2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成及分析
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2-氯-5-氯甲基吡啶合成工艺的改进页数:2
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制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理
O
NH2
+
N
S
NH2
HOOC
O
(7-23)
N
O
NS
NaIO4
O
O
N H
HCl
ON NS
O N H
(R，S)
(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)
d切断
ON
O
NS
O
N H
d
O
O
NS
CH3
N H
N O
四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金 属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应
制药工艺奥美拉唑 的生产工艺原理
结构特点
苯并咪唑环
吡啶基
3
O
1
N
5
O
5
N2 S
2 3
4O
N1
H
酸性
亚磺酰基
亚 砜 基 的 S具 有 光 学 活 性
奥美拉唑 O N
O
NS
O
N H
为第一个上市的质子泵抑制剂。
其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱 、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而 持久的抑制作用。
N
O
NS
O
N H
ON
O
NS
O
N H
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
O
NH2
NH2
㈠ 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成
方法1
H3CO O
1.Ac2O H3CO NH2 2.HNO3
NO2
KOH/H2O
NHCOCH3
吡啶类下游产品2-氯-5-氯甲基吡啶和2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的应用和分析
概述吡啶类化合物主要有吡啶、２－甲基吡啶、３－甲基吡啶、４－甲基吡啶、２－氯－－氯甲基吡啶和２－二氯－－三氟甲基吡啶及其它们地衍生物，是生产高附加值精细化工产品地重要有机原料，广泛应用于农药、医药、染料、香料、饲料添加剂、食品添加剂、橡胶助剂及合成材料等领域，用途广泛，深加工前景广阔.尤其是作为农药中间体发展特别迅速，近年来国内外含有吡啶基团地农药发展很快，不仅有高效地杀虫剂、除草剂，而且开发出来高效杀菌剂，并逐渐形成一大类特有地农药系列，而这些系列吡啶衍生产品不仅对于已有地农药地开发与生产非常要，并且对于新农药地创制也具有非常重要地意义. 资料个人收集整理，勿做商业用途生产现状作为基础原料地吡啶，过去主要是从煤焦油中提取，现在主要由合成法获取，目前世界总生产能力约为１０万ｔ／ａ，其中合成法生产吡啶占总产量地９０％以上.２０００年以前我国没有合成法吡啶生产，吡啶生产仍采用传统分离煤焦油法，生产能力小，不足２００ｔ／ａ，杂质多，严重制约了下游产品地开发与生产.２０００年比利时Ｒｅｉｌｌｙ公司与南通醋酸化工厂合作建立了１．１万ｔ／ａ地吡啶系列产品生产装置，填补了国内合成法吡啶生产空白，改变了我国吡啶系列产品一直依赖进口地局面，为我国大力开发吡啶下游产品提供了可靠地原料保证，因此近年来我国吡啶下游产品开发活跃，开发、研究与生产方兴未艾.资料个人收集整理，勿做商业用途目前我国部分厂家已初步开始生产吡啶系列化产品，而且其中大部分产品进入国际市场，如山海关万通助剂厂地乙烯基吡啶系列；天津京福精细化工厂地氯代吡啶系列；上海松江天南化工厂氨基吡啶系列；河北亚诺化工有限公司地羟基吡啶、溴代吡啶、氯代吡啶、氨基吡啶系列；营口中海精细化工厂Ｎ－乙基吡啶酮系列；武进江春化工厂烷基吡啶系列；浙江华义医药化工有限公司地药物用中间体吡啶系列；武进腾帆精细化工厂氰基和硝基吡啶系列、河南台前县香精香料厂地３－甲基吡啶系列，江苏威耳化工有限公司地２－氯－－氯甲基吡啶和２－二氯－－三氟甲基吡啶等等.资料个人收集整理，勿做商业用途目前国内能够生产地吡啶衍生产品有：２－甲基吡啶、３－甲基吡啶、４－甲基吡啶、２，３，５－三甲基吡啶、２，４，６－三甲基吡啶、２－氯吡啶、３－氯吡啶、２，６－二氯吡啶、２，３，５，６－四氯吡啶、２－氯－５－氯甲基吡啶、２－氯－５－三氟甲基吡啶、２－氯－３－三氯甲基吡啶、２，３－二氯－三氟甲基吡啶、五氯吡啶、２－溴吡啶、３－溴吡啶、２－氯－４－氰基吡啶、２－氯－３－氰基吡啶、２－氯－３－氨基吡啶、２－氯－４－氨基吡啶、２－氨基吡啶、３－氨基吡啶２－羟基吡啶、３－羟基吡啶、２－巯基吡啶、２－氨基－５－吡啶、２－氨基－６－甲基吡啶、２，６－二氨基吡啶、２－氨基－６－甲醛吡啶、２－氰基－３－甲基吡啶、２－羟甲基－４－硝基吡啶、４－硝基－２，３－二甲基吡啶－Ｎ－氧化物、４－甲氧基－３，５－二甲基－２－羟甲基吡啶、３，６－二氯吡啶甲酸、２，４－二甲氨基吡啶、２－氯甲基－３，５－二甲基－４－甲氧基吡啶盐酸盐、４－甲氧基－３，５－二甲基－２－羟甲基吡啶、２－羟甲基－３，５－二甲基－４－硝基吡啶、２－乙烯基吡啶、Ｎ－乙基吡啶酮系列等.资料个人收集整理，勿做商业用途应用与市场吡啶主要地衍生产品有２－甲基吡啶、３－甲基吡啶、４－甲基吡啶、２－氯－５－氯甲基吡啶、２，３－二氯－三氟甲基吡啶等.吡啶本身除合成上述衍生产品外，还是重要溶剂，可用于制备维生素、中枢神经兴奋剂、抗菌素及一些高效医药、农药和还原染料等.其中农药占吡啶系列产品地消费总量地５０％左右，饲料添加剂约为３０％，医药及其他领域占０％. 资料个人收集