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６１０　

ｃ—Ｍｅｔ靶向分子成像研究　

韩兆国，孙夕林，申宝忠　放射学实践２０１５年６月第３ｏ卷第６期Ｒａｄｉｏｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎ　２　１　！　．　

・分子影像学专题・　

【摘要】肝细胞生长因子／离散因子受体（ｃ—Ｍｅｔ）在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，针对ｃ－Ｍｅｔ的小分子抑制　

剂已进入临床应用，并取得有限成功。研究表明ｃ—Ｍｅｔ异常表达水平及表达状态与分子靶向治疗反应、治疗效果和预后　

密切相关，因此准确评价ｃ—Ｍｅｔ异常表达水平和表达状态显得尤为重要。ｃ—Ｍｅｔ靶向分子成像可以在体、实时对ｃ－Ｍｅｔ异　

常表达水平及状态进行定性定量研究，对于指导肿瘤治疗、判断肿瘤预后具有重要意义。本文简述ｃ－Ｍｅｔ靶向分子成像　

的研究进展，并对不同分子成像探针成像结果进行比较分析，对不同分子探针功能进行评价，以期有益于ｃ—Ｍｅｔ靶向分子　

探针的研发及ｃ－Ｍｅｔ靶向分子成像研究。　【关键词】肝细胞生长因子；分子显像；分子靶向治疗　

【中图分类号】Ｒ９７３．２；Ｒ４４５．３【文献标识码】Ａ【文章编号１　１０００—０３１３（２０１５）０６—０６１０—０７　

ＤＯＩ：１Ｏ．１３６０９／ｊ．ｃｎｋｉ．１０００－０３１３．２０１５．０６．００１　

随着恶性肿瘤的发病率和死亡率的逐年递增，基于组织形　

态学改变的常规影像学检查、病理学检查及血清学检查在内的　

传统肿瘤诊断方式已无法满足临床需求，且其检查结果滞后于　

疾病发展，无法准确反映肿瘤早期的进展情况。而恶性肿瘤的　

传统治疗包括手术、化疗、放疗由于其效果的局限性并伴随严　

重的毒、副作用亦无法满足疗效需求。近年来，Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ、　

Ｎａｔｕｒｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ文章指出：２１世纪疾病的诊疗已经跨入分子水　

平时代，癌症早期发生与发展的始动因素是分子水平的异常，　

在早期可以通过其特殊的“分子特征”与正常细胞相区别Ｌ１　］。　

这些具有“分子特征”的基因、蛋白质等称为“分子靶点”。它们　

参与了癌症增殖、侵袭、血管新生和转移等恶性生物学进程，决　定癌症生物学特性¨５　］。依据这些特殊的“分子靶点”既可以实　

现癌症的分类和分型，又可以作为靶点进行干预。生命科学研　

究证实，针对这些“分子靶点”进行靶向诊断和干预，在癌症诊　疗中具有巨大价值［７　］。　

分子成像技术借助靶向分子成像探针，对体内特异性的分　

子靶点进行在体、实时、动态、定性定量成像，将复杂的生物学　

过程（如基因表达、信号传导、蛋白质之间相互作用等）变成直　

观的图像进行揭示。ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ以及其与ＣＴ和（或）ＭＲ的　

融合成像设备因其高灵敏度、高准确性、高稳定性及无创性等　

特点而被广泛应用于分子成像领域的研究。ｃ—Ｍｅｔ受体为一种　

酪氨酸激酶型受体，其异常活化在多种恶性肿瘤如肺癌、恶性　

胶质瘤、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、肾癌等的发生发展过程中均　

起重要作用［ｇ］。ｃ—Ｍｅｔ靶向分子成像可在体实时显示ｃ—Ｍｅｔ的　

表达水平、活化状态，对于存在ｃ—Ｍｅｔ表达肿瘤的早期检出、Ｃ—　

Ｍｅｔ靶向治疗药物受益人群的筛选、抗肿瘤药物的疗效监测与　

