缺血预处理在脑保护机制中的研究进展

缺血预处理在脑保护机制中的研究进展郑晓梅△(综述),李小刚3(审校)(泸州医学院附属医院神经内科,四川泸州646000)中图分类号:R74 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)2323586203 摘要:缺血性脑病已成为当今世界严重威胁人民健康和生活质量的疾病之一,致残率很高。

到目前为止,仍无有效的治疗方法。

探索缺血性脑病的防治方法具有重要意义,近年来的研究发现缺血预处理可以减少梗死面积、保护内皮细胞功能。

其中,递质交换的增加,脑代谢率的下调,生长因子对修复的促进都可能有效减轻缺血性脑损伤,改善预后、降低致残率。

关键词:缺血预处理;脑保护;机制Research Progress on the Neuroprotecti ve Effect of Ische m i c Preconditi on i n g　ZHE NG X iao2m ei,L I X i2 ao2gang.(Depart m ent of N eurology,the Affiliated Hospital of Luzhou M edical College,Luzhou646000,China) Abstract:Ischem ic encephal opathy has become one of the seri ous diseases that threaten peop le′s health and ruined life quality in t oday′s world.Until now,there is not effective treat m ent.It is critical for exp l oring p reventi on and treat m ent method f or ische m ic encephal opathy.I n recent years,studies found that ischem ic p reconditi oning reduces infarct size and p r otect endothelial cell functi on.Among the m,the in2 crease in the exchange of neur otrans m itters,the reducti on of cerebral metabolic rate,and repair p r omoti on by gr owth fact or are likely t o be effective t o reduce ische m ic brain da mage and i m p r ove p r ognosis,thus re2 duce disability.Key words:Ische m ic p reconditi oning;Pr otecti on of brain;Mechanis m 脑血管疾病是临床常见疾病,发病率和病死率居国内外各种疾病的首位。

其中,缺血性脑血管疾病发病率远远高于出血性脑血管疾病,已成为当今世界三大致死性疾病之一。

随着现代医学的发展,许多自然病程和治疗过程中越来越多地涉及缺血/再灌注的问题,而缺血预处理(ische m ic p reconditi on2ing,I P)是近年来发现能减轻动物心、脑缺血/再灌注损伤的有效方法之一,能够有效地诱导脑组织产生对后续长时间严重缺血损伤的耐受力的手段。

1　缺血预处理的概念缺血预处理最早是由Murry等[1]于1986年在犬心肌缺血模型中发现的。

1990年Kitaga wa等[2]在沙土鼠脑缺血的实验研究中,首次提出了I P的概念,是指脑组织遭受一次或多次短暂亚致死性的缺血可以有效地调动内源性保护机制,从而提高组织耐受后续致死性缺血的能力,即产生脑缺血耐受,可以减少脑梗死面积、保护内皮细胞功能,是缺血/再灌注损伤较有力的内源性保护机制。

2　缺血预处理对脑保护反应机制2.1　递质交换的增加　脑的递质传递主要依赖于脑灌注,在细胞水平,递质的贮存与摄取影响着递质的传递,在脑缺血耐受中可能涉及脑灌注的改变。

很多研究表明,在脑缺血产生耐受的急性期,不管动物有没有给予缺血预处理,其脑血流量均没有显著增加[3,4];而在亚急性期,在经过预处理的动物中,其脑缺血的半暗区脑血流量显著增加[5]。

另外,Da w2s on等[6]认为在脑缺血期间,微血管灌注的存有量与缺血耐受性的大小密切相关。

在成年大鼠脑中,预处理可以减少严重脑缺血期间脑血流量的下降值。

在这种脑血流中,伴随着与血管舒张、血管生成相关的因子被诱导产生,如同预处理后24h期间增加的血管密度值一样[7]。

脑缺血期间,血管生成在神经元的再生中起重要作用,而这种新生血管主要依靠缺氧诱导因子1所调节的血管内皮生长因子以及促红细胞生成素细胞因子的刺激来进行生长。

Lee等[8]认为缺氧诱导因子1调节的另一种细胞因子肾上腺髓质素也参与缺血耐受性的产生,这种细胞因子可以促进脑组织功能的恢复,并与血管生成的诱导以及增加脑血流量有关,因此,缺血预处理可以在脑缺血性卒中后的2周内增强缺血半暗区的血管生成。

经缺血预处理后,大脑内皮细胞产生的保护效应可以使脑后续缺血产生脑水肿的范围降低,它通过诱导磷脂酰肌醇32蛋白激酶B通路来减轻缺血后微血管内皮细胞的凋亡[9],这种机制对于中枢神经系统诱导产生的耐受状态至关重要,它主要由生长因子和细胞因子(如血管内皮生长因子、促红细胞生成素)来激活并诱导产生抗凋亡的作用。

