庚基毒扁豆碱的合成
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巴豆碱的合成及生物活性研究
巴豆碱的合成及生物活性研究巴豆碱，也称亚马逊豆素，是一种从西番莲科植物中提取的生物碱。
它在医学和药学领域中广泛应用，可以治疗心血管疾病和神经系统疾病等多种病症。
然而，由于巴豆碱的生产成本高，它的市场价值也较高。
因此，研究巴豆碱的合成方法和生物活性，可以为其工业生产和应用提供更多的参考。
巴豆碱的合成方法有多种，其中一种比较常见的方法是合成2,3,4,9-四氢-1H-β-卡波林-1-酮，再经过氢还原反应得到巴豆碱。
该方法在实验室中具有一定的可行性，但是实际应用中需要考虑到反应条件、反应产物的纯度等因素。
因此，还需要对其进行更深入的研究和改进。
除了合成方法外，巴豆碱的生物活性也是一个重要的研究领域。
有研究表明，巴豆碱有一定的神经保护作用，可以抑制谷氨酸的释放，减轻神经元的损伤和死亡。
此外，巴豆碱还可以通过阻断钠离子通道来降低神经细胞的兴奋性，这对于预防癫痫等疾病也有重要的意义。
因此，巴豆碱的生物活性研究对于神经科学领域的发展具有一定的推动作用。
此外，巴豆碱的生产也受到一些限制。
首先，巴豆树生长周期长，它需要在热带气候、酸性土壤等特殊条件下生长，因此巴豆树的种植范围受到限制。
其次，巴豆树的果实中含有大量的毒素，并不适合作为食品或者药材使用。
因此，巴豆碱的生产需要经过较为复杂的提取和纯化过程，成本也较高。
在这一领域中的研究，不仅可以提高巴豆碱的生产效率，降低成本，也可以为探索新型神经保护剂或治疗药物提供更多的资源。
总之，巴豆碱的合成方法和生物活性是一个非常重要的研究领域。
在未来的研究中，我们需要更加深入地探索巴豆碱的应用领域和其在人体内的药代动力学等相关方面的研究。
这将有助于提高巴豆碱在医学和药学领域中的应用价值，更好地服务于人类的健康和福祉。
失智症知识讲座(2)
失智症症状
每个失智症患者表现出的症状可能各不相同，但是以下一些症状是比较常见的。
失忆健忘
01
02
忘记最近发生的事情（虽然有些人们仍然记得很久前的事情）。 重复自己刚说过的话（例如反复问同一个问题）。 思考问题及做计划有障碍 难以集中注意力、遵循一系列步骤、掌握新的想法及解决问 题有困难。 对于完成熟悉的日常任务有困难，例如按照菜谱来炒菜，使 用借记卡或银行卡等。 沟通困难
为什么有些人会得失智症？ 科学家仍然在研究为什么有些人会得失智 症，而另一些人不会。现在的理解是失智症的产 生与多个因素相关，比如年龄、基因、健康程度 和生活方式。
失智症的类型
失智症的类型
阿尔茨海默症 血管性痴呆症 混合型痴呆症
路易体痴呆症
额颞叶痴呆症
阿尔茨海默症
大脑的变化 非正常的‘斑块’和‘缠结’在 大脑中堆积。从而影响脑神经细胞的 正常工作，被影响到的神经细胞最终 会死亡。 阿尔茨海默症患者的大脑里还缺 乏一些重要的化学物质，使得信息无 法按照正常的方式在大脑内进行传输。 早期症状 阿尔茨海默症的早期症状通常由轻度健忘开始。主 要因为大脑的变化通常从控制记忆和学习能力的部位开 始。患者可能开始经常忘记别人的名字，或者忘记自己 把东西放在哪里了。也可能会有语言障碍，比如难以找 到适合的词语来表达。 其它症状包括与人沟通时难以理解对方在说什么， 或者执行日常活动有困难，例如数不清商店里找的零钱。 还有可能变得孤僻，或者经历情绪波动。
额颞叶痴呆症
大脑的变化 这种类型的失智症多发在40-60岁 的人群中（年龄会比大多数阿尔茨海 默病和血管性痴呆症患者要小）。患 者大脑受损的部位叫做额叶和颞叶， 这些部位控制人的行为、情绪反应及 语言能力。 早期症状 额颞叶痴呆症的表现有多种形式：行为变异，语义 性痴呆及逐渐发展的失语症。 行为变异额颞叶痴呆的最早症状通常是性格和行 为的改变。患者可能变得孤僻，对别人的关怀少于从前。 还可能做出社交生活中不被接受的行为。患者还可能表 现异常冲动或对某些东西异常迷恋，如对奇怪的事物产 生强烈的兴趣。 语义性痴呆患者通常能够流利说话，但是对一些词 语或语句失去理解；进展性非流利性失语痴呆患者讲话 速度变慢并且难以组织语言。额颞叶痴呆症早期通常不 会有明显的记忆丧失。
药用植物中乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
1. 4 其他生物碱 小檗碱 (Berberine) 、巴马亭 ( Palmatine)和去
酒石酸庚基毒扁豆碱 ( Ep tastigm ine) 为毒扁 豆碱的亲脂性衍生物 பைடு நூலகம்能适度抑制血浆及红细胞 内的乙酰胆碱酯酶活性 。疗效强于毒扁豆碱 ,酶 抑制 时 间 可 达 24 h, 毒 性 仅 为 毒 扁 豆 碱 的 1 /60[ 15 ] 。
图 3 毒扁豆碱及衍生物的结构 F igure 3 Structures of physostigm ine and its der iva tives
·80·
云南化工 2006年第 6期
1. 2 加兰他敏 加兰他敏 ( Ga lan tham ine, 图二 ) 是从石蒜科
