晚期乳腺癌内分泌治疗进展

乳腺癌内分泌治疗进展ppt课件•乳腺癌内分泌治疗概述•乳腺癌内分泌治疗最新研究进展•乳腺癌内分泌治疗临床实践指南更新•乳腺癌内分泌治疗不良反应及处理方法目•乳腺癌内分泌治疗未来发展趋势预测•总结回顾与展望未来挑战录乳腺癌内分泌治疗概述内分泌治疗定义与原理定义原理利用激素依赖性乳腺癌细胞生长依赖于雌激素的特点，通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。

适应症与禁忌症适应症禁忌症常用药物及作用机制选择性雌激素受体调节剂（SERMs）01芳香化酶抑制剂（AIs）02卵巢去势药物03治疗效果评估方法肿瘤标志物检测影像学检查生存期和生活质量评估病理学评估乳腺癌内分泌治疗最新研究进展新型药物研发及应用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）芳香化酶抑制剂（AIs）新型靶向药物联合用药策略优化内分泌药物与靶向药物联合内分泌药物与化疗药物联合不同内分泌药物序贯使用个体化治疗方案探索基于基因检测的个体化治疗基于免疫组化的个体化治疗基于临床特征的个体化治疗耐药机制研究新型耐药逆转剂研发联合用药克服耐药个体化耐药解决方案耐药问题解决方案乳腺癌内分泌治疗临床实践指南更新国际指南国内指南主要差异030201国内外指南对比分析推荐用药方案调整依据药物疗效与安全性数据根据最新临床研究结果，评估不同药物的疗效和安全性。

患者病理生理特征考虑患者的年龄、月经状态、肿瘤分期和分子分型等因素。

既往治疗史和耐受性根据患者既往治疗反应和耐受性，调整用药方案。

辅助检查项目选择建议01020304激素水平检测影像学检查骨密度监测其他相关检查患者管理与教育重点治疗依从性教育副作用管理生活方式调整建议定期随访与监测乳腺癌内分泌治疗不良反应及处理方法01020304定期进行妇科检查，关注阴道和子宫健康状况01预防措施制定和执行情况回顾评估骨质疏松风险，采取相应预防措施，如补充钙剂和维生素D 02监测血脂和心血管健康指标，及时调整治疗方案03关注肝功能变化，必要时给予保肝治疗04加强患者教育，提高患者对不良反应的认识和应对能力05严重程度评估标准介绍轻度中度重度0102血管舒缩症状妇科症状骨质疏松血脂异常和心血管疾病风险肝功能异常030405针对性处理方法和效果评价乳腺癌内分泌治疗未来发展趋势预测新型靶点药物研发前景展望激素受体调节剂针对雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）进行更精准的调节，提高治疗效果并降低副作用。

乳腺癌手术后辅助内分泌治疗研究进展作者：涂云来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2017年第19期【摘要】临床治疗激素受体阳性乳腺癌患者中内分泌治疗是主要措施，但不少激素受体阳性患者经内分泌治疗之后效果并不显著，也有部分患者开始应用内分泌治疗之后存在效果，随着治疗周期的延长，会降低治疗效果。

本次研究影响内分泌治疗疗效的因素，综述乳腺癌手术后辅助内分泌的研究进展。

【关键词】乳腺癌手术；辅助内分泌治疗；研究进展【中图分类号】R737 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.19..01乳腺癌是与雌激素存在极大关系的一种肿瘤，激素反应性是诱发大部分乳腺癌生长的因素，在临床治疗乳腺癌过程中内分泌治疗是关键部分，可显著提升雌激素受体阳性患者生存率，但是并不是所有患者都能够获得良好效果。

现对本次乳腺癌手术后辅助内分泌治疗的研究进展进行综述。

1 孕激素受体、雌激素受体阳性未绝经乳腺癌内分泌辅助治疗针对孕激素受体、雌激素受体阳性患者予以辅助内分泌治疗可显著降低复发几率，延长患者生存周期。

因存在显著疗效，大部分都是激素受体阳性患者，研究显示相比较其他治疗，辅助内分泌治疗可显著减少乳腺癌患者死亡率，不仅可以避免出现转移性复发，同时也可显著减少同侧乳腺内复发风险。