作者单位：１５００２８哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第四医院医学影　像中心（韩兆国、孙夕林、申宝忠）；哈尔滨医科大学分子影像研究中心　（韩兆国、孙夕林、申宝忠）　作者简介：韩兆国（１９８９一），男，山东荷泽人，硕士，主要从事分子影　像工作。　基金项目：国家重点基础研究发展计划（２０１５ＣＢ９３１８００）；国家自然　科学基金项目（８１１３００２８；３１２１０１０３９１３；８１４７１７２４；８１１０１０８８）；黑龙江省　科技攻关重大项目（ＧＡ１２Ｃ３０２）；中国博士后科学基金项目　（２０１２Ｍ５１００９５；２０１３Ｔ６０３８８）；黑龙江省博士后基金（ＬＢＨ—Ｚ１２１９９；　ＬＢＨ—ＴＺ０４１４）；黑龙江省自然科学基金委留学归国科学基金　（ＬＣ２０１３Ｃ２６）；黑龙江省级领军人才梯队后备带头人资助资金；哈尔滨　市科技创新人才研究专项资金（２０１４ＲＦＱＧＪＯｌ１）；哈尔滨医科大学伍连　德青年科学基金（ＷＬＤ－ＱＮ１１１９）；哈尔滨医科大学附属第四医院杰出　青年基金；黑龙江省高校分子影像重点实验室基金。　评价、预后评估等有重要意义ｍ　。　

ｃ—Ｍｅｔ正常与异常信号通路及肿瘤靶向治疗　

１．ｅ－Ｍｅｔ正常信号通路　ｃ－Ｍｅｔ基因是１９８４年由Ｃｏｏｐｅｒ等　１］首先发现的一个原癌　

基因，其位于染色体７ｑ２１￣ｑ３１，编码的蛋白产物为酪氨酸激酶　

跨膜受体，称ｃ—Ｍｅｔ（ｃｅｌｌｕｌａｒ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｏ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｔｒａｎｓｉ—　

ｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ），又称ＭＥＴ，属于受体型酪氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏ—　ｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）家族一员，其天然配体为间质起源细胞产生　

的肝细胞生长因子／离散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）［】　，共同形成ＨＧＦ／ｃ－　

Ｍｅｔ信号通路。成熟的ｃ－Ｍｅｔ受体是由跨膜片段Ｂ链（１４５ｋＤａ）　和胞外片段ａ链（５０ｋＤａ）组成的异二聚体复合物＿１　“］，其胞外　

功能区的ｓｅｍａ结构域（Ｂ链）为特异性ＨＧＦ结合区域，胞内则　

包含具有负性调控激酶活性的ＪＭ结构域、酪氨酸激酶结构域　等。当ｃ－Ｍｅｔ与ＨＧＦ结合后，ｃ—Ｍｅｔ胞内区的４个酪氨酸残基　

发生自身磷酸化，进而募集Ｇａｂ－１、Ｇｒｂ－２、Ｓｈｅ和ｃ－Ｃｂｌ等衔接　

蛋白，接着通过复杂的机制引发一系列的磷酸化反应，活化ＰＩ一　３Ｋ、ＥＲＫ１／２、ＰＬＣ一７、ＳＴＡＴｓ和ＦＡＫ等重要的信号分子，进而　

调节细胞的增殖、存活、分化、形态发生和运动调控［１　，从而广　

泛参与人体的多种正常生理活动。　２．ｃ－Ｍｅｔ异常信号通路　

正常情况下，ｃ－Ｍｅｔ与ＨＧＦ的结合是维持正常生理功能所　

必须的，并且受到机体严密调控，但在多种恶性肿瘤中存在　

ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ信号通路的异常活化。ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号通路的异　

常激活机制包括配体依赖途径：ＨＧＦ的旁分泌和自分泌，非配　

体依赖途径：ｃ－Ｍｅｔ基因的过表达、突变、扩增、异位、重排及抑　

制因子的缺失等＿ｌ　。活化后，ｃ—Ｍｅｔ能促进ＤＮＡ合成和细胞　

分裂、抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞增殖；还可以促进癌细胞的　

侵袭和转移。ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号通路的异常活化通过破坏钙粘　

蛋白等粘附分子和细胞骨架的连接作用，最终导致细胞间粘附　

作用的减弱；该通路的异常活化亦可通过增加癌细胞ＭＭＰｓ和　

ｕＰＡ的表达来促进降解细胞外基质（ＥＣＭ）以增加癌细胞转移　

能力；同时活化的ｃ－Ｍｅｔ信号通路通过影响Ｒｈｏ、Ｒａｃ、和Ｃｄｃ４２　

等分子的功能，作用于肌动蛋白纤维骨架来增强癌细胞的运动　

能力。ｃ

—Ｍｅｔ信号通路异常活化后可以通过多种方式直接或间　６１４　放射学实践２０１５年６月第３Ｏ卷第６期Ｒａｄｉｏｌ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎ　２０１５，Ｖｏｌ　３０，Ｎｏ．６　

