能恶化的生物标志物中,研究较多的是血肌酐水平,但实验结果却不尽相同[40-43].胱抑素C是一种肾小球率过滤的指标,因为不受体重、蛋白摄入量的影响,所以能比肌酐更敏感地反映肾功能.但是,目前的研究尚未明确胱抑素C能够指导急性心衰的治疗[44-45].此外,还有许多具有潜在价值的生物标志物,如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤分子1、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶、IL-18[46-47].(3)反应预后.通过监测心衰患者在住院期间的生物标志物水平变化,理论上可以帮助医生决定患者是否达到出院的指征以及出院后随访的频率.目前相关的研究主要集中在钠利尿肽.早期的研究表明,不管是出院时心衰患者的钠利尿肽水平还是住院期间钠利尿肽下降的水平,都可以用来预测心衰患者出院后的预后[31,33].此外,充血性心衰和肺动脉导管插入术的有效性评估研究(evaluation study of congestive heart failure and pulmonary artery catheterization eあectiveness,ESCAPE)、心衰住院患者有组织启动救生治疗项目(organized program to initiate lifesaving treatment in hospitalized patients with heart failure,OPTIMIZE-HF)等表明,出院时的BNP水平更有预测患者预后的价值[48-49].但是,上述结果仍需在随机对照试验中进一步加以验证,从而获得更高的证据等级.5 结束语流行病学资料预测全球心衰的发病率将会在接下来的几十年进一步增加,因此更为有效的诊断、治疗手段的出现迫在眉睫,其中能够预测心衰发生、指导心衰治疗决策的生物标志物正在经历较大的发展.本工作结合2017年AHA发表的科学声明归纳总结了目前在诊治心衰中发挥作用的生物标志物,包括神经内分泌激素,如肾素-血管紧张素-醛固酮系统激素、交感神经系统激素;细胞外基质,如胶原代谢产物、基质重构酶;炎症调节因子,如TNF-α,IL-1,IL-6,GDF-15,CRP,sST2,Gal-3;细胞损伤和应力分子,如TnT,TnI,BNP,NT-proBNP;其他生物标志物,如MicroRNAs等.越来越多的证据表明,上述生物标志物在预测心衰发生和指导临床工作者在心衰治疗的决策过程中发挥了重要的作用.随着对心衰发生的病理生理过程研究的更加深入,新的、更有效的生物标志物必将被发现,并在心衰的预防、评估和管理过程中发挥重要作用.参考文献:[1]CHOW S L,MAISEL A S,ANAND I,et al.Role of biomarkers for the prevention,assessment,and management of heart failure:a scientif i cstatement from the American heartassociation[J].Circulation,2017,135:1054-1091.[2]BIOMARKERS DEFINITIONS WORKING GROUP.Biomarkers and surrogate endpoints:preferred def i nitions and conceptualframework[J].Clinical Pharmacology&Therapeutics,2001,69(3):89-95. 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心脏负荷、室壁张力、心肌损伤、心脏基质重构、肾功能不全、炎症、神经内分泌激活、氧化应激、前体蛋白等心衰生物标志物解读及临床应用心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，临床主要表现为呼吸困难、乏力以及液体潴留等，生物标志物在心衰预测、诊断、指导治疗及预后评估方面发挥着重要的作用。

心衰标志物包括心肌容量负荷标志物 B 型钠尿肽及N末端前体BNP）。

根据反映发生心衰时多种不同病理生理改变，我们可将心衰标志物分为9大类：心脏负荷/室壁张力、心肌损伤、心脏基质重构、肾功能不全、炎症、神经内分泌激活、氧化应激、前体蛋白及其他。

心脏负荷/室壁张力相关生物标志物❶ BNP/NT-proBNP利钠肽包括心房利钠肽、脑尿钠肽和氨基末端脑钠尿肽等。

❷ MR-proANPMR-proANP 与BNP/NT-proBNP 相似，在心脏受到牵拉时表达上调并释放入血。

MR-proANP 在体外稳定性好，多项研究表明其对新发心衰事件的预测价值、急性心衰的预后价值与NT-proBNP 差不多，可作为NT-proBNP 的替代指标。

MR-proANP 是慢性心衰预后不良的独立预测因子。

心肌损伤相关生物标志物❶ cTnT、cTnI：心肌肌钙蛋白（cTn）存在于心肌细胞中，是由肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白C（cTnC）三种亚单位组成的络合物。

其中，cTnT 和cTnI 心肌特异性较高，cTn/高敏cTn（hs-cTn）也是目前临床上最为常用的心衰时反映心肌损伤的生物标志物。

cTnI 比cTnT 半衰期短、分子量小，且受肾功能影响较小，但是cTnI 较cTnT 心脏组织特异性更强。

cTn/hs-cTn 可用于心衰高危人群的筛查、心衰的诊断和鉴别诊断、心衰的危险分层及预后评估。

❷心型脂肪酸结合蛋白结合蛋白是由位于人类染色体 1上的 FABP3 基因编码的一种由132 个氨基酸组成的蛋白，主要在心肌细胞内表达，在正常心脏的脂肪酸代谢中起着重要作用。