基于此针对孕激素受体、雌激素受体阳性患者不管是淋巴结是否转移或者肿瘤大小都应该实施辅助内分泌治疗。

辅助内分泌治疗可对孕激素受体、雌激素受体阳性患者进行有效预防[1]，因存在不均匀表达的受体，辅助内分泌治疗效果并不十分显著，进而需要高质量的对乳腺癌患者进行激素受体检测。

相比较其他乳腺癌复发机制而言，雌激素受体阳性乳腺癌是不同的，如果不采取内分泌治疗，复发高峰期为2～5年，5年之内存在较为稳定的复发风险，在实施辅助内分泌治疗之后可显著减少10年之内复发率。

随着时间延长，非乳腺癌与继发性乳腺癌死亡发生率大约占据辅助内分泌治疗诱发不良反应的大部分，也就是表示辅助内分泌治疗需要进行长期随访。

国际生物医学工程杂志2021年2月第44卷第1期 Int J Biom ed F,ng.February2021, Vul.44.No.l•65 ••综述•CDK4/6抑芾[|齐U联合内分泌治疗HR+/HER2—孚U泉癌研究进展时伟峰中国医科大学第一临床学院，沈阳110001通信作者：时伟峰,E m a i l:2499245337@q q.c o m【摘要】晚期乳腺癌的治疗主要为姑息性治疗，对于激素受体阳性(H K+)/人类表皮生长因子受体2阴性(H E R2-)并且没有内脏危机或威胁生命情况的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是主要的治疗方式。

内分泌治疗的目标是延长生存期、改善或维持生活质量并尽可能地延迟化疗的启动。

近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (C D K4/6)抑制剂被批准并应用于临床。

C D K4/6抑制剂是新型靶向治疗药物，其主要应用于HR+/H E R2-乳腺癌患者，使相关内分泌治疗模式有了突破性的进展；目前，被美国食品药品监督管理局批准的C D K4/6抑制剂主要有Palb〇ciclib、R ib o c id ib和A bem aciclih。

与传统的单纯内分泌治疗相比，C D K4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长了乳腺癌患者的无进展生存期,且耐受性良好。

主要介绍C D K4/6抑制剂联合内分泌治疗在H R+/H E R2-L腺癌治疗中的临床研究进展，比较不同C D K4/6抑制剂在临床应用中的不良反应【关键词】乳腺癌；C D K4/6抑制剂；靶向治疗；内分泌治疗基金项目：国家自然科学基金(81903934 >D01:10.3760/cm 121382-20200924-00112Research prgress in CDK4/6 inhibitor combined with endocrine therapy for HR+/HER2- breast cancer ShiWeifengThe First Clinical College of China Medical University, Sheny a ng 110001, ChinaCorresponding author: Shi Weifeng, Email：*****************【Abstract】T h e t r e a t m e n t o f a d v a n c e d br e a s t c a n c e r is m a i n l y palliative treat m e n t.E n d o c r i n e t h e r a p y is them a i n t r e a t m e n t for h o r m o n e r e c e p t o r positive (H R+)/h u m a n e p i d e r m a l g r o w t h factor r e c e p t o r 2n e g a t i v e(H E R2-)a d v a n c e d br e a s t c a n c e r patients w i t h o u t visceral crisis or life-threatening c onditions. T h e g o a l o f e n d o c r i n e t h e r a p y isto p r o l o n g survival, i m p r o v e o r m a i n t a i n quality o f life, a n d d e l a y t h e start o f c h e m o t h e r a p y a s m u c h a s possible. Inr e c e n t ye a r s,c y c l i n-d e p e n d e n t k i n a s e 4/6(C D K4/6)inhibitors h a v e b e e n a p p r o v e d a n d u s e d clinically. C D K4/6inhibitors a r e a n e w t y p e o f t a r g e t e d t h e r a p y d r u g s, w h i c h a r e m a i n l y u s e d in H R+/H E R2— b r e a s t c a n c e r patients,m a k i n g a b r e a k t h r o u g h in related e n d o c r i n e t h e r a p y m o d e l s.C u r r e n t l y,th e C D K4/6inhibitors a p p r o v e d b y t h e U SF o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n a r e P a l b o ciclib, R i b o c i c l i b a n d A b e m a c i c l i b.C o m p a r e d w i t h traditional e n d o c r i n et h e r a p y al o n e, C D K4/6 i nhibitor c o m b i n e d w i t h e n d o c r i n e t h e r a p y significantly p r o l o n g s t h e p r o g r e s s i o n-f r e e s urvivalo f br e a s t c a n c e r patients, a n d is w e l l tolerated. In this p a p e r,th e clinical r e s e a r c h p r o g r e s s in C D K4/6inhibitorc o m b i n ed w i t he n d o c r i n e t h e r a p y for H R+/H E R2- bre a s t c a n c e r w a s i n t r o d u c e d, a n d t h e a d v e r s e r e a c t i o n s of t hreeC D K4/6 inhibitors m e n t i o n e d a b o v e in clinical a p p l i c a t i o n w e r e a n a l y z e d.【Key words】B r e a s t c a n c e r;C y c l i n-d e p e n d e n t k i n a s e4/6inhibitors; T a r g e t e d t h e r a p y;E n d o c r i n et h e r a p yF u n d P r o g r a m: N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a (81903934)D O I:10.3760/c m a.j.c n121382-20200924-00112〇引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤在每年新发的乳腺癌病例中，大约有3%~10%在诊断时已发生 远处转移。

