癌痛药物治疗规范三：阿片类药物初始剂量滴定和维持用药

癌症疼痛的治疗癌症疼痛治疗的主要目的是根据患者具体情况合理、有计划地综合应用有效止痛治疗手段，最大限度缓解癌症患者的疼痛症状，持续、有效地消除或减轻疼痛，降低药物的不良反应，将疼痛及治疗带来的心理负担降到最低，最大限度地提高生活质量。

世界卫生组织癌症三阶梯止痛治疗指导原则是癌症疼痛治疗的基本共识，然而在临床实际工作中，癌症疼痛治疗的复杂程度远远超过对疼痛程度的三级划分法，因此，合理止痛治疗需要个体化综合治疗。

一、癌痛治疗方法癌症疼痛的治疗方法分为四大类：病因治疗；镇痛药物治疗；非药物治疗；神经阻滞疗法及神经外科治疗。

（一）病因治疗癌症疼痛主要由癌症本身及合并症引起。

针对引起癌症疼痛的病因进行抗癌治疗，主要包括手术、放疗或化疗等。

1. 抗癌治疗：(1) 手术治疗：根治性手术治疗是癌症治疗的主要方法。

晚期及终末期癌症疼痛患者，大多为姑息性抗癌治疗。

(2) 放射治疗：放疗是抗癌治疗的有效手段，约 70 ％的癌症患者在肿瘤病变的过程中需要进行放疗，可有效迅速缓解疼痛，控制肿瘤生长，降低病理性骨折发生率。

姑息性放疗对患者的损伤相对较小，适于一般情况较差的晚期癌症患者。

(3) 化疗：化疗是癌症治疗的重要方法，也是癌症姑息治疗的有效方法。

但对化疗敏感性差尤其是终末期癌症患者，试图通过化疗缓解疼痛是不恰当的。

2. 有效治疗引起癌症患者疼痛的合并症或伴发症。

感染是癌症患者的常见合并症。

（二）止痛药物治疗药物治疗是癌症疼痛治疗的主要方法。

详见下文。

（三）非药物治疗1. 心理治疗：伴随癌症疼痛的常见心理行为包括焦虑、抑郁、害怕、失眠、恐惧、绝望和孤独感等，因而心理治疗是非药物治疗癌痛的重要部分，必要时可考虑给予抗焦虑、抗抑郁药物。

2. 物理治疗：有助于辅助缓解疼痛。

（四）神经阻滞疗法及神经外科治疗对于止痛药难以奏效或无法耐受止痛药不良反应、癌痛部位相对局限的顽固性重度癌痛患者，可以选择脊神经或外周神经阻滞麻醉，神经破坏疗法，神经阻断术等。

2012 EAPC 阿片类药物治疗癌痛指南.pdf2月1日，欧洲姑息治疗学会（EAPC）更新了《阿片类药物治疗癌痛指南》，并发表于《柳叶刀·肿瘤学》杂志（Lancet Oncol 2012, 13: e58）。

该指南通过联合最新证据和专家组的评估意见，总结出16个方面的推荐意见（△表示证据级别较强，*表示证据级别较弱）。

1. WHO 第二阶梯阿片类药物对于轻、中度疼痛以及按时口服对乙酰氨基酚或口服非类固醇类抗炎药（NSAID）不能充分控制疼痛者，预计添加第二阶梯口服阿片类药物（如可待因、曲马多）可能缓解疼痛且无严重的不良反应，还可使用小剂量第三阶梯阿片类药物（如吗啡、羟考酮）作为替代药物*。

2. WHO 第三阶梯阿片类药物的第一选择证据表明，口服给药时，吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛疗效无显著差异，这三种药物均能作为中、重度癌痛的首选第三阶梯阿片类药物*。

3. 阿片类药物的剂量滴定吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的口服即释、缓释剂型可用于阿片剂量滴定*，用这两种剂型滴定时，均应按需补充口服即释阿片类药物控制爆发痛。

4. 经皮给药阿片类药物的作用经皮给药的芬太尼和丁丙诺啡是口服阿片类药物的替代选择，这两种药物可能是某些患者的第三阶梯阿片类的优选药物*；对于吞咽障碍者，也是一种有效的、无创止痛途径。

5. 美沙酮的作用美沙酮的药代动力学复杂，半衰期长且具有不可预知性。

该药可作为中、重度癌痛患者第三阶梯阿片类药物的首选，也可作为后续选择*，仅供有经验的专业人士使用。

6. 阿片类药物间的转换对于接受第三阶梯阿片类药物治疗但未获充分止痛效果、且不良反应严重和（或）难以有效治疗者，替换其他阿片类药物可能使之获益*。

7. 阿片类药物等效剂量当进行阿片类药物转换时，存在不同信度水平的剂量转换比。

这些转换比是建立在转换前的阿片止痛效果满意的前提下的。

因此，当患者因阿片类药物止痛效果不满意和（或）合并严重不良反应而进行阿片转换时，根据临床经验，转换后的起始剂量应低于根据已发表的等止痛比率（equianalgesic ratios）计算而得出的数值。

