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c-Met

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＾＾＾　ｂＺ　临床肝胆病杂志第３１卷第６期２０１５年６月Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｖｏ１．３１　Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０１５　

Ｃ—Ｍｅｔ在肝细胞癌发生发展中的作用　

王长青，郭薇薇，刘　政　

（南京医科大学第二临床医学院，南京医科大学第二附属医院消化医学中心，南京２１００１１）　

摘要：ｅ—Ｍｅｔ在肝细胞癌的发生、发展中起着关键作用，可导致肿瘤细胞的增殖、存活、细胞骨架重组、分离扩散及血管生成等，　

同时还是评价预后的一个重要指标。Ｃ—Ｍｅｔ在肝细胞癌中主要通过激活一系列信号通路发挥作用。近年来提出的小分子激酶抑　

制剂可阻止ｅ—Ｍｅｔ胞内羧基末端磷酸化，进而阻止信号转换器的募集及下游信号通路的传导，从而发挥抗肿瘤作用。基于对Ｃ—　

Ｍｅｔ的了解及其在肝细胞癌中的致癌作用，指出了选择性ｅ—Ｍｅｔ抑制剂靶向治疗肝细胞癌的应用前景。　

关键词：癌，肝细胞；原癌基因蛋白质Ｃ—ｍｅｔ；信号传导；综述　

中图分类号：Ｒ７３５．７　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１～５２５６（２０１５）０６—０９８２—０３　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｃ—－Ｍｅｔ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　

ＷＡＮＧ　Ｃｈａｎｇｑｉｎｇ，ＧＵＯ　Ｗｅｉｗｅｉ，Ｌ１Ｕ　Ｚｈｅｎｇ．（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ＆Ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｉｌｌ－　

ｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１００１　１，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ｅ—Ｍｅｔ　ｐｌａｙｓ　ａ　ｐｉｖｏｔａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ），ｗｈｉｃｈ　ｃａｎ　ｌｅａｄ　ｔｏ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａ—　

ｔｉｏｎ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ　ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ，ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｉｌｓ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，Ｃ—Ｍｅｔ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　

ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ＨＣＣ．Ｉｎ　ＨＣＣ，Ｃ—Ｍｅｔ　ａｃｔｓ　ａｓ　ａｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ａ　ｓｅｒｉｅｓ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ，ＥＲＫ／　

ＭＡＰＫ，ａｎｄ　Ｒａｃ—Ｐａｋ．Ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｓｍａｌｌ—ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｃａｎ　ａｂｏｌｉｓｈ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｔ　ｔｈｅ　ｉｎｔｒａ—　

ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｂｏｘｙｌ　ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｏｆ　ｃ—Ｍｅｔ，ａｎｄ　ｔｈｅｎ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｈｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌ　ｃｏｎｖｅｒｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ，ｗｈｉｃｈ　ｆｉｎａｌｌｙ　

ａｃｈｉｅｖｅ　ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｂａｓｅｄ　０ｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｅ—Ｍｅｔ　ｉｎ　ＨＣＣ．ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｐｏｉｎｔｓ　ｏｕｔ　ｔｈａｔ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｃ—Ｍｅｔ　

ｈｏｌｄ　ｐｒｏｍｉｓｅ　ｆｏｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ＨＣＣ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ｐｒｏｔｏ—ｏｎｃｏｇｅｎｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｃ—ｍｅｔ；ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；ｒｅｖｉｅｗ　