植物中分离得到的一种生物碱 ,主要来源于黄花 石蒜 (L ycoris au rea ) 、石蒜 (L. rad ia ta ) 及白水仙 (N a rcissus papy raceus) 鳞 茎 、夏 雪 片 莲 (L eucojum aestivum ) 、雪片莲 (L. vernum ) 、沃氏雪花莲 ( Ga2 lan thus w oronaw ii) 的 叶 、球 茎 、克 氏 雪 花 莲 ( G. k rasnovii) 、雪花莲 (G. n iva lis)的全草 、斯特伦伯石 蒜 (S ternberg ia sicu la ) 球茎和波斯石蒜 (U ngern ia spira lis)叶等 [ 7 ] 。加兰他敏是一种可逆性乙酰胆 碱酯酶抑制剂 , 能刺激烟碱受体 ,提高胆碱功能 和记忆 [ 8, 9 ] ,其疗效与他克林相似 ,稍弱于毒扁豆 碱 ,有效时间长 ,半衰期 5～6 h,不良反应少 ,且无 肝毒性 [ 10 ] 。薛寿儒等报道 ,分别应用加兰他敏胶 囊和吡拉西坦胶囊治疗 37 例老年痴呆和单纯性 记忆障碍 ,加兰他敏组总有效率达 70% ,而吡拉 西坦胶囊组总有效率仅达 40% [ 11 ] 。
酒石酸庚基毒扁豆碱 ( Ep tastigm ine) 为毒扁 豆碱的亲脂性衍生物 பைடு நூலகம்能适度抑制血浆及红细胞 内的乙酰胆碱酯酶活性 。疗效强于毒扁豆碱 ,酶 抑制 时 间 可 达 24 h, 毒 性 仅 为 毒 扁 豆 碱 的 1 /60[ 15 ] 。
图 3 毒扁豆碱及衍生物的结构 F igure 3 Structures of physostigm ine and its der iva tives
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云南化工 2006年第 6期
1. 2 加兰他敏 加兰他敏 ( Ga lan tham ine, 图二 ) 是从石蒜科
植物中分离得到的一种生物碱 ,主要来源于黄花 石蒜 (L ycoris au rea ) 、石蒜 (L. rad ia ta ) 及白水仙 (N a rcissus papy raceus) 鳞 茎 、夏 雪 片 莲 (L eucojum aestivum ) 、雪片莲 (L. vernum ) 、沃氏雪花莲 ( Ga2 lan thus w oronaw ii) 的 叶 、球 茎 、克 氏 雪 花 莲 ( G. k rasnovii) 、雪花莲 (G. n iva lis)的全草 、斯特伦伯石 蒜 (S ternberg ia sicu la ) 球茎和波斯石蒜 (U ngern ia spira lis)叶等 [ 7 ] 。加兰他敏是一种可逆性乙酰胆 碱酯酶抑制剂 , 能刺激烟碱受体 ,提高胆碱功能 和记忆 [ 8, 9 ] ,其疗效与他克林相似 ,稍弱于毒扁豆 碱 ,有效时间长 ,半衰期 5～6 h,不良反应少 ,且无 肝毒性 [ 10 ] 。薛寿儒等报道 ,分别应用加兰他敏胶 囊和吡拉西坦胶囊治疗 37 例老年痴呆和单纯性 记忆障碍 ,加兰他敏组总有效率达 70% ,而吡拉 西坦胶囊组总有效率仅达 40% [ 11 ] 。
笔者通过大量查阅文献总结出乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有三大类来源
笔者通过大量查阅文献总结出乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有三大类来源，①植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂②人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂③微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
其中众多研究发现植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效成分主要为生物碱类，萜类和香豆素类结构类型的化合物。
人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的主要来源则是对于天然的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于一些基团的替换和增添删减，来提高其有效成分的活性。
微生物来源目前属于不太成熟阶段，相应的文献介绍相对较少，较为显著的是日本的科技工作者开始进行从微生物来源的AChE抑制剂筛选工作，Izawa等首先报道从淡紫灰链霉菌中分离的AChE抑制剂cyclophostint［１］，Omura等报道了从青霉和曲霉中分离的一组化合物arisugacins和territrems对AChE有抑制作用［２］。
下面就笔者及其小组成员的发现进行综述。
1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测方法最初的乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测是通过对临床标本采用肠道浴的药理学技术方法，但是该方法的实验周期长，所使用的动物组织和试剂都较昂贵。