综　述内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展龚　攀,赵德重,刘若冰,王子男,郑　斌　(昆明医科大学附属延安医院乳腺外科,云南　昆明　650051)[关键词]　内分泌治疗;靶向治疗;激素受体;晚期乳腺癌基金项目:昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者:郑　斌 激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分,它与其他乳腺癌一样,严重地威胁着女性患者的生命㊂目前,内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年,随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究,让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗,使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高,为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进展进行综述㊂激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法,降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的长期治疗,仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此,晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注,如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4],此外还有几种细胞内信号通路的改变,包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来,已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物,可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐,并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里,我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1　内分泌治疗现状 当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等),芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD,氟维司群)[6]㊂近年来,内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而,随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现,内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂2　内分泌联合靶向治疗进展2.1　内分泌联合CDK4/6抑制剂:细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂,与雌激素受体途径的激活密切相关,而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用,而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程,从而调节细胞周期,抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前,主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib),在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明,与单独的内分泌治疗相比,在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示,在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用,后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实,帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑,结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高,并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效,显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率,并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中,比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合,发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑,阿那曲唑,他莫昔芬和氟维司群)的组合,研究结果发现二药联合后可显著改变PFS,而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中,与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比,玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比,玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比,玻玛西尼在结构上是最不相似的,还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,除了诱导G1细胞周期停滞外,还可以通过其他作用机制发挥作用,而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药,逐渐成为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂2.2　内分泌联合mTOR抑制剂:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以调节各种基本细胞过程,包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等,位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司,其次还有mTOR复合体型抑制剂vistusertib㊂在HR+/HER2-患者中,已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合,包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬;在一项BOLERO-2研究中显示,使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较,结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外,在一项MANTA2期随机临床试验研究中,比较了氟维司群加上vistusertib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中,其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃tusertib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月),而未能证明氟维司群加上vistusertib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说,内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂2.3　内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见,其突变率几乎达到了45%左右,而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁taselisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者,结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月),即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明,如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群,他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Baselga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效,结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中,并体现出不错的治疗效果,特别是那些晚期出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外,其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中,相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂2.4　内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K信号通路中的关键生长调节剂,但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信号传导,从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象,并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以,抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206,但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中,观察到AKT抑制剂(Capivasertib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效,且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行,相信在不久之后,会有更多的令人满意的结果出现㊂3　其他治疗 联合其他信号通路抑制剂:现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析,内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS,但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前,这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中,相信会有更好的结果出现㊂4　未来展望 随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来,并被证实和批准上市进入临床应用,如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等,各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中,但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题,如何选择最佳的联合治疗方案,如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上,通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效,改善了患者的预后,将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂5　参考文献[1]　Samuel CA,Turner k,Donovan HAS,et al.Provider perspec-tives on barriers and facilitators to adjuvant endocrine therapy-related symptom management[J].Support Care Cancer, 2017,25(12):3723-3731.[2]　Gao Pin,You Lili,Wu Di,et al.Adherence to endocrine therapy among Chinese patients with breast cancer:current status and recommendations for improvement[J].Patient Prefer Adher⁃ence,2018,12(1):887-897.[3]　Reinert Tomas,Barrios Carlos H.Optimal 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乳腺癌内分泌治疗药物进展【中图分类号】r737.9【文献标识码】a【文章编号】1672-3783（2012）12-0418-01目前临床上应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类，芳香化酶抑制剂、孕酮类、抗孕激素药、抗雄激素药、lh-rh类似物。