肝癌是世界第六大肿瘤，其发病率不断上升，已是导致死　亡的第三大肿瘤…。在肝脏肿瘤中，肝细胞癌（ＨＣＣ）占绝大　

多数，约７０％～８０％　。手术切除仍是治疗ＨＣＣ的主要方　

法，但由于肿瘤的恶性程度高、早期转移和肝癌细胞增长快速，　

只有不到２０％的患者得到及时彻底的手术切除　。近年　

来，随着生物科学技术的发展，ＨＣＣ的诊断及治疗都已经取得　

明显的进步。除手术治疗外，ＨＣＣ的治疗方法还包括介入治　

疗、局部消融治疗、放化疗、生物治疗及传统中药等　］。目前，　

由于一系列复杂信号通路的深入研究，如ＲＡＦ／丝裂原细胞外　

激酶（ＭＥＫ）／细胞外调节蛋白激酶（ＥＲＫ）信号通路、磷酯酰肌　

醇３一激酶（ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）／Ｐ￥￣Ｌ动物雷帕霉素靶　

蛋白（ｍＴＯＲ）信号通路、ＷＮＴ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ通路、胰岛素样生长　

因子通路以及生长因子相关的抗血管生成通路等，国内外学者　

不断提出生物治疗，如分子靶向治疗阻断某些信号通路，在　ＨＣＣ的治疗中有较为良好的应用前景，靶向治疗可以逆转、延　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—５２５６．２０１５．０６．０３８　收稿日期：２０１５—０３～０９；修回日期：２０１５—０３—３０。　作者简介：王长青（１９９０一），男，主要从事肝癌分子机制研究。　通信作者：刘政，电子信箱：ｌｉｕｚｈｅｎｇｌ１７＠１２６．ｃｏｎ。　迟及预防肿瘤的发生与发展　。　

１　ｃ—Ｍｅｔ与肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）　

的关系　

ＨＧＦ是一种大分子、多功能蛋白，其结构包括一个氨基末　

端结构域、４个Ｋｒｉｎｇｌｅ结构域及一个没有酶活性的蛋白酶同　

源结构域（ＳＰＨ）　。ＨＧＦ可通过诱导有丝分裂和细胞运动从　

而促进细胞转化和肿瘤形成，为多功能生长因子。ＨＧＦ主要　

通过各种信号通路刺激细胞运动和迁移，促进肿瘤细胞转移，　在ＨＣＣ的发生发展中起着重要作用　Ｊ。Ｃ—ＭＥＴ作为一种原　

癌基因于１９８０年被发现，其所编码的Ｃ—Ｍｅｔ蛋白是受体酪氨　

酸激酶家族成员　。研究表明，在多种肿瘤中Ｃ—Ｍｅｔ呈过表　

达，如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌及乳腺癌　等…　。ｃ—Ｍｅｔ蛋白由一条５０　ｋＤ的仅亚基和１４０　ｋＤ的Ｂ　