因此，该方法已经被灵敏的化学方法取代。
如Ellman等[5]研究的方法就得到广泛的使用，该方法操作简单、耗费低、灵敏度和专属性高，不易产生假阳性，是一种快速测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法。
其原理为：乙酰胆碱酯酶水解底物丁酰硫代胆碱(acetylthiocholine)，生成的产物硫代胆碱再与显色剂二硫二硝基苯甲酸(DTNB)[5，5’一dithiobis一(2一nitrobenzoic acid)]反应生成在410nm 处有特征吸收的化合物2一硝基一5一巯基苯甲酸(5一thi0—2一nitrobenzoic acid)，通过测定410 am处的吸光度的增量可以间接测定乙酰胆碱酯酶的活性。
硫代乙酰胆碱+H2O→AChE→乙酸+硫代胆碱+二硫二硝基苯甲酸→2一硝基一5一巯基苯甲酸当该技术首次报道出来后，利用可见分光光度计和酶标仪测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性得到广泛应用。
毒扁豆碱的合成研究进展
ｈ ｔ ｔ ｐ： ／ ／ｘ ｂ ． ｙ ｎ ｎ ｉ ．ｅ ｄ ｕ． ｃ ｎ
毒 扁 豆 碱 的合 成 研 究 进 展
周永云 ， 孙蔚青 ， 韩柏秋 ， 杨大坚 ， 杨 勇 ， 樊保敏
（ １ ．云南民族 大学 民族药资源化学 国家 民委 一 教育 部重 点实验室 ， 云南 昆明 ６ ５ ０ ５ ０ ０ ；
中 图分类 号 ： Ｔ Ｑ ４ ６ ４ ． ４ 文献标 志码 ： Ａ 文 章编 号 ： １ ６ ７ ２— ８ ５ １ ห้องสมุดไป่ตู้ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ３— ０ １ ６ ５—１ １
毒 扁豆 碱 ［ （一）－ ｐ ｈ ｙ ｓ ｏ ｓ ｔ ｉ ｇ ｍ ｉ ｎ ｅ ］ 是 豆科 （ Ｆ ａ ｂ ａ ｃ ｅ ａ ｅ ） 加 拉 巴豆 属 植 物 （ Ｃ ａ ｌ ａ ｂ ａ ｒ ｂ ｅ ａ ｎ ） 毒扁￣ ＿ （ Ｐ ｈ ｙ ｓ ｏ ｓ ｔ ｉ ｇ ｍａ ｖ ｅ ｎ ｅ ｎ ｏ ｓ ｕ ｍ） 种 子 中主要 的生 物碱 ， １ ８ ６ ４年首 次 分离 得 到 ， １ ９ ２ ５年 确 定 其 结构 ， 属 于一 类 ３一碳 取代 的六 氢 毗 咯并 ［ ２， ３ ］ Ⅱ ｇ Ｉ 哚环 系 的天然产 物 … （ 见图 １ ） ． ３一碳取 代 的 六 氢 吡咯 并 ［ ２ ， ３ ］ 吲 哚 作 为独 特 而 有效 的结 构 单 元， 广泛 地存 在于 一 系列 的高生 物活 性 的生物 碱分 子 中 ， 这类 生 物碱 的合成 研究 吸 引 了合 成 化学 家广 泛 的兴
云南 民族 大学学报 ： 自然科学版 ， ２ ０ １ ５ ， ２ ４ （ ３ ） ： １ ６ ５—１ ７ ５
ｄ ｏ ｉ ： １ ２ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２— ８ ５ １ ３ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ３ ． ０ ０ １
一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法[发明专利]
![一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/622040c7ed630b1c58eeb5b3.png)
专利名称：一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：罗世翊,刘晨然,张诗燊,邵文尧,卢英华,滕飞雪申请号：CN201710351203.9
申请日：20170518
公开号：CN107129495A
公开日：
20170905
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法，涉及毒扁豆碱。
以5‑甲氧基色胺为起始原料，经胺基保护、分子内环化、甲基化及酰胺还原四步反应制备。
具有合成路线简洁、合成试剂低廉易得、合成操作简便，以及对环境友好等优点，工业化生产可行性高。
尤其是关键分子内环化反应所采用的环化试剂二氯海因，是一种商业杀菌消毒剂，不仅廉价易得，而且对环境友好。
作为毒扁豆碱的合成前体，中间体也同样可用于苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱以及各类毒扁豆碱衍生物的合成前体，因此具有很好的应用价值和发展潜力。
申请人：厦门大学
地址：361005 福建省厦门市思明南路422号
国籍：CN
代理机构：厦门南强之路专利事务所(普通合伙)
代理人：马应森
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毒蕈碱类物质的合成及其血管扩张作用研究
毒蕈碱类物质的合成及其血管扩张作用研究在药物研究领域中，毒蕈碱类物质因其独特的化学结构和生物活性引起了科学家们的广泛关注。
毒蕈碱类物质具有强烈的血管扩张作用，被广泛应用于心血管疾病的治疗和预防。