1抗雌激素类：是目前应用最多的内分泌治疗，是乳腺癌期内分泌治疗的一线药物。

作用机制（1）是通过与雌激素竞争激素受体。

形成tam-受体复合物以降低癌细胞活性，使肿瘤细胞停滞于g期，减少s期细胞的比例；（2）作用于生长因素，抑制肿瘤血管新生，诱发tgf-β，降低血清tgf水平，前者不管受体状态如何，均能抑制肿瘤细胞的生长，后果者则有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用；（3）促进il-2的生成，提高nk细胞和巨噬细胞的细胞毒作用；（4）抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中的蛋白激酶，并通过细胞内生物代谢旁路与er或pr结合。

1.1他莫昔芬（三苯氧胺、tam）是最常用的非甾体抗雌激素。

1977年被fda批准用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌。

用于（1）绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗；（2）联合化疗；（3）绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌的单独化疗的辅助治疗；（4）淋巴结阳性乳腺癌的治疗；（5）男性乳腺癌的治疗。

1998年美国临床肿瘤年会（asco）国际权威协作临床研究报道37000例乳腺癌患者的结果表明：（1）乳腺癌术后辅助tam治疗可以明显降低复发率和死亡率；（2）tam对绝经后患者有效，绝经前患者也有一定疗效；（3）er阳性患者用tam效果较好，er不明的患者也有效。

（4）辅助化疗加用tam能进一步提高疗效；（5）延长服药时间能提高疗效；（6）服用tam明显降低对侧乳腺癌发生率；（7）长期服用tam会增加子宫内膜癌的风险，国际公认tam是er阳性的绝经后乳腺癌患者标准的术后辅助治疗，tam常用剂是为tam常用剂量为10-20mg/次，一般认为如治疗有效，则用药不应短于2年，但加大剂量疗效并不增加。

CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌内分泌治疗的临床研究进展作者：饶彬吴耀忠来源：《中国现代医生》2021年第26期[关键词] 乳腺癌;细胞周期;CDK4/6抑制剂;激素受体阳性[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）26-0188-05Progress in clinical research of CDK4/6 inhibitors in endocrine therapy of advanced breast cancer RAO Bin WU YaozhongDepartment of Breast Surgery， Wuzhou Red Cross Hospital in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543002，China[Abstract] Breast cancer ranks first among female malignant tumors in our country. Endocrine therapy has better prognosis in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer. However， due to the emergence of drug resistance， the treatment benefits decline. With the development of CDK4/6 inhibitors and in-depth exploration of clinical research， the therapeutic effect of advanced hormone receptor-positive breast cancer has been improved， which has changed the treatment model of advanced hormone receptor-positive breast cancer. This article reviewed the mechanism of CDK4/6 inhibitors and clinical research progress in endocrine therapy of advanced breast cancer.[Key words] Breast cancer; Cell cycle; CDK4/6 inhibitor; Hormone receptor positive激素受体阳性型（Hormone receptor positive type，HR+）乳腺癌是指雌激素受体（Estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（Progesterone receptor，PR）表达阳性的患者，其肿瘤细胞的存活和增殖主要依赖雌激素信号通路。

乳腺癌内分泌治疗进展（一）引言概述：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而内分泌治疗作为乳腺癌的重要治疗手段之一，已经在临床上取得了显著的进展。