亚基组成，ｄ亚基和Ｂ亚基的胞外区作为配体识别部位可识别　

并结合ＨＧＦ，而胞内区具有酪氨酸激酶活性，磷酸化后可激活　

一系列的下游信号通路，导致细胞的增殖、存活、细胞骨架重　

组、分离扩散、运动能力增强及血管再生等　。　

２　Ｃ—Ｍｅｔ与ＨＣＣ的关系　

２．１　Ｃ—Ｍｅｔ在ＨＣＣ中表达增高

Ｃ—Ｍｅｔ在正常组织中主要　王长青，等．ｃ—Ｍｅｔ在肝细胞癌发生发展中的作用　９８３　

发挥促进细胞增生的作用，尤其是在组织损伤的环境中。ｃ—　

Ｍｅｔ可在包括ＨＣＣ在内的多种肿瘤中表达，有研究表明，与癌　

旁组织相比，肝癌组织中Ｃ—ＭＥＴ转录水平增加３０％至　１００％，其蛋白水平增加２５％至１００％［１４　。Ｕｅｋｉ等　采用　

Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔ方法检测了６２例ＨＣＣ患者的Ｃ—Ｍｅｔ蛋白表达。　

结果表明，与正常肝组织相比，癌组织中Ｃ—ＭＥＴ基因呈过度　

表达（Ｐ＜０．０１），并与癌细胞肝内转移机率的增加呈正相关　

（Ｐ＝０．０３９）。同样，Ｚｈａｎｇ等　研究发现，Ｃ—Ｍｅｔ在ＭＨＣＣ９７一Ｌ　

和ＨＣＣＬＭ３两种肝癌细胞系中表达明显增高并呈现持续的酪　

氨酸磷酸化。而将Ｃ—ＭＥＴ基因沉默后，ＭＨＣＣ９７一Ｌ细胞出　

现明显的ＧＯ～Ｇ１期阻滞。当用表达其ｓｉＲＮＡ的腺病毒载体　

ＡｄＨｓｉＲＮＡ／Ｍｅｔ转染ＭＨＣＣ９７一Ｌ细胞后，软琼脂克隆形成试　

验提示癌细胞的集落形成能力下降约７０％。Ｃ—Ｍｅｔ蛋白主要　

通过旁分泌和自分泌两种机制释放，正常组织中以旁分泌为　

主，并受严格调控。当Ｃ—Ｍｅｔ调节失控时，其主要通过自分泌　

机制释放，从而进一步诱导ＨＧＦ的产生，构成不受调控的异常　

自分泌环，此环路中的ＨＧＦ与Ｃ—Ｍｅｔ受体不断结合，持续激　

活ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传导通路，促进肿瘤的增殖及转移　。　

２．２　Ｃ—Ｍｅｔ与ＨＣＣ转移及预后的关系　Ｃ—Ｍｅｔ的高表达与　

ＨＣＣ的转移及预后有关。多项研究表明，在ＨＣＣ中Ｃ—Ｍｅｔ高　

表达明显提高细胞的运动能力，同时可以通过下游信号通路产　

生多种信号分子，如血管表皮生长因子、Ｒａｃ信号分子等，促进　

肿瘤的新生血管形成及肿瘤细胞转移　。Ｘｉｅ等　采用ｓｉＲ—　

ＮＡ抑制Ｃ—Ｍｅｔ的表达，发现肝癌ＭＨＣＣ９７一Ｈ细胞的迁移能　

力较前明显下降（Ｐ＜０．Ｏ１），且细胞穿过人工基底膜的侵袭力　

明显减弱（Ｐ＜０．０１）。Ｃ—Ｍｅｔ可以促进肝癌细胞的迁徙及转　移，导致癌细胞的扩散。血管再生在肿瘤转移的过程中也起重　

要作用，肝脏是一个血运丰富的器官，ＨＣＣ首先发生肝内转　

移，而丰富的血供更有助于癌细胞转移，Ｃ—Ｍｅｔ在ＨＣＣ中也　

有促进血管再生的能力。Ａｂｏｕｎａｄｅｒ等　采用新型嵌合体　

ＵｌｓｎＲＮＡ抑制ＳＦ／ＨＧＦ和Ｃ—Ｍｅｔ的表达，组织学分析显示肿　

瘤中血管密度明显下降，并促进癌细胞的凋亡。ＨＣＣ中Ｃ—　

Ｍｅｔ的表达被认为是预后的重要指标　。Ｗａｎｇ等　的一项　

回顾性研究中通过多因素分析发现，Ｃ—Ｍｅｔ与肝癌的转移和　再发有关，在肝癌切除术后Ｃ—Ｍｅｔ持续保持较高水平提示肿　

瘤的转移及复发可能。　

３　Ｃ—Ｍｅｔ在ＨＣＣ中的信号通路　

Ｃ—Ｍｅｔ在ＨＣＣ中的作用是通过交错复杂的信号通路完　

成的。受体Ｃ—Ｍｅｔ与配体ＨＧＦ结合，胞外区结构激活后，胞　

内区酪氨酸磷酸化（主要是Ｔｙｒ一１２３４和Ｔｙｒ一１２３５）后激活下　

游的一系列信号通路，同时还可激活胞内区羧基末端的Ｔｙｒ一　

１３４９和Ｔｙｒ一１３５６磷酸化。上述磷酸化的酪氨酸残基可以与　

胞内含ＳＨ２（Ｓｒｃｈｏｎｌｏｌｏｇｙ　２）调控结合结构域的信号转导分子　

发生反应，如生长因子受体连接蛋白（ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｌｅｐｔｏｒ　

ｂｏｕｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｇｒｂ）２、Ｇｒｂ２一相关蛋白（Ｇａｂ）１、ＰＩ３Ｋ、Ｇｒｂ２一　ＳＯＳ复合物结合，其中Ｇａｂｌ起关键作用Ｅ８，２５　Ｓ。Ｇａｂｌ是一个特　