WHO癌症疼痛三阶梯治疗基本原则根据世界卫生组织（WHO）《癌痛三阶梯止痛治疗指南》进行改良，癌痛药物止痛治疗的五项基本原则如下：1．口服给药：口服方便，也是最常用的给药途径；还可以根据患者的具体情况选用其他给药途径，包括静脉、皮下、直肠和经皮给药等。

2．按阶梯给药：指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选用不同性质、作用强度的镇痛药物。

（1）轻度疼痛：可选用非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。

（2）中度疼痛：可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，并可联合应用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)。

（3）重度疼痛：首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)。

在使用阿片类药物的同时，适当地联合应用非甾体类抗炎药物，可以增强阿片类药物的止痛效果，并可减少阿片类药物用量。

如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛也可考虑使用强阿片类药物。

如果患者诊断为神经病理性疼痛，应首选三环类抗抑郁药物或抗惊厥类药物等。

如果是癌症骨转移引起的疼痛，应该联合使用双膦酸盐类药物，抑制溶骨活动。

3．按时用药。

指按规定时间间隔规律性给予止痛药。

按时给药有助于维持稳定、有效的血药浓度。

目前，控缓释药物临床使用日益广泛，建议以速释阿片类药物进行剂量滴定，以缓释阿片药物作为基础用药的止痛方法；出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。

4．个体化给药。

指按照患者病情和癌痛缓解药物剂量，制定个体化用药方案。

使用阿片类药物时，由于患者个体差异明显，在使用阿片类药物时，并无标准的用药剂量，应当根据患者的病情，使用足够剂量药物，尽可能使疼痛得到缓解。

同时，还应鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，考虑联合用药可能。

5．注意具体细节。

对使用止痛药的患者要加强监护，密切观察其疼痛缓解程度和机体反应情况，注意药物联合应用时的相互作用，并及时采取必要措施尽可能减少药物的不良反应，以提高患者的生活质量。

癌症疼痛诊疗规范（2018年版）一、概述疼痛是人类的第五大生命体征，控制疼痛是患者的基本权益，也是医务人员的职责义务。

疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一，严重地影响癌症患者的生活质量。

初诊癌症患者的疼痛发生率约为25%,而晚期癌症患者的疼痛发生率可达60％-80％，其中1/3的患者为重度疼痛。

如果癌症疼痛（以下简称癌痛）不能得到及时、有效的控制，患者往往感到极度不适，可能会引起或加重其焦虑、抑郁、乏力、失眠以及食欲减退等症状，显著影响患者的日常活动、自理能力、社会交往和整体生活质量。

因此,在癌症治疗过程中，镇痛具有重要作用。

对于癌痛患者应当进行常规筛查、规范评估和有效地控制疼痛，强调全方位和全程管理，还应当做好患者及其家属的宣教。

为进一步规范我国医务人员对于癌痛的临床诊断、治疗和研究行为，完善重大疾病规范化诊疗体系，提高医疗机构癌痛诊疗水平，积极改善癌症患者生活质量，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。

二、癌痛病因、机制及分类（一）癌痛病因。

癌痛的原因复杂多样，大致可分为以下三类：1.肿瘤相关性疼痛：因为肿瘤直接侵犯、压迫局部组织，或者肿瘤转移累及骨、软组织等所致。

2.抗肿瘤治疗相关性疼痛：常见于手术、创伤性操作、放射治疗、其他物理治疗以及药物治疗等抗肿瘤治疗所致。

3.非肿瘤因素性疼痛：由于患者的其他合并症、并发症以及社会心理因素等非肿瘤因素所致的疼痛。

（二）癌痛机制与分类。

1.疼痛按病理生理学机制，主要可以分为两种类型：伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。

（1）伤害感受性疼痛：因有害刺激作用于躯体或脏器组织，使该结构受损而导致的疼痛。

伤害感受性疼痛与实际发生的组织损伤或潜在的损伤相关，是机体对损伤所表现出的生理性痛觉神经信息传导与应答的过程。

伤害感受性疼痛包括躯体痛和内脏痛。

躯体痛常表现为钝痛、锐痛或者压迫性疼痛，定位准确；而内脏痛常表现为弥漫性疼痛和绞痛，定位不够准确。

（2）神经病理性疼痛：由于外周神经或中枢神经受损，痛觉传递神经纤维或疼痛中枢产生异常神经冲动所致。

癌痛药物治疗规范三---阿片类药物初始剂量滴定和维持用药阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。

目前，临床上常用于癌痛治疗的短效阿片类药物为吗啡即释片，长效阿片类药物为吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。