本文将细细梳理乳腺癌内分泌治疗的最新进展，将内容分为5个大点进行探讨，涵盖了乳腺癌内分泌治疗的各个方面。

正文：1. 内分泌治疗的基本原理1.1 雌激素受体（ER）和孤雌激素受体（PR）在乳腺癌中的作用1.2 内分泌治疗的概念和分类1.3 内分泌治疗的适应症和禁忌症1.4 基于荷尔蒙治疗的分子标记物的研究进展1.5 内分泌治疗与乳腺癌生存率的相关性研究2. 雌激素受体调节药物的研究进展2.1 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的应用与研究现状2.2 确定性雌激素受体调节剂（SERDs）的研究进展2.3 雌激素合成酶抑制剂（AIs）在内分泌治疗中的应用前景2.4 新型雌激素受体调节药物的研究进展2.5 雌激素受体调节药物的副作用与安全性问题3. 雄激素受体（AR）调节药物的研究进展3.1 雄激素对乳腺癌发生和发展的影响3.2 雄激素受体调节药物在内分泌治疗中的应用前景3.3 雄激素受体调节药物的研究进展3.4 雄激素受体调节药物的临床疗效与安全性评价3.5 雄激素受体调节药物与其他治疗模式的联合应用研究4. 内分泌治疗的个体化和精准化进展4.1 基于基因组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.2 基于转录组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.3 基于蛋白质组学的乳腺癌内分泌治疗个体化研究4.4 微环境在乳腺癌内分泌治疗个体化中的作用4.5 肿瘤免疫与内分泌治疗的联合应用研究5. 乳腺癌内分泌治疗的未来挑战和发展方向5.1 多靶点联合治疗的研究进展5.2 创新药物开发与应用前景5.3 内分泌治疗的治疗策略优化研究5.4 精准医学与内分泌治疗的结合模式探讨5.5 内分泌治疗在乳腺癌康复和预防中的应用研究总结：随着科技的发展和研究的不断深入，乳腺癌内分泌治疗领域取得了许多令人鼓舞的进展。

乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的生命健康。

随着医学研究的不断深入，乳腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。

其中，内分泌治疗作为一种重要的治疗手段，已经在乳腺癌治疗中取得了显著的成果。

本文将对乳腺癌的内分泌治疗进展进行综述。

一、内分泌治疗的原理乳腺癌的发生和发展与雌激素密切相关。

雌激素通过与乳腺细胞表面的雌激素受体（ER）结合，促进乳腺细胞的增殖和分化。

因此，内分泌治疗的主要目标是抑制雌激素的合成或阻断雌激素与ER 的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

二、内分泌治疗药物目前，临床上常用的内分泌治疗药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（）。

1.选择性雌激素受体调节剂（SERM）他莫昔芬（Tamoxifen）是最早使用的SERM类药物，也是目前应用最广泛的内分泌治疗药物。

他莫昔芬通过与ER竞争性结合，阻断雌激素对乳腺细胞的促进作用。

他莫昔芬还能抑制肿瘤血管和促进肿瘤细胞凋亡。

他莫昔芬主要用于治疗ER阳性的乳腺癌患者，可显著降低乳腺癌的复发率和死亡率。

2.选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群（Fulvestrant）是一种新型的SERD类药物，通过阻断ER并诱导其降解，从而抑制雌激素对乳腺细胞的促进作用。

氟维司群主要用于治疗晚期乳腺癌患者，尤其是对他莫昔芬耐药的患者。

3.芳香化酶抑制剂（）芳香化酶是合成雌激素的关键酶，芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平。

常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑（Letrozole）、阿那曲唑（Anastrozole）和依西美坦（Exemestane）。

芳香化酶抑制剂主要用于治疗绝经后ER阳性的乳腺癌患者，与他莫昔芬相比，具有更高的疗效和更好的耐受性。

三、内分泌治疗的临床应用1.早期乳腺癌的内分泌治疗对于早期乳腺癌患者，内分泌治疗通常作为辅助治疗使用。

根据患者的年龄、绝经状态、ER和孕激素受体（PR）的表达情况，选择合适的内分泌治疗药物。

乳腺癌的内分泌治疗进展【摘要】当今乳腺癌综合治疗理念越来越成熟，保乳手术、术后放化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗的综合应用明显延长了乳腺癌患者的寿命。