殊的调适蛋白，酪氨酸磷酸化后可以与多种含ＳＨ２结构域的　信号分子结合，如ＰＩ３Ｋ、Ｓｈｐ２等，激活细胞内信号传导　。　

目前已知的与Ｃ—Ｍｅｔ有关的信号通路主要有ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／　

ｍＴＯＲ、ＥＲＩＥ／丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）、Ｒａｃ—Ｐａｋ等，参与　调节细胞的增殖、存活及侵袭　Ｊ。除此之外ｃ—Ｍｅｔ还可通过　

信号转导和转录激活因子（ＳＴＡＴ）３、Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ等信号通　

路发挥作用　。　

４以Ｃ—Ｍｅｔ为靶点的生物靶向治疗　

生物靶向治疗作为治疗ＨＣＣ的新前景得到较为广泛的关　

注及研究，通过某些信号阻断剂来阻断下游信号通路，从而起　

到抗肿瘤作用。小　子激酶抑制剂可以阻止Ｃ—Ｍｅｔ胞内羧基　

末端磷酸化，进而阻碍信号转换器的募集及下游信号通路的传　

导。目前多种Ｃ—Ｍｅｔ靶向抑制剂正在处于临床试验中，如　ＧＳＫ１３６３０８９、ＡＲＱ１９７、ＭＫ２４６１、ＭＰ４７０等　Ｊ。Ｉｎａｇａｋｉ等　

研究发现，Ｃ—Ｍｅｔ激酶抑制剂ＳＵ１１２７４可以通过阻碍Ｃ—Ｍｅｔ　

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C-Met

C-Met

c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子

受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传

导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m

et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转

移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综

述。

1 c-met基因的结构和功能

1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片

段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大

小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 ［2］

。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的

mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功

能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能

与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产

物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5

0KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白

。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有

胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位

，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato

cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me

t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功

C-Met 2

C-Met 2

c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子

受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传

导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m

et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转

移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综

述。

1 c-met基因的结构和功能

1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片

段，定名为c-met ［1］ 。c-met位于人类7号染色体长臂（7q31）。c-met基因大

小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 ［2］

。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的

mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功

能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能

与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产

物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成5

0KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白

。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有

胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位

，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子（hepato

cyte growth factor，HGF），也称为离散因子（scatter facˉtor）。由于c-me

t在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功

酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展

酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展

第２９卷第３期　２０１０年５月　浙江海洋学院学报（自然科学版）　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｏｃｅａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）　Ｖｏ１．２９　Ｎｏ．３　Ｍａｙ．，２０１０　

文章编号：１００８—８３０Ｘ（２０１０）０３—０２７３—０６　

－综　述・　

酪氨酸蛋白激酶受体ｃ—Ｍｅｔ及靶点药物研究进展　

苏传铃　２，王　

（１．浙江海洋学院食品与药学学院，浙江舟山　斌１，罗红宇１，曲有乐　

３１６００４；２．佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯１５４００７）　

摘要：酪氨酸激酶受体ｃ—Ｍｅｔ在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着重要的作用，其与配体结合，　可活化其信号通路，参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的发生和发展。因而，以酪氨酸激酶受体ｃ—Ｍｅｔ为靶点的抗肿瘤　药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域，为抗肿瘤治疗提供了新方法。　关键词：受体酪氨酸激酶；ｃ—Ｍｅｔ；靶点药物　中图分类号：Ｓ　３５６　文献标识码：Ａ　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　

Ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　Ｄｒｕｇｓ　

ＳＵ　Ｃｈｕａｎ—ｌｉｎｇ　一，ＷＡＮＧ　Ｂｉｎ　，ＬＵＯ　Ｈｏｎｇ－ｙｕ　，ｅｔ　ａｌ　

（１．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｏｃｅａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｏｕｓｈａｎ　３　１６０００；　

２．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｊｉａｍｕｓｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｍｕｓｉ　１　５４００７，Ｃｈｉｎａ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｃ—Ｍｅｔ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏ—　

ｃｅｓｓ　ｏｆ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ．ＨＧＦ　ｃｏｍｂｉｎｅ　ｃ—Ｍｅｔ　ｃａｎ　ｉｎ—　

胃癌c-MET表达对判断预后的价值

胃癌c-MET表达对判断预后的价值

广东医学２０１４年１月第３５卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１４，Ｖｏ１．３５，Ｎｏ．２　水检测中的应用［Ｊ］．国际检验医学杂志，２０１０，３１（１０）：　１１７５—１ｌ７６．　［１０］黄丽春，冯丽梅，孙德华．自动化分析仪在胸腹水白细胞计数　及分类中的可比性研究［Ｊ］．国际检验医学杂志，２０１３，３４　（３）：３５０—３５１．　－２３１・　［１１］ＰＡＲＩＳ　Ａ，ＮＨＡＮ　Ｔ，ＣＯＲＮＥＴ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ　ｆｌｕｉｄ　ｍｏｄｅ　Ｏｉｌ　ｔｈｅ　ｐｌａｔｆｏｒｍ　Ｓｙｓｍｅｘ　ＸＥ一５０００　ｓｅｒｉｅｓ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　ａｎａｌｙｚｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｈｅｍａｔｏ｜，２０１０，３２　（５）：５３９—５４７．　（收稿日期：２０１３—０８—０７编辑：林培德）　胃癌ｃ—ＭＥＴ表达对判断预后的价值　胡汉卿　，李茶香　，郑军　三峡大学第一临床医学院、湖北省宜昌市中心人民医院　普外科，。护理部（４４４５００）　【摘要】　目的探讨胃癌Ｃ—ＭＥＴ表达与各临床病理因素的关系和对胃癌患者预后的影响。方法　应用免　疫组化法（ＩＨＣ）检测２５６例胃癌组织及４８例正常胃黏膜中ｃ—ＭＥＴ表达情况。应用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法评估胃癌患　者术后总生存率。结果２５６例胃癌组织中ｃ—ＭＥＴ阳性表达率为７３．８％（１８９／２５６），与正常胃黏膜中的表达阳　性率（２７．１％）比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。Ｃ—ＭＥＴ阳性表达率与胃癌患者Ｌａｕｒｅｎ　ｓ分型（Ｐ＝０．００３）、　肿瘤分化程度（Ｐ＝０．０３１）、浸润深度（Ｐ：０．００４）、淋巴结转移（Ｐ＝０．０１５）及ＴＮＭ分期（Ｐ＝０．００１）相关，与患者　性别和肿瘤大小无明显相关。胃癌患者生存分析显示，Ｃ—ＭＥＴ阴性表达组和阳性表达组之间总生存率差异有统　计学意义（Ｐ＝０．