本文将从毒蕈碱类物质的合成及其血管扩张作用研究角度出发，针对该领域的最新研究进展做一简要介绍。
一、毒蕈碱类物质的化学结构毒蕈碱类物质主要来源于一些毒蘑菇，例如白绢蘑、毒鹅膏等。
它们的化学结构以吡咯环为基础，带有一个2-乙酰氨基基团。
毒蕈碱类物质是一种含氮天然毒素，具有很强的毒性。
但实际上，毒蕈碱类物质能够被人工化学合成，使其毒性降到最低程度，从而开启了对其医学应用的可能。
二、毒蕈碱类物质的合成毒蕈碱类物质的合成方法比较多，而对于其中一些较为典型的方法，我们将进行介绍。
1.工业化合成法工业化合成法是获得毒蕈碱类物质最主要的方法之一，它主要通过反应1-羟基吡啶-2-酮和天然吲哚环慢慢转化为毒蕈碱类物质。
由于过程中需要在比较高的温度下进行，反应中需要采用苛刻的条件来保证高的产率和选择性。
2.还原法还原法是一种节约环保的合成法，它通过将三苯基分子加进烯醇酮二元化合物中，使物体之间产生相应的化学反应，最终获得毒蕈碱类物质。
由于该方法反应过程中不存在热的生成，所以在实际应用中非常方便，也更加安全。
3.光化学合成法光化学合成法是近年来发展起来的一种合成方式，它不仅能够在直射光下实现毒蕈碱类物质的产生，而且能够大大节约反应时间，让我们能够用更加短的时间获得更多的产物。
三、毒蕈碱类物质的血管扩张作用研究毒蕈碱类物质的血管扩张作用在临床上具有重要意义，它能够可靠地降低人体内的血压，减轻心血管病人的负担。
在这方面已经有一些相关研究。
其中，毒蕈碱类物质的血管扩张作用主要通过以下几个方面实现：1. NO的代谢产物NO是一种关键的代谢产物，从而起到了血管扩张的作用。
NO能够使得人体内的决策放松，同时增加血管的直径，容易起到了降压的效果。
生物碱的生物合成49
单萜吲哚类生物碱 如: reserpine （注意编号！）
（2）bisindole alkaloids: 如长春碱(vinblstine, VLB）、长春新碱(vincristine,VCR）等：
（3）与单萜吲哚类有关的生物碱，如喜树碱类 (camptothecines), 金鸡宁类(cinchonines)生物碱
D 苯乙基四氢异喹啉类 （phenethyltetrahydroisoquinolines）生物碱
3.3.2.5 来源于色氨酸的生物碱
• 本类生物碱又称吲哚类（indoles）生物碱， 约占已知生物碱的1/4. • A. simple indoles alkaloids: • B. simple β-carbolines alkaloids • C. semiterprenoid indoles alkaloids：又称麦角 碱类生物碱，如ergometrine, ergotamine等。 本类主要分布于麦角菌类。 • D. monoterpenoid indoles alkaloids: 本类是最 重要的来源于色氨酸的生物碱，已发现1100 多种。
3.3.2.7 来源于甾体的生物碱
• 本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生 物，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。
3.3.3 生物碱的分布
• （1）在系统发育较低级的类群（如藻类、菌类、 地衣类、蕨类植物等）中，生物碱分布较少 或无； • （2）生物碱集中地分布在系统发育较高级的植物 类群（裸子植物、尤其是被子植物）中； • （3）生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物 类群中； • （4）越是特殊类型的生物碱，其分布的植物类群 就越窄。
如reserpine, 由于C19-C20键，使其碱性减弱
如阿替生和异阿替生，前者pKa12.9, 而 后者仅为10.0。
乙酰胆碱酯酶抑制剂研究现状
乙酰胆碱酯酶抑制剂研究现状杨晓军;刘锐军;李奇峰;张炳火;赵雪萍;文孟良【摘要】概述了目前用来治疗阿尔茨海默病的几类乙酰胆碱酯酶抑制剂药物,同时提出了今后开发新药物的方向.【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》【年(卷),期】2005(002)005【总页数】3页(P49-51)【关键词】乙酰胆碱酯酶抑制剂;阿尔茨海默病;研究现状【作者】杨晓军;刘锐军;李奇峰;张炳火;赵雪萍;文孟良【作者单位】云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;延安大学化学与化工学院,陕西,延安,716000;陕西延安四中,陕西,延安,716000;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091【正文语种】中文【中图分类】R971阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)又称早老性痴呆(presenile dementia)，是发生于老年和老年前期以进行性痴呆为特征的大脑退形性病变。
老年人中AD的发病率较高，65～69岁老人中患轻度至严重痴呆者占1.5%，85～86岁老人占21%，90岁以上老人发生率为39%[1]。