针摄取程度，作者在同一支裸鼠上建立两种肿瘤模型进行成　

像，结果显示，Ｈｃｃ８２７一ＧＲ６摄取明显高于Ｈｃｃ８２７，与体外分布　

结果一致。　

ａｎｔｉｃａｌｉｎ是一种基于人类脂质运载体的新型小分子蛋白制　

剂，体积更小、更稳定、特异性配体选择性更好，并具有较好的　

组织、细胞穿透性，近年来被广泛用于科研和Ｉ临床。Ｔｅｒｗｉｓｓｅｈａ　

等　开发出一种特异性结合ｃ—Ｍｅｔ的ａｎｔｉｃａｌｉｎ：ＰＲＳ－１１０（Ｋｄ＝　

０．６ｎｏｍｌ／Ｌ，５７ｋＤａ），并标记　ｒＺｒ合成靶向ｃ—Ｍｅｔ的分子成像探　

针　Ｚｒ－ＰＲＳ－１１０，进行分子成像研究。ｃ—Ｍｅｔ高表达Ｈ４４１动物　

肿瘤模型ＰＥＴ图像及ｓｕＶ值如（图３）所示，可见肿瘤明显的　

特异性摄取探针，６～２４ｈ肿瘤摄取探针持续增加（Ｐ＜０．０５），　

４８ｈ、９６ｈ的摄取值无明显差别，而ｃ—Ｍｅｔ低表达Ｕ８７一ＭＧ及ｅ—　

Ｍｅｔ无表达Ａ２７８０动物模型成像效果较差。表明该分子成像　探针可用于ｃ—Ｍｅｔ靶向的分子成像，并能准确反映ｃ—Ｍｅｔ的表　

达水平。　

Ｌｕｏ等　利用人重组ＨＧＦ（ｒｈ—ＨＧＦ）与Ｐ—ＳＣＮ—Ｂｎ—ＮＯＴＡ　

连接，并经行　Ｃｕ标记构建ｃ—Ｍｅｔ靶向的分子成像探针　Ｃｕ—　

Ｎ０ＴＡ—ｒｈ—ＨＧＦ，对Ｕ８７ＭＧ细胞（ｃ－Ｍｅｔ高表达）及ＭＤＡ—Ｍ　

２３１细胞（ｃ—Ｍｅｔ低表达）进行流式细胞仪分选等实验，证实ｒｈ—　

ＨＧＦ对ｃ—Ｍｅｔ高亲和力、特异性结合。随后对Ｕ８７ＭＧ和　

ＭＤＡ—ＭＢ－２３１动物模型并进行６４Ｃｕ－ＮＯＴＡ—ｒｈ—ＨＧＦ的ＰＥＴ　

成像（图４）。结果显示，Ｕ８７ＭＧ肿瘤明显高摄取，并在探针注　

射９ｈ后达到最高（６．７±１．８　ＩＤ／ｇ）；而ＭＤＡ－ＭＢ－２３１动物模　

型肿瘤摄取明显较低（探针注射９ｈ后ＳＵＶ：１．８±０．６　ＩＤ／ｇ）。　

随后作者利用热变性ｒｈ—ＨＧＦ（ｄｎｒｈ—ＨＧＦ）替代ｒｈ—ＨＧＦ合成分　

子成像探针“Ｃｕ－ＮＯＴＡ—ｄｎｒｈ—ＨＧＦ，并在Ｕ８７动物模型中显示　

明显较低的肿瘤摄取，进一步验证　Ｃｕ＿Ｎ０ＴＡ—ｒｈ—ＨＧＦ的靶向　

性。ＬＵＯ的研究成果表明该分子成像探针可用于ｃ—Ｍｅｔ靶向的　

分子成像研究，但含有大量ＨＧＦ的分子成像探针注入体内势　

必会引起强烈的生物学效应，因此限制了其对于ｃ—Ｍｅｔ表达肿　

瘤患者的临床应用。　

ＭＲ分子成像探针：Ｔｏｗｎｅｒ等＿４　构建了含超顺磁性铁纳　

米粒子的靶向ｃ—Ｍｅｔ的分子成像探针ＳＰＩ（）＿ａｎｔｉｔＭｅｔ，用于ｅ—　

Ｍｅｔ高表达肿瘤模型的ＭＲ分子成像研究，结果发现肿瘤区域　

的ＴｚｗＩ信号和Ｔｚ值相对于ＭＲ平扫明显减低。为进一步优　

化分子成像探针结构，Ｔｏｗｎｅｒ等＿４　以ＳＰＩＯ—ａｎｔｉ—ｅ－Ｍｅｔ为基　

础，在碱性介质中将超顺磁性铁纳米粒子与右旋糖酐进行表面　

络合，以进一步增加探针的组织相容性和稳定性，同时以非特　

异性ＩｇＧ代替抗ｃ－Ｍｅｔ抗体合成探针作为对照组，ＭＲ结果显　

示与ＭＲ平扫对比，实验组模型肿瘤区域明显的Ｔ。信号降低、　Ｔｚ值减小，而对照组无变化，证实该分子成像探针具备良好的　

靶向性。随后，Ｔｏｗｎｅｒ等＿４　采用ＭＲＩ经典对比剂Ｇｄ构建靶　

向ｃ—Ｍｅｔ的分子成像探针ａｎｔｉ—ｅ－Ｍｅｔ－Ｇｄ—ＤＴＰＡ—ａｌｂｕｍｉｎ，首次　

对ｃ—Ｍｅｔ过表达的大鼠神经胶质瘤模型进行ＭＲ成像。结果　

显示肿瘤区域靶向增强，肿瘤Ｔ　值降低、Ｔ　高信号，并至少持　

续２４ｈ，４８ｈ后ＭＲ信号恢复正常。鉴于ＭＲ在临床中的广泛　

应用，开发出ｃ—Ｍｅｔ靶向性良好的ＭＲ分子成像探针将极大推　

动ｃ—Ｍｅｔ靶向分子成像研究的临床转化。　

２．小分子类探针　

尽管目前，ｃ—Ｍｅｔ靶向分子成像已经进行了大量研究，但多　是利用靶向ｃ—Ｍｅｔ受体胞外段的分子成像探针进行成像，这类　

分子成像探针多是基于特异性结合ｃ—Ｍｅｔ的蛋白、多肽类抗体，　

其代谢多经由肝胆系统和泌尿系统，因此腹部会有大量放射性　

摄取，背景噪声偏高，无法进行腹部原发肿瘤或转移灶的准确　

诊断，同时这类探针体积往往较大，靶点结合效率和正常器官　

组织的清除效率均较慢，大大限制了其临床应用研究的进展。　

而靶向ＲＴＫ胞内区域的小分子类成像探针则具备较小的体　

积、性能稳定优异等优势，可以高效快速的结合靶点，并在非特　

异性组织中清除较快，且合成小分子探针水溶性较高及经由　

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C-Met

C-Met

c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子

受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传

导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m

et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转

移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综

述。

1 c-met基因的结构和功能

1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片

段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大

小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 ［2］

。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的

mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功

能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能

与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产

物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5

0KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白

。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有

胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位

，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato

cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me

t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功

C-Met 2

C-Met 2

c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子

受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传

导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m

et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转

移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综

述。

1 c-met基因的结构和功能

1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片

段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大

小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 ［2］

。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的

mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功

能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能

与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产

物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5

0KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白

。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有

胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位

，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato

cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me

t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功

酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展

酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展

第２９卷第３期　２０１０年５月　浙江海洋学院学报（自然科学版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｏｃｅａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）　Ｖｏ１．２９　Ｎｏ．３　Ｍａｙ．，２０１０　