０１）。结论Ｃ—ＭＥＴ高表达与胃癌的浸润和转移密切相关，ｃ—ＭＥＴ还可作为预测胃癌预后的　一个生物学指标。　【关键词】　胃癌；Ｃ—ＭＥＴ；免疫组化；预后　ｃ—ＭＥＴ是酪氨酸激酶受体家族之一，编码肝细胞　生长因子受体（ＨＧＦ）。ＨＧＦ激活Ｃ—ＭＥＴ及其信号通　路在细胞形态、再生、增殖、迁移、血管生成和侵袭等过　程中发挥着极其重要的作用　。大量研究发现，在许　多肿瘤中，包括大肠癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺　癌、胰腺、前列腺癌、肝癌和黑色素瘤等都检测到Ｃ—　ＭＥＴ过度表达，而且发现ｃ—ＭＥＴ过度表达与肿瘤局　部侵袭和远处转移密切相关　。而且ｃ—ＭＥＴ的过　度表达与乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈肿瘤和非小细　胞肺癌等预后不良密切相关，它一直被视为一个不利　于预后的因素　。然而，Ｃ—ＭＥＴ在胃癌中的表达与预　后关系还不是很清楚，本研究主要探讨Ｃ～ＭＥＴ在胃　癌中阳性表达的临床特征及对预后的意义。　１资料与方法　１．１　一般资料选取我院普外科２０００年１月１日至　２００６年１２月３１　１３经手术治疗的胃癌患者２５６例，所　有患者均行胃大部切除或全胃切除加淋巴结切除术，　术前未接受放疗和化疗。病理标本均按《中国胃癌诊　治规范》进行处理。肿瘤部位、大小、大体类型及浆膜　受侵情况按术时绘图并记录。所有手术切除标本经　１０％甲醛固定，常规石蜡包埋后行４　ｔｘｍ连续切片，每　例均行ＨＥ染色和免疫组化染色。在２５６例胃癌病例　中，其中男１５３例，女１０３例。年龄３７～８９岁，平均　（６０．４±１．７）岁。其中Ｉ期胃癌６８例，Ⅱ期胃癌５７例，　Ⅲ期胃癌８１例，Ⅳ期胃癌６０例。有淋巴结转移者１４７　例，无淋巴结转移者１０９例。胃癌分期按２０１０年美国　癌症联合会（ＡＪＣＣ）发表的第７版《恶性肿瘤的ＴＮＭ　分期》为准。所采用试剂兔抗人Ｃ—ＭＥＴ多克隆抗体、　清洗缓冲液等均购自美国罗氏诊断产品有限公司。显　微镜型号ＢＸ５１购自日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司。　１．２方法ＨＣ将２５６例胃癌组织块，切取４　ｍ厚连　续切片，置入Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ　ＸＴ中，按照ＩＨＣ操作步骤输　入程序（烤片，脱蜡，热修复，过氧化氢封闭后滴加一　抗，３７℃孵育２４　ｍｉｎ，滴加二抗，３７￣Ｃ孵育２４　ｍｉｎ，最后　ＤＡＢ显色，苏木素复染），设置阳性及阴性对照组，阳　性对照片滴加一抗Ｃ—ＭＥＴ；阴性对照片滴加ＰＢＳ。　１．３结果判断ＩＨＣ所有的标本均由２位有经验的　病理科医师进行双盲法阅片。阳性判断标准：以细胞　膜和细胞质内呈棕黄色颗粒为准，且其着色强度高于　背景非特异性染色。无任何肿瘤细胞表达Ｃ—ＭＥＴ为　阴性（一）；若有０～５０％以下的肿瘤细胞表达ｃ—ＭＥＴ　则为阳性（＋）；若有５１％以上的肿瘤细胞表达Ｃ—　ＭＥＴ则为强阳性（＋＋）。　１．４统计学方法随访采取电话问询，生存时间从手　术日开始计算，末次随访为２０１２年ｌ２月。应用ＳＰＳＳ　１５．０统计软件，ｃ—ＭＥＴ的表达与各临床病理特征等　因素的差异比较采用）ｃ２检验。采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法　评估患者术后生存率。　２结果　２．１　Ｃ—ＭＥＴ在胃癌组织和正常胃黏膜组织中的表达　Ｃ—ＭＥＴ在胃癌组织中以细胞质内呈棕黄色颗粒为阳　性，Ｃ—ＭＥＴ在细胞膜和细胞质内的表达见图１一Ａ，　Ｃ—ＭＥＴ在胃黏膜中阴性表达见图１一Ｂ。Ｃ—ＭＥＴ在