随着人类寿命的持续延长，预计仅美国、西欧和日本就有约1 200万AD患者。
随着我国人民生活水平的不断提高和健康卫生事业的不断发展，不少城市的人口老龄化现象日益严重，如北京、上海等地，60岁以上人群中就约有5%AD患者。
AD的临床表现为进行性认知功能减退，并伴随行为障碍及情绪异常等，直至生活不能自理。
其发病率和死亡率较高，故AD 日益成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。
研究认为，AD的特点是渐进性的认知、行为、功能三方面的减退，理想的治疗应针对上述三方面。
然而，随着研究逐渐深入，新的治疗方法不断出现，AD病人的胆碱能系统受到损害导致突触部位乙酰胆碱含量降低，从而使病人的学习和记忆能力丧失。
毒扁豆碱
2、滴眼时应压迫泪囊，以防进入鼻腔而吸收中毒。 3、毒扁豆碱毒性大，不宜长期应用。 4、驾车者及机械操作者慎用。 5、癫痫、甲亢、心动过缓和腹泻的患者均应慎用。 6、注射剂中含有亚硫酸钠，常引起过敏，甚至全身过敏，有哮喘病或其他易感人群应避免使用。
1、大致类似新斯的明，可见恶心、呕吐、瞳孔缩小、流涎、癫痫发作、尿失禁、呼吸困难、心动过缓和腹泻。 2、长时间使用毒扁豆碱眼膏可使黑色皮肤患者的眼睑边缘脱色。 3、局部用于眼部较难耐受，并可致结膜产生结膜滤泡。与毛果芸香碱相似但更强烈。吸收后在外周可出现拟 胆碱作用，中毒时可引起呼吸麻痹。局部点眼可引起眼睑痉挛、眼调节肌痉挛、眼痛、头痛等。
感谢观看
毒扁豆碱现已较少作全身给药，多用于眼科。滴眼用常见有睫状肌痉挛所致的调节性头痛，一时性近视、眼 睑痉挛、慢性结膜刺激，久用可引起虹膜囊肿、白内障、全身中毒症状、严重者呼吸麻痹、肺水肿、窒息及死亡， 但很少见。毒扁豆碱能可逆性地同胆碱酯酶结合，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱在体内堆积，而间接呈现出M 样及N样作用。在眼部兴奋虹膜和睫状肌，使瞳孔缩小，有利于房水流出，可出现眼压下降、流涎、胃肠蠕动增强、 心率减慢等。作用与毛果芸香碱相似，但维持时间长。临床主要用于急性青光眼，可与毛果芸香碱合用，治疗开 角型青光眼、急性闭角型青光眼发作期，也作阿托品对抗剂，对白内障摘除术后的青光眼也有效。
毒扁豆碱
抗胆碱酯酶药
目录
01 化合物介绍
02 信息概况
毒扁豆碱（Physostigmine），化学名称1,2,3,3a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-酚甲基氨基 甲酸酯，是一种有机化合物，化学式为C15H21N3O2，呈白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿 和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。
1、大致类似新斯的明，可见恶心、呕吐、瞳孔缩小、流涎、癫痫发作、尿失禁、呼吸困难、心动过缓和腹泻。 2、长时间使用毒扁豆碱眼膏可使黑色皮肤患者的眼睑边缘脱色。 3、局部用于眼部较难耐受，并可致结膜产生结膜滤泡。与毛果芸香碱相似但更强烈。吸收后在外周可出现拟 胆碱作用，中毒时可引起呼吸麻痹。局部点眼可引起眼睑痉挛、眼调节肌痉挛、眼痛、头痛等。
感谢观看
毒扁豆碱现已较少作全身给药，多用于眼科。滴眼用常见有睫状肌痉挛所致的调节性头痛，一时性近视、眼 睑痉挛、慢性结膜刺激，久用可引起虹膜囊肿、白内障、全身中毒症状、严重者呼吸麻痹、肺水肿、窒息及死亡， 但很少见。毒扁豆碱能可逆性地同胆碱酯酶结合，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱在体内堆积，而间接呈现出M 样及N样作用。在眼部兴奋虹膜和睫状肌，使瞳孔缩小，有利于房水流出，可出现眼压下降、流涎、胃肠蠕动增强、 心率减慢等。作用与毛果芸香碱相似，但维持时间长。临床主要用于急性青光眼，可与毛果芸香碱合用，治疗开 角型青光眼、急性闭角型青光眼发作期，也作阿托品对抗剂，对白内障摘除术后的青光眼也有效。
毒扁豆碱
抗胆碱酯酶药
目录
01 化合物介绍
02 信息概况
毒扁豆碱（Physostigmine），化学名称1,2,3,3a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-酚甲基氨基 甲酸酯，是一种有机化合物，化学式为C15H21N3O2，呈白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿 和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。
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３ ３ｇ ０ ０ ８ｍｏ ） 于 无 水 乙 醚 （ ５ （ ， ． １ １ 溶 ２０ ｍ１ 中 ， 入 金 属 钠 （． ，． ０ ） 加 ０ １ｇ ０ ０ ４ｍｏ） 异 氰 １、 酸 庚 酯 （ ． ０ ０ ８ｍ。） 于 氮 气 保 护 下 搅 ２ ５ｇ，． １ １， 拌 回 流 ３ 。 冷 却 后 过 滤 ， 液 减 压 蒸 除 溶 ０ｈ 滤 剂 得 粘 稠 状 物 ， 硅 胶 装 柱 ， 氯 甲 烷 ／ 醇 以 二 甲