文章编号：１００８—８３０Ｘ（２０１０）０３—０２７３—０６　

－综　述・　

酪氨酸蛋白激酶受体ｃ—Ｍｅｔ及靶点药物研究进展　

苏传铃　２，王　

（１．浙江海洋学院食品与药学学院，浙江舟山　斌１，罗红宇１，曲有乐　

３１６００４；２．佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯１５４００７）　

摘要：酪氨酸激酶受体ｃ—Ｍｅｔ在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着重要的作用，其与配体结合，　可活化其信号通路，参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的发生和发展。因而，以酪氨酸激酶受体ｃ—Ｍｅｔ为靶点的抗肿瘤　药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域，为抗肿瘤治疗提供了新方法。　关键词：受体酪氨酸激酶；ｃ—Ｍｅｔ；靶点药物　中图分类号：Ｓ　３５６　文献标识码：Ａ　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　

Ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｄｒｕｇｓ　

ＳＵ　Ｃｈｕａｎ—ｌｉｎｇ　一，ＷＡＮＧ　Ｂｉｎ　，ＬＵＯ　Ｈｏｎｇ－ｙｕ　，ｅｔ　ａｌ　

（１．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｏｃｅａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｏｕｓｈａｎ　３　１６０００；　

２．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｊｉａｍｕｓｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｍｕｓｉ　１　５４００７，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｃ—Ｍｅｔ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏ—　

ｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ．ＨＧＦ　ｃｏｍｂｉｎｅ　ｃ—Ｍｅｔ　ｃａｎ　ｉｎ—　

胃癌c-MET表达对判断预后的价值

胃癌c-MET表达对判断预后的价值

广东医学２０１４年１月第３５卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．２　水检测中的应用［Ｊ］．国际检验医学杂志，２０１０，３１（１０）：　１１７５—１ｌ７６．　［１０］黄丽春，冯丽梅，孙德华．自动化分析仪在胸腹水白细胞计数　及分类中的可比性研究［Ｊ］．国际检验医学杂志，２０１３，３４　（３）：３５０—３５１．　－２３１・　［１１］ＰＡＲＩＳ　Ａ，ＮＨＡＮ　Ｔ，ＣＯＲＮＥＴ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ　ｍｏｄｅ　Ｏｉｌ　ｔｈｅ　ｐｌａｔｆｏｒｍ　Ｓｙｓｍｅｘ　ＸＥ一５０００　ｓｅｒｉｅｓ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　ａｎａｌｙｚｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｈｅｍａｔｏ｜，２０１０，３２　（５）：５３９—５４７．　（收稿日期：２０１３—０８—０７编辑：林培德）　胃癌ｃ—ＭＥＴ表达对判断预后的价值　胡汉卿　，李茶香　，郑军　三峡大学第一临床医学院、湖北省宜昌市中心人民医院　普外科，。护理部（４４４５００）　【摘要】　目的探讨胃癌Ｃ—ＭＥＴ表达与各临床病理因素的关系和对胃癌患者预后的影响。方法　应用免　疫组化法（ＩＨＣ）检测２５６例胃癌组织及４８例正常胃黏膜中ｃ—ＭＥＴ表达情况。应用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法评估胃癌患　者术后总生存率。结果２５６例胃癌组织中ｃ—ＭＥＴ阳性表达率为７３．８％（１８９／２５６），与正常胃黏膜中的表达阳　性率（２７．１％）比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。Ｃ—ＭＥＴ阳性表达率与胃癌患者Ｌａｕｒｅｎ　ｓ分型（Ｐ＝０．００３）、　肿瘤分化程度（Ｐ＝０．０３１）、浸润深度（Ｐ：０．００４）、淋巴结转移（Ｐ＝０．０１５）及ＴＮＭ分期（Ｐ＝０．００１）相关，与患者　性别和肿瘤大小无明显相关。胃癌患者生存分析显示，Ｃ—ＭＥＴ阴性表达组和阳性表达组之间总生存率差异有统　计学意义（Ｐ＝０．０１）。结论Ｃ—ＭＥＴ高表达与胃癌的浸润和转移密切相关，ｃ—ＭＥＴ还可作为预测胃癌预后的　一个生物学指标。　【关键词】　胃癌；Ｃ—ＭＥＴ；免疫组化；预后　ｃ—ＭＥＴ是酪氨酸激酶受体家族之一，编码肝细胞　生长因子受体（ＨＧＦ）。ＨＧＦ激活Ｃ—ＭＥＴ及其信号通　路在细胞形态、再生、增殖、迁移、血管生成和侵袭等过　程中发挥着极其重要的作用　。大量研究发现，在许　多肿瘤中，包括大肠癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺　癌、胰腺、前列腺癌、肝癌和黑色素瘤等都检测到Ｃ—　ＭＥＴ过度表达，而且发现ｃ—ＭＥＴ过度表达与肿瘤局　部侵袭和远处转移密切相关　。而且ｃ—ＭＥＴ的过　度表达与乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈肿瘤和非小细　胞肺癌等预后不良密切相关，它一直被视为一个不利　于预后的因素　。然而，Ｃ—ＭＥＴ在胃癌中的表达与预　后关系还不是很清楚，本研究主要探讨Ｃ～ＭＥＴ在胃　癌中阳性表达的临床特征及对预后的意义。　１资料与方法　１．１　一般资料选取我院普外科２０００年１月１日至　２００６年１２月３１　１３经手术治疗的胃癌患者２５６例，所　有患者均行胃大部切除或全胃切除加淋巴结切除术，　术前未接受放疗和化疗。病理标本均按《中国胃癌诊　治规范》进行处理。肿瘤部位、大小、大体类型及浆膜　受侵情况按术时绘图并记录。所有手术切除标本经　１０％甲醛固定，常规石蜡包埋后行４　ｔｘｍ连续切片，每　例均行ＨＥ染色和免疫组化染色。在２５６例胃癌病例　中，其中男１５３例，女１０３例。年龄３７～８９岁，平均　（６０．４±１．７）岁。其中Ｉ期胃癌６８例，Ⅱ期胃癌５７例，　Ⅲ期胃癌８１例，Ⅳ期胃癌６０例。有淋巴结转移者１４７　例，无淋巴结转移者１０９例。胃癌分期按２０１０年美国　癌症联合会（ＡＪＣＣ）发表的第７版《恶性肿瘤的ＴＮＭ　分期》为准。所采用试剂兔抗人Ｃ—ＭＥＴ多克隆抗体、　清洗缓冲液等均购自美国罗氏诊断产品有限公司。显　微镜型号ＢＸ５１购自日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司。　１．２方法ＨＣ将２５６例胃癌组织块，切取４　ｍ厚连　续切片，置入Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ　ＸＴ中，按照ＩＨＣ操作步骤输　入程序（烤片，脱蜡，热修复，过氧化氢封闭后滴加一　抗，３７℃孵育２４　ｍｉｎ，滴加二抗，３７￣Ｃ孵育２４　ｍｉｎ，最后　ＤＡＢ显色，苏木素复染），设置阳性及阴性对照组，阳　性对照片滴加一抗Ｃ—ＭＥＴ；阴性对照片滴加ＰＢＳ。　１．３结果判断ＩＨＣ所有的标本均由２位有经验的　病理科医师进行双盲法阅片。阳性判断标准：以细胞　膜和细胞质内呈棕黄色颗粒为准，且其着色强度高于　背景非特异性染色。无任何肿瘤细胞表达Ｃ—ＭＥＴ为　阴性（一）；若有０～５０％以下的肿瘤细胞表达ｃ—ＭＥＴ　则为阳性（＋）；若有５１％以上的肿瘤细胞表达Ｃ—　ＭＥＴ则为强阳性（＋＋）。　１．４统计学方法随访采取电话问询，生存时间从手　术日开始计算，末次随访为２０１２年ｌ２月。应用ＳＰＳＳ　１５．０统计软件，ｃ—ＭＥＴ的表达与各临床病理特征等　因素的差异比较采用）ｃ２检验。采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法　评估患者术后生存率。　２结果　２．１　Ｃ—ＭＥＴ在胃癌组织和正常胃黏膜组织中的表达　Ｃ—ＭＥＴ在胃癌组织中以细胞质内呈棕黄色颗粒为阳　性，Ｃ—ＭＥＴ在细胞膜和细胞质内的表达见图１一Ａ，　Ｃ—ＭＥＴ在胃黏膜中阴性表达见图１一Ｂ。Ｃ—ＭＥＴ在