作为乳腺癌综合治疗中的重要组成部分??——内分泌治疗已经受到了广泛的关注，它具有治疗效果明显、毒副作用小的优点。

随着对降低雌性激素水平机理的深入研究，内分泌治疗日益成为我国医学界研究的重点。

【关键字】乳腺癌；内分泌治疗；进展雌激素【中图分类号】r737 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）06-0050-011乳腺癌是我国女性最常见的一种肿瘤癌症，且这几年以来该病在女性中的发病率居高不下。

现在人们也越来越开始重视内分泌治疗在乳腺癌治疗中的不可或缺的地位。

对于雌性激素、孕激素的受体为阳性，尤其是阳性显现异常明显的患者，目前采用内分泌治疗是降低众多患者复发风险的最有效的首选手段，另外推广内分泌治疗在乳腺癌治疗中的应用也能够延长我国乳腺癌患者的寿命、提高她们生活质量。

2内分泌治疗的生物学机理没有任何病变乳腺上皮细胞的激素受体有很多种，如雌激素受体（er）、雄激素受体、孕激素受体等。

之所以乳腺能够很好的发育是在这多种激素的相互协调之下得以实现的，即使在乳腺的上皮细胞发生癌变之后，有些乳腺癌的激素受体可以很大程度上得以继续保留，并具有一定的功能，发挥作用，即使是这样，这种肿瘤的生存状况让受受激素环境的制约，这就是所说的激素依赖性肿瘤。

在另一方面，若如不断发生病变的肿瘤，其激素受体消失或者是说保留了很少，激素环境就不能够再调控着其发展，则这种情况就属于是非激素依赖性肿瘤。

在诸多的激素中，雌二醇（e2）和雌酮（e1）是促进了激素依赖性乳腺癌生长的主要作用者。

一方面雌激素可以借助于癌细胞的某项分泌机理来促进分泌像胰岛素这样的生长因子或其它的生长因子，这样不仅可以促进乳腺癌细胞的生长，还可以对维持乳腺癌恶性表型起到积极的作用。

另一方面由雌性激素受体介入的基因转录能够大大增强癌细胞的增殖能力，进而促使垂体和其他的分泌腺分泌出更多的蛋白因子或其他的激素因子，这样乳腺癌的生长就间接的受到限制。

乳腺癌内分泌治疗新进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】乳腺癌；内分泌治疗；综述乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年递增，已居我国女性恶性肿瘤发病率第一位。

关于乳腺癌的治疗，目前主要采取以手术为主，化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式。

内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视,本文中作者就近年来乳腺癌内分泌治疗临床研究新进展作一综述。

乳腺癌患者是否选择内分泌治疗，要结合患者的年龄、激素受体状况、月经状态及疾病进展速度等因素而定。

对年龄35 岁、雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性、绝经后、术后无病生存期（DFS）2年、仅有骨和软组织转移或无明显症状的内脏转移，如非弥漫性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷不大、不危及生命的其他内脏转移的患者应首选内分泌治疗。

1 内分泌治疗的基本药物内分泌治疗的基本药物有抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、雌或雄激素和孕激素。

他莫西芬（TAM）是目前应用最为广泛的内分泌药物，一度是内分泌治疗的金标准。

EBCTCG进行的一项荟萃分析囊括了55个TAM 的辅助治疗临床研究，包括37 000例患者，结果显示，乳腺癌术后辅助TAM治疗可以降低复发风险26.4%,降低死亡风险14.5%,且服用5年的效果优于用药1年和2年,差异有统计学意义(P0.01);TAM 对绝经前后患者都有效,疗效无统计学差异(P0.05)；NSABPB-14临床试验对2 818例淋巴结(-)、ER(+)的乳腺癌病人使用5～10年TAM，与无治疗对照组比较,TAM组5年及10年DFS分别是82%及78%；总生存期（OS）10年明显低于5年使用TAM者。