对于慢性癌痛治疗，推荐选择阿片受体激动剂类药物。

长期用药阿片类止痛药时，首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收途径给药，也可临时皮下注射用药，必要时可自控镇痛给药。

①初始剂量滴定。

阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。

对于初次使用阿片类药物止痛的患者，按照如下原则进行滴定：使用吗啡即释片进行治疗；根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5-15mg，Q4h；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量（见表1），密切观察疼痛程度及不良反应。

第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量=前24小时总固定量+前日总滴定量。

第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24小时总固定量的10％-20%。

依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0-3分。

如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度﹤4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。

表1. 剂量滴定增加幅度参考标准始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。

对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照表1要求进行滴定。

对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。

②维持用药。

我国常用的长效阿片类药物包括：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等。

在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。

当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。

阿片类镇痛药临床应用指导原则阿片类镇痛药无极量限制:晚期癌症长期使用阿片类镇痛药,阿片类镇痛药的耐受程度决定用药剂量，但应注意监控不良反应。

WHO推荐：使用控（缓）释制剂，可同时使用即释麻醉药品，以缓解病人的爆发痛。

口服给药、按时、按阶梯、剂量个体化、注意具体细节。

◆阿片类药物首次剂量滴定原则◆阿片类药物之间的等效剂量换算◆阿片类药物维持使用的原则◆阿片类药物与其他药物的联合使用原则--NSAIDs、抗抑郁药、抗惊厥药、双膦酸盐等癌痛治疗不推荐使用度冷丁度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10。

代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且毒性作用较原形更强。

主要采用注射途径给药，这种给药途径使药物较快在脑内达到高浓度，比较容易逾越镇痛浓度直达引起欣快感浓度，增加用药上瘾的危险性。

用于术后或爆发痛的治疗，对于慢性疼痛不推荐。

病历要求◆门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者需长期使用麻醉药品和第一类精神药品的，首诊医师应亲自诊查患者，建立相应病历，要求其签署《知情同意书》。

◆病历中应当留存下列材料复印件：二级以上医院开具的诊断证明；患者户籍簿、身份证或者其他相关有效身份证明文件；为患者代办人员身份证明文件。

－《处方管理法》21条◆要求长期使用麻醉和第一类精神药品的门（急）诊癌症患者和中、重度慢性疼痛患者，每3个月复诊或者随诊一次。

－《处方管理法》27条◆医师开具麻醉、一精药品处方时在病历中记录。

－《管理规定》第18条◆除需长期使用麻醉和一精药品的门（急）诊癌症疼痛患者和中、重度慢性疼痛患者外，麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用。

－处方管理办法22条。

癌痛药物的滴定与转换WHO癌痛治疗原则：1. 口服给药2. 按阶梯给药3. 按时给药 4.个体化给药5. 注意具体细节WHO癌痛治疗“三/四阶梯疗法”第一阶梯：非阿片类镇痛药+辅助药物。

非甾体类药物。

第二阶梯：弱阿片类镇痛药+辅助药物。

洛芬待因、曲马多等。

第三阶梯：强阿片类镇痛药+辅助药物。

吗啡、羟考酮等。

第四阶梯：在三阶梯的基础上，对于一些难治性癌痛患者采用介入治疗的方法如周围神经毁损、腹腔神经丛毁损、鞘内泵、脊髓电刺激等方法。

NCCN癌痛治疗原则1. 口服给药2. 60分钟内有效镇痛3. 24小时内VAS评分<4分4. 随时监控，定时评估，调整剂量5. 主诉疼痛程度分级法(VRS)：a) 0级无痛；b) Ⅰ级(轻度) 有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰；c) Ⅱ级(中度) 疼痛明显，不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰；d) Ⅲ级(重度) 疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受限，可伴神经紊乱或被动体位6. 数字分级法(NRS)，国际上多推行a) 用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈7. 目测模拟法(VAS-划线法)a) 划一横线(一般为10 cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛8. 对于认知障碍的患者，通常采用简单疼痛评估标准：0-5级：把无痛－剧烈疼痛0-10分标准缩减为无痛－剧烈疼痛0-5分疼痛的药物选择原则1．轻度疼痛：非甾体类抗药＋镇痛辅助药物2．中度疼痛：弱阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物3．重度疼痛：强阿阿片类镇痛药＋非甾体类抗炎药＋镇痛辅助药物吗啡的剂量滴定(TIME原则)1. 确定初始剂量（titrate T）:即释吗啡的用法是，每次5——10mg，每4小时一次，建议给药时间为，6：00 、 10：00、 14：00、 18：00 、 22：00，末次给药剂量应增加50％_100%以持续控制疼痛及避免夜间服药的麻烦。

2. 增加每日剂量 (increase I) 剂量增加幅度开始可以为前次剂量的50—100％，以后可改为33——50％。