ｓ 傅 靛 彩 ． 用 化 学 便 览 ． 京 ， 京 大 学 出版 社 ｔ９ ９， 宴 南 南 １８
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［ ９ ６年 ４月 ８ １９ ４日收 穑 ］
３－ ＇ ＝脱 氢一＇ 曩胸苷 （ ） ３－ 脱 １
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庚 基毒 扁豆 碱 的合 成
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实 验 部 分
熔 点 曩 定 用 ｙａａｏ显徽 熔 点 测 定 仪 ， 度 计 未 ｌ ｎｃ 温
校 正 一维 接 鞋 谱 以 Ｂｒ ｋ ｒＡＭ 一 ０ ｕ ｅ— ５ ０ＭＨｚ接 氆 共
振 仪 进 行 ， Ｔ Ｓ为 内标 ． ＭＳ ｄ 以 Ｍ Ｄ Ｏ－ 为 溶 剂 。Ｍ Ｓ （ ＡＢ ） Ｚ － Ｆ 用 ＡＢＨＳ型 质 谱 仪 测 定 。紫 外 可 见 吸 收 光 谱 用 Ｓ ｈｍａｚ 一４ ｃ ｉ ｄｕ２ ０型 紫 外 可 见 分 光 光 度 计 爰 Ｉ
定
少量 苯旋转 蒸发 ， 直至溶 液 出现浑浊 。 静置析
Ｂｉ ｈｅ Ｂｅ ｖ， ９８ ２６ ｊ ８ ８ ｏｃ ｍ ｈ １ ７ｌ ２
晶 ， 出的 固体 与前 者合 并 ， 滤 以无 水 乙醇重 结
晶 ， ３的 富 马 酸 盐 （ ． ） 再 溶 于 水 （ Ｏ 得 ５ ５ｇ 。 ６ ｍ１ 中 ， ｌ 的 碳 酸 钠 溶 液 调 至 ｐ ～ ８ ） 以 Ｏ Ｈ７ ， 以 乙 醚 提 取 （ ５ × ３ ， 并 提 取 液 ， 压 １ ０ｍｌ ） 合 减 蒸 去 大 部 分 乙 醚 ， 却 结 晶 得 ３（ ． 冷 ３ ２ ｇ，
（ 照 文 献 ［ 制 备 ） 室 温 搅 拌 １ 。 用 含 参 ５ ， ０ｈ ５ 乙 醇 的 乙 酸 溶 液 中 和 至 ｐ ， 油 泵 减 ０ Ｈ７ 以
压蒸 除溶 剂 ， 残余 物用 热 丙 酮 （ ０ｍｌ ） ２ ×５ 洗
涤， 滤， 过 滤液 蒸 除 丙 酮 ， 渣 加 乙 醇 （０ｍ１ 残 ６ ） 溶 解 ， 少 量活性炭 脱 色。 滤 ， 除 乙醇 ， 用 过 燕 加
和（ 以酚酞试纸 检验 ）蒸 去溶剂 ， 。 剩余物 加 氯 仿 溶解 ， 除不 溶物 ， 去氯仿 。残余 物加 人 滤 蒸 乙酸 乙酯结 晶得 白色 固体 （． ２ｇ ６ ． ） １ ４ ， ７ ４ 。 乙醇 重结 晶 ２次 得 白色 絮状 固 体。ｍｐ ８ ～ １９
１ ｌ 。 ９ ℃
两步 总 收率 为 ５ （ ５ 以毒 扁豆碱 计 ） 。
铂 鹚
２
抽
一
。
ｋ 南
实 验部 分
毒 扁 豆碱酚 （ ） ３
毒 扁 豆 碱 （ ） ５ ０ｇ ０ ０ ８ｍｏ） 于 正 ２ （． ， ． １ １溶 丁 醇 （ Ｏ ｍ１ 中 ， 人 金 属 钠 （ ． ０ ０ ４ ５ ） 加 Ｏ １ｇ， ． ０ ｍｏ ） 于 氮 气 保 护 下 加 热 回 流 ３ ｎ， 却 。 １， Ｏｍｉ 冷 另 将 富 马 ０ ２ｍｏ） ４ ｍ１ ， 热 至 ４ 。 溶 解 的 溶 液 ， 入 至 反 应 ）加 ＯＣ 加 液 中 ， 拌 ２ｒｉ 冷 却 ， 冰 箱 中过 夜 。 过 搅 ａ ｎ后 置 滤 得 白 色 固 体 （ ． ） 母 液 经 浓 缩 后 冷 却 结 ４ ９ｇ 。
庚基 毒 扁豆 碱 （ ｅ ｔｌｈ ｓ ｓｉｍｉｅ １ ｈｐ ｙｐ ｙ ｏｔ ｎ ， ） ｇ
是 毒 扁 豆 碱 （ ｈ ｓｓｉｍｉｅ ２ 的 亲 脂 性 衍 ｐ ｙ ｏｔ ｇ ｎ ，）
初 由意 大 利 的 Ｍｅ ｉｌ ｕ 公 司 开 发 ， 转 ｄｏａ ｍ ｎ 后 让 给 ＭＳ Ｄ公 司 ， ＆ 作为治 疗老 年性 痴呆 病新 药， 目前正 在 Ⅱ期 临床研 究 ～ 。
￣ｅ １ ８ ｜ ６ ５）ｌ１ ７ ｌｓ． ９ ７ ２ （ ２１
６ Ｙｕ ＱＳ Ａｔ ｃ Ｒ， ｐ ｐ ｒ Ｉ“ ． Ｂ ｅ ｔｒ ｔ ， ａ ｋ Ｊ Ｒａ ｏ ｏ ｔＳ ＦＥ Ｓ Ｌ ｔｅｓ
１ ８ ２ ４ Ｉ１ ７ ９ ８Ｉ ３ ２
庚 基毒 扁 豆碱 （ ） １
碱 为 原 料 ， 脱 甲基 氨 基 甲 酰 基 成 毒 扁 豆 碱 经 酚 （ｓ ｒｌ ｅ ３ ， 与 异 氰 酸 庚 酯 进 行 胺 甲 ｅｅｏｉ ， ） 再 ｎ 酰 化反 应制 得 。 ３在 空 气 中 极 易 氧 化 ， 期 文 早
收率低 。 我们参照文 献［的方法 ， 改用丁醇为
滤 ， 空干燥 得淡 黄色 固体 （ ． ， ６ ３ ） 真 ７ １ｇ ８ ． 。 用 ９ 乙 醇 重 结 晶 得 无 色 晶 体 ， １ ８ ０ ｍｐ ６ ～
１ ０ （ 解 ） ７ ℃ 分 。
ｌ（ 一 曩一 ， 一 氯一 一２脱 ３ ５环 Ｄ－ 式一 哺 戊 苏 呋 糖 基） 胸腺 嘧啶 （ ） ４
溶剂 ， 加金 属钠 催 化 ， 率达 ８ 。 甲酰化 收 ｌ 胺
也 采 用 非 水 溶 剂 和 金 属 钠 催 化 的 方 法 Ｃ ６］ ｓ， ， ，９
献［采 用 毒 扁 豆 碱 在 酸 性 或碱 性 介 质 中水 。
解 ， 须 经 中和 及 从 水 中抽 提 的 过 程 ， 琐 且 但 繁
ｓ －１ 卤 囊 空 按 制 夤 一 代 拂 卯 ５ Ｐ ｙａ ＿ 等 ［ ｎＣｏ ｅｒｔＪＦ ｍ—
１ 周
考
文
献
斌． 药导 报 ． ９ ３ １ （ ），８ 医 １９ｌ２２ ９
２ Ｓ ｏ ｏ Ｊ Ｉ ｆ ｃ ｓ， ９ ５Ｉ ７ （ ｐｐ ． ） ｌＳ １ ｋ ｗｒ ｎ Ｇ． ￣ ｅ ｔＤｉ １ ９ １ １ Ｓｕ １ ２ １ ３ ３ Ｈｏ ｔ ｎ ｒ ｏ ＣＭ ，Ｄｕ ｌｙ ｄ ｌ Ｍ Ｎ ，Ｋａ ｌ ｕ Ｓ 口 ． Ａｎｔｍｌ ｒ ｂ ｉ ｃｏ
，
Ａｇ ｎ ｓＣｈ ｍｏｔｅ ， ９ ３， ９ １ ｅ ｔ ｅ ｈ ｒ １ ９ ３ （ ０），２ ０ ３９ ４ Ｍａ ｓ ｆ ａ ｕ Ｍ Ｍ ｔＳ ａ， ｒ Ｅ， ａ ｚ ｌ ｉ ｔｒｅｒ Ｊ Ｇｈ ｚｏｕｉ ｌ
Ｃｈｅ ， ９ ９ｌ ２ ４ １ ｍ １ ８ ３ ６
Ｊ ｅ Ｍ ｄ
８ ） ｍｐ ２ ～ １ ６Ｃ （ 献 ｍｐ ２ ｌ ， １４ ２。 文 １ ７～ １ ８ ２
℃ ）
３ Ｂ ｕ ａ ｉ ． ｒａＭ ． ｏ ｐ ａ Ｍ ｕ Ｂ ｏ ｈ ｍ・ ９ ６ ｒ ｆ ａ Ｍ Ｍａ ｔ Ｐ ｍ ｏ ｌ Ｅ ｒ ｉｃ ｅ １ ８ ｜ Ｊ
１ ７（ ） ：１ ５ ８ １ ｌ
Ｈ９ １ ９ ２ ）Ｎｌ ｜ ４ １ ｜ ９ 。 ． ７（ ． ５ ； ｌ ５ （ ｌ ６ ）
参 考 文 献
ｌ 潦桂 生． 医萄 情 报 ． ９４ ４・ １９ ｛ ８
２ Ｂｒ ｆ ｎ Ｍ ．Ｃａ ｔ ｉ ｎｏ ｕ￣ ｉ ｓ ｅｌ Ｃ．Ｍ ａ ｔ ａ ｒ ａ Ｍ “ 口 ．Ｐ ｒ ａ ｏ ｈａｍ ｃ 】
出 固 体 （ 率 ９ ） 用 乙 醇 一 （ ５ 重 结 产 Ｏ 。 苯 １； ） 晶 得 白 色 粉 状 固 体 ， １ ５～ １ ７ 。 ＭＳ ｍｐ ６ ６℃
（ ＡＢ ｍ／ Ｆ ） ｅ：２ ５ ２。 （ ｍ） ２ ４和 ２ ４， ｎ ：６ ０
３ ，＇ 甲烷磺 酰胸苷 （ ） ５－ 二 ３
生物 ， 口服有 效 的胆碱 酉 酶 抑制剂 。 系 旨 毒性 为 毒 扁豆碱 的 １ ６ ， ／ ０ 且体 内作用 时 间更 长 。 １最
１的合 成 ， 文献［ 均 以天然 产物 毒扁豆
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中屠 医药 工 业 杂 志
Ｃ ｍｅ ｅ ｏ ｒ ａ ｆ ｈ ｒ ｃ ｕ ｉａｓ１ ９ ， ８ ９ ｈ ｓ ｕ ｎ ｌ ａｍａ ｅ ｔ ｌ ９ ７ ２ （ Ｊ ｏＰ ｃ
取 ３ ３ ７ ，． （． ４ｇ ９ ４ｍｍｏ） 溶 于 含 １ｍ ｉ １， ｏ／ Ｌ Ｎａ ＯＨ 溶 液 （ ８ｍ１的 水 （ ５ ） ． 热 ２ ） ２ ０ｍ１ 中 加 回 流 ２ ５ｈ 冷 却 至 室 温 用 １ｍｏ／ ＨＣ 中 ． ， ｌＬ Ｉ
（ Ｈ，ｒ ， １ ｂ ｓ ＮＨ） 。总 收率 ５ ． （ ２计） ２３ 以 。 参
劣 募 今 硝 歧
中 国 医药 工 业 杂 志 Ｃｈｎ ｓ ｏ ｒ ａ ｏ ｈ ｒ ｃ ｕ ｉ ｉ ｅ］ ｕ ｎ Ｉ ｆｐ ａ ｍａｅ ｔ 山 ｅ ｃ １ ９ ．８ ９ ７ ２
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反 应 ， 率 达 ９ 。 产 ０
ｓ 傅 靛 彩 ． 用 化 学 便 览 ． 京 ， 京 大 学 出版 社 ｔ９ ９， 宴 南 南 １８
６ ３ ７
［ ９ ６年 ４月 ８ １９ ４日收 穑 ］
３－ ＇ ＝脱 氢一＇ 曩胸苷 （ ） ３－ 脱 １
，～ ７ ２ 弓
庚 基毒 扁豆 碱 的合 成
ＳＹＮＴＨ Ｆ ｓ ＯＦ ⅡＥＰＴＹＬＰＨ ＹＳ ｎ ＧＭ ｌ ＿ ￣Ｉ ＯＳ ＮＥ 。。 ， Ｉ
４ Ｉ ｉ ｏ ＢＰ． ｃｎｉＭ ． ｈｅｔ ｅ ｔ ＪＣｌ ａ 一 ｍｂ ｍｂ Ｌｉｌ Ｓｃ ｔｌ Ｍ ｔａ ． ｉ Ｐｈ ｒ ｎｏ ａ
ｏ ， ９ ５Ｉ ｌ１９ Ｉ２８ ５
５ Ｑｉｎ Ｓ ｅ ｇ Ｙ Ｓ ｈ ｎ ｎ ｅ￣ ｒ Ｂ， ｒ￣ ｌ Ｈｅｅ ｏ ｙ ａ — ｈ ｎ ｕ， ｃ ｏ ｅ ｂ ｒ ｅ Ｂ ｃ ｓ Ａ ｔｒ ｃ －
王 亮傅 福 明 辛
（ 京悔 军 医学 专 科 学 控 药柱 拳 ． 苏 ２ ０ ９ ） 南 江 １０ ９
ＴＯ４ ４矸 Ｌ 、 ６
Ｗ ＡＮＧ ｉｇ Ｌ ａ ｇ， Ｕ ｎ Ｆ Ｍ ｎ — ｉｎ Ｆ Ｘｉ— ｕ
（ ｐ Ｄｃ ｔ ｇＣ ｎｒｌ Ｎａ ａ ｏ ｔｏ ｖ ｌＭｅ ｌｃ Ｃ ｌ ｇ ｄｃ ｄ ａ ￣ ￣ Ｎ＂ ＃ ｇ ２ ０ ９ ） ｎ １ ０ ９
ｍＩ 溶 解 ， 加 ｔＢｕ ） 再 — ＯＫ（ ． ２ ６ ４ｒ ｔｏ ） Ｏ ７ ０ｇ， ． ｏ １ ｅ
实 验 部 分
熔 点 曩 定 用 ｙａａｏ显徽 熔 点 测 定 仪 ， 度 计 未 ｌ ｎｃ 温
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少量 苯旋转 蒸发 ， 直至溶 液 出现浑浊 。 静置析
Ｂｉ ｈｅ Ｂｅ ｖ， ９８ ２６ ｊ ８ ８ ｏｃ ｍ ｈ １ ７ｌ ２
晶 ， 出的 固体 与前 者合 并 ， 滤 以无 水 乙醇重 结