Hashiguchi 等[10]认为由内皮型一氧化氮合酶催化生成的NO具有血管舒张、抗炎症、抗血栓形成的功能,其产生的放大效应可以增加脑血流量,从而产生脑缺血期间神经元的保护作用,而由磷脂酰肌醇32蛋白激酶B 激酶通路调节的内皮型一氧化氮合酶促进了缺血耐受性的形成。

在脑缺血期间,星形胶质细胞的糖原提供了脑内主要的能量储存,因而具有神经保护的作用[11]。

在未成年大鼠的脑中,预处理可以提高糖原的水平并降低能量的消耗[12]。

Yu等[13]认为葡萄糖转换对于神经元在缺氧期间的生存至关重要,预处理可以增加葡萄糖转换的活性,而阻断神经元的葡萄糖摄取可以抵消由预处理诱导产生的缺氧耐受性。

2.2　代谢率的下调　缺血预处理可以诱导产生对低血流量和低氧利用率的适应性,通过调节基因降低ATP能耗或者使通道关闭来达到减少能量代谢的目的,这就如同脊椎动物在冬眠中产生的代谢下调一样[14]。

Dave等[15]认为缺血预处理可以保存严重脑缺血后线粒体膜的完整性及其功能,从而使基本的细胞代谢耐受性提高。

Fukuda等[16]认为缺氧诱导因子可以通过降低线粒体的生物能量、增加糖酵解、减少代谢产物进入枸橼酸循环、促进含自由基线粒体的清除等方式来降低氧代谢,同时,通过细胞色素氧化酶亚单位的调节来达到最佳的呼吸效率。

2.3　对损伤机制的拮抗作用　神经元的兴奋性中毒在脑缺血的病理生理过程中起重要作用。

细胞外过高浓度的兴奋性神经递质(谷氨酸)具有神经毒性,缺血预处理可以通过降低谷氨酸的过度释放或增加谷氨酸摄取来诱导产生耐受性[17]。

Dave等[18]认为在耐受状态下,可以观察到由兴奋性谷氨酸介导的神经传递方式转化为由抑制性氨酪酸介导的神经传递方式,通过特殊转运体摄取谷氨酸是控制其浓度的最有效方式。

Robins on等[19]认为神经胶质的谷氨酸转运体12兴奋性氨基酸转运体2参与了脑内谷氨酸的转运,而且,在星形胶质细胞中谷氨酸转运体12兴奋性氨基酸转运体2的过度表达具有神经元保护作用。

缺血预处理可以使星形胶质细胞中谷氨酸转运体12兴奋性氨基酸转运体2的表达上调,从而导致谷氨酸的释放下降并产生脑的缺血耐受性[20]。

神经元的细胞环境(包括星形胶质细胞、小胶质细胞以及内皮组织)可以保护神经元免受缺血的损害。

一些细胞因子通过自分泌或旁分泌的方式参与内源性的神经保护。

2.4　促进修复　缺血预处理可以诱导修复基因的表达,这些基因不仅涉及细胞的保护,而且涉及神经再生和血管生成的过程。

在成人,侧脑室室管膜下区和海马齿状回的亚粒区存在着祖细胞,神经元可以持续地从祖细胞中产生。

神经再生可以由组织损伤来诱导,而且,缺血性卒中可以增强内源性神经祖细胞的增殖与分化[21]。

尽管大多数研究发现炎症和小胶质细胞对新生的神经元有损害作用,但最近的试验数据提示,在某种条件下,小胶质细胞是有益的并且能支持神经再生,祖细胞的增殖、存活、迁移和分化[22]。

Nayl or等[23]认为缺血预处理能够促进祖细胞的存活和分化,而这种祖细胞的增殖和分化主要由生长因子来控制。

缺血预处理可以促进许多生长因子的表达,包括胰岛素样生长因子1、成纤维生长因子2、转化生长因子β1、表皮生长因子、脑源性神经营养因子、促红细胞生成素、血管内皮生长因子、神经胶质源性生长因子、血小板源性生长因子[24]。

这些生长因子参与了缺血耐受性的产生并改善了缺血性卒中模型的症状[25]。

尽管这些生长因子具有抗凋亡和抗炎症的作用,但是它们的作用部分是由于在神经修复反应中作为介质而存在的。

Picard2R iera 等[26]认为新生的胶质细胞和神经元前体的出现可能是对缺血预处理产生的神经修复反应,这种内源性神经再生机制包括神经元的替换、自我修复以及神经营养物质的释放。

由I P促进的血管再生过程在神经元的再生中发挥着重要作用[27],增殖中的内源性祖细胞不仅有神经元修复的性质,而且直接参与了神经元的保护作用[28]。

3　小　结数十年来,神经保护机制研究一直是神经科学领域的重要课题,而预处理始终被作为一种神经保护机制来研究。

目前越来越多的研究证明预处理有神经保护作用,且许多预处理越接近造成病损的刺激值,就越可能造成有效的缺血耐受,但这种保护作用持续时间尚不完全清楚。

因其机制涉及多方面,故目前仍不完全清楚,所以对缺血预处理脑保护机制的研究还需要进一步的探讨。

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