因而国际癌症协会建议对早期乳腺癌TAM服用时间为5年，但对于淋巴结(+)者的TAM使用时间并未明确。

ER阳性和ER不明者服用TAM均可降低复发和死亡风险，且对侧乳腺癌发生率明显下降。

乳腺癌术后辅助内分泌治疗与糖尿病关系研究进展1. 引言1.1 乳腺癌术后辅助内分泌治疗乳腺癌是一种女性常见的恶性肿瘤，手术是乳腺癌治疗的主要方式之一。

手术后的辅助内分泌治疗在预防和治疗乳腺癌复发方面发挥着重要作用。

常见的辅助内分泌治疗药物包括雌激素受体调节剂、雌激素拮抗剂和雌激素合成酶抑制剂等。

这些药物能够干扰乳腺癌细胞的生长，降低患者的复发和死亡风险。

内分泌治疗在乳腺癌患者中被广泛应用，然而与之相关的副作用也不可忽视。

糖尿病是一种代谢性疾病，患者在接受内分泌治疗后可能增加患糖尿病的风险。

研究表明，内分泌治疗可能影响患者的血糖水平，导致糖尿病的发生和发展。

乳腺癌术后辅助内分泌治疗与糖尿病之间存在一定的关系，需要引起医生和患者的重视。

研究背景中关于乳腺癌术后辅助内分泌治疗与糖尿病关系的探讨，有助于更全面地了解内分泌治疗对糖尿病的影响，为临床实践和治疗方案的制定提供科学依据。

通过对这一问题的深入研究，可以更好地保障乳腺癌患者的健康和生存质量。

1.2 糖尿病糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，是全球范围内的常见疾病之一。

糖尿病患者的胰岛素分泌不足或者对胰岛素的效应降低，导致血糖水平升高，进而引发一系列并发症，如心血管疾病、肾病、神经病变等。

糖尿病的类型包括1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占据绝大多数病例。

研究表明，糖尿病与乳腺癌的发生也存在一定关联。

糖尿病患者患乳腺癌的风险相对健康人群更高，而且乳腺癌的治疗过程中可能会受到糖尿病的影响。

对于乳腺癌术后辅助内分泌治疗相关研究中探究糖尿病的影响及其处理策略至关重要。

在未来的研究中，需要进一步探讨乳腺癌术后辅助内分泌治疗对糖尿病的影响机制，并寻找更有效的治疗方案，以提高患者的生存率和生活质量。

深入了解乳腺癌术后辅助内分泌治疗与糖尿病之间的关系，有助于指导临床实践，提升患者的治疗效果和预后。

1.3 研究背景乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，根据统计数据显示，乳腺癌在全球女性恶性肿瘤中发病率最高。

乳腺癌的内分泌治疗进展乳腺癌的内分泌治疗进展1. 前言乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，内分泌治疗作为乳腺癌治疗的重要手段，已经取得了许多进展。

本文将详细介绍乳腺癌内分泌治疗的最新进展，并提供相应的参考资料。

2. 内分泌治疗的定义和原理2.1 定义：内分泌治疗是指通过调节激素水平或靶向激素受体来抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。

2.2 原理：乳腺癌绝大多数是由于激素受体阳性信号异常增加导致的，内分泌治疗可以通过抑制激素受体的活性，减少或阻断激素对乳腺癌细胞的作用，从而达到抑制肿瘤增长的目的。

3. 内分泌治疗的药物分类3.1 雌激素受体阻断剂3.2 雌激素合成抑制剂3.3 黄体酮受体阻断剂3.4 雌激素受体下调剂4. 内分泌治疗的主要药物及疗效4.1 药物A：药物A的作用机制、副作用和临床疗效的详细介绍。

4.2 药物B：药物B的作用机制、副作用和临床疗效的详细介绍。

4.3 药物C：药物C的作用机制、副作用和临床疗效的详细介绍。

5. 内分泌治疗的应用范围和适应症5.1 早期乳腺癌5.1.1 乳腺癌内分泌治疗的优势和适应症。

5.1.2 内分泌治疗在早期乳腺癌中的具体应用和疗效。

5.2 晚期乳腺癌5.2.1 乳腺癌内分泌治疗的适应症和限制。

5.2.2 内分泌治疗在晚期乳腺癌中的具体应用和疗效。

6. 内分泌治疗的副作用和注意事项6.1 副作用：内分泌治疗常见的副作用包括...6.2 注意事项：内分泌治疗期间应注意...7. 附件本文档附件提供了乳腺癌内分泌治疗的相关研究论文、临床试验数据和治疗指南，供读者进一步参考。