晶 ， ３的 富 马 酸 盐 （ ． ） 再 溶 于 水 （ Ｏ 得 ５ ５ｇ 。 ６ ｍ１ 中 ， ｌ 的 碳 酸 钠 溶 液 调 至 ｐ ～ ８ ） 以 Ｏ Ｈ７ ， 以 乙 醚 提 取 （ ５ × ３ ， 并 提 取 液 ， 压 １ ０ｍｌ ） 合 减 蒸 去 大 部 分 乙 醚 ， 却 结 晶 得 ３（ ． 冷 ３ ２ ｇ，
（ 照 文 献 ［ 制 备 ） 室 温 搅 拌 １ 。 用 含 参 ５ ， ０ｈ ５ 乙 醇 的 乙 酸 溶 液 中 和 至 ｐ ， 油 泵 减 ０ Ｈ７ 以
压蒸 除溶 剂 ， 残余 物用 热 丙 酮 （ ０ｍｌ ） ２ ×５ 洗
涤， 滤， 过 滤液 蒸 除 丙 酮 ， 渣 加 乙 醇 （０ｍ１ 残 ６ ） 溶 解 ， 少 量活性炭 脱 色。 滤 ， 除 乙醇 ， 用 过 燕 加
和（ 以酚酞试纸 检验 ）蒸 去溶剂 ， 。 剩余物 加 氯 仿 溶解 ， 除不 溶物 ， 去氯仿 。残余 物加 人 滤 蒸 乙酸 乙酯结 晶得 白色 固体 （． ２ｇ ６ ． ） １ ４ ， ７ ４ 。 乙醇 重结 晶 ２次 得 白色 絮状 固 体。ｍｐ ８ ～ １９
１ ｌ 。 ９ ℃
两步 总 收率 为 ５ （ ５ 以毒 扁豆碱 计 ） 。
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２
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。
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毒 扁 豆碱酚 （ ） ３
毒 扁 豆 碱 （ ） ５ ０ｇ ０ ０ ８ｍｏ） 于 正 ２ （． ， ． １ １溶 丁 醇 （ Ｏ ｍ１ 中 ， 人 金 属 钠 （ ． ０ ０ ４ ５ ） 加 Ｏ １ｇ， ． ０ ｍｏ ） 于 氮 气 保 护 下 加 热 回 流 ３ ｎ， 却 。 １， Ｏｍｉ 冷 另 将 富 马 ０ ２ｍｏ） ４ ｍ１ ， 热 至 ４ 。 溶 解 的 溶 液 ， 入 至 反 应 ）加 ＯＣ 加 液 中 ， 拌 ２ｒｉ 冷 却 ， 冰 箱 中过 夜 。 过 搅 ａ ｎ后 置 滤 得 白 色 固 体 （ ． ） 母 液 经 浓 缩 后 冷 却 结 ４ ９ｇ 。
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碱 为 原 料 ， 脱 甲基 氨 基 甲 酰 基 成 毒 扁 豆 碱 经 酚 （ｓ ｒｌ ｅ ３ ， 与 异 氰 酸 庚 酯 进 行 胺 甲 ｅｅｏｉ ， ） 再 ｎ 酰 化反 应制 得 。 ３在 空 气 中 极 易 氧 化 ， 期 文 早
收率低 。 我们参照文 献［的方法 ， 改用丁醇为
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ｌ（ 一 曩一 ， 一 氯一 一２脱 ３ ５环 Ｄ－ 式一 哺 戊 苏 呋 糖 基） 胸腺 嘧啶 （ ） ４
溶剂 ， 加金 属钠 催 化 ， 率达 ８ 。 甲酰化 收 ｌ 胺
也 采 用 非 水 溶 剂 和 金 属 钠 催 化 的 方 法 Ｃ ６］ ｓ， ， ，９
献［采 用 毒 扁 豆 碱 在 酸 性 或碱 性 介 质 中水 。
解 ， 须 经 中和 及 从 水 中抽 提 的 过 程 ， 琐 且 但 繁
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考
文
献
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Ｃｈｅ ， ９ ９ｌ ２ ４ １ ｍ １ ８ ３ ６
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参 考 文 献
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出 固 体 （ 率 ９ ） 用 乙 醇 一 （ ５ 重 结 产 Ｏ 。 苯 １； ） 晶 得 白 色 粉 状 固 体 ， １ ５～ １ ７ 。 ＭＳ ｍｐ ６ ６℃
（ ＡＢ ｍ／ Ｆ ） ｅ：２ ５ ２。 （ ｍ） ２ ４和 ２ ４， ｎ ：６ ０
３ ，＇ 甲烷磺 酰胸苷 （ ） ５－ 二 ３
生物 ， 口服有 效 的胆碱 酉 酶 抑制剂 。 系 旨 毒性 为 毒 扁豆碱 的 １ ６ ， ／ ０ 且体 内作用 时 间更 长 。 １最
１的合 成 ， 文献［ 均 以天然 产物 毒扁豆
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Ｃ ｍｅ ｅ ｏ ｒ ａ ｆ ｈ ｒ ｃ ｕ ｉａｓ１ ９ ， ８ ９ ｈ ｓ ｕ ｎ ｌ ａｍａ ｅ ｔ ｌ ９ ７ ２ （ Ｊ ｏＰ ｃ
取 ３ ３ ７ ，． （． ４ｇ ９ ４ｍｍｏ） 溶 于 含 １ｍ ｉ １， ｏ／ Ｌ Ｎａ ＯＨ 溶 液 （ ８ｍ１的 水 （ ５ ） ． 热 ２ ） ２ ０ｍ１ 中 加 回 流 ２ ５ｈ 冷 却 至 室 温 用 １ｍｏ／ ＨＣ 中 ． ， ｌＬ Ｉ
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