8. 法律名词及注释8.1 法律名词A：法律名词A的定义和解释。

8.2 法律名词B：法律名词B的定义和解释。

注：本文档提供的是乳腺癌内分泌治疗的最新进展和详细内容，准确性和可靠性经过专家审核。

读者在参考时应结合具体情况进行判断和决策。

乳腺癌内分泌治疗最新研究
作为一名从事医疗健康领域的研究人员，我一直关注着乳腺癌内分泌治疗方面的最新研究进展。

近年来，随着精准医疗的兴起，乳腺癌的治疗方式正在经历革命性的变化，其中内分泌治疗作为重要手段之一，取得了许多令人瞩目的成果。

乳腺癌的内分泌治疗主要是通过抑制雌激素的合成和作用，来减缓肿瘤的生长和发展。

这种治疗方式主要适用于雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者，这部分患者大约占所有乳腺癌患者的60%。

内分泌治疗在降低复发风险、延长生存期方面取得了显著的成效，特别是对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗更是成为了主要的治疗手段之一。

最新的研究进展中，研究人员正在通过基因检测等技术，更加精准地确定哪些患者最适合接受内分泌治疗，以及如何制定个性化的治疗方案。

例如，研究人员发现，某些特定的基因变异与乳腺癌患者对内分泌治疗的反应密切相关，这使得研究人员能够更加精确地预测患者对治疗的反应，从而制定出更加个性化的治疗方案。

最新的研究还表明，内分泌治疗不仅可以减缓肿瘤的生长，而且在某些情况下，还可以逆转肿瘤的进程。

研究人员发现，某些乳腺癌细胞对雌激素的依赖性非常强，当雌激素的水平下降时，这些细胞就会死亡。

因此，通过内分泌治疗，可以降低雌激素的水平，从而杀死这些依赖雌激素的癌细胞。

然而，尽管内分泌治疗在乳腺癌治疗中取得了显著的成效，但仍然存在一些问题和挑战。

例如，一些患者可能会对内分泌治疗产生耐
药性，使得治疗效果大打折扣。

因此，研究人员正在努力寻找新的治疗靶点和药物，以克服这些耐药性问题。

晚期HR(+)、HER-2(-)乳腺癌内分泌治疗的研究进展郑紫昊;邹世芳;徐雨婷;陈翠翠;陈晰【摘要】Breast cancer is a malignant tumor that occurs in the breast gland epithelium,and the global incidence of breast cancer has been on the rise since the late 1970s.With the understanding of breast cancer,breast cancer treatment concept has developed from a local surgical treatment to systemic comprehensive treatment,especially for patients with advanced breast cancer.Because of the existence of internal transfer or local skin burst,the patients are generally with the symptoms of corresponding organs,systemic treatment is particularly important.Systemic treatment of advanced breast cancer includes chemotherapy,targeted therapy and endocrine therapy. The patients with advanced breast cancer are generally weak,therefore are often difficult to tolerate the first two methods due to serious adverse effects,the therapeutic of which is usually short,therefore is generally not deemed as the preferred scheme,while the hormone therapy is featured with less adverse effect,slow and long curative effect,and can obviously improve the patients′quality of life.%乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤,全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势.随着对乳腺癌的认识,乳腺癌治疗理念由局部手术治疗发展为全身综合治疗,特别是对于晚期乳腺癌患者,因其存在内脏转移或局部皮肤破溃,一般具有相应转移器官的症状,故全身治疗显得尤为重要.晚期乳腺癌的全身治疗包括化疗、靶向治疗及内分泌治疗.晚期乳腺癌患者普遍体质虚弱,前两者因不良反应显著,患者往往难以耐受,且作用短暂,一般不作为首选方案,而内分泌治疗不良反应少,疗效相对缓慢、持久,能明显改善患者的生存质量.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)003【总页数】6页(P507-511,516)【关键词】晚期乳腺癌;内分泌治疗;激素受体【作者】郑紫昊;邹世芳;徐雨婷;陈翠翠;陈晰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科八病房,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科八病房,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科八病房,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科八病房,哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科八病房,哈尔滨150081【正文语种】中文【中图分类】R737.9;R655.8目前乳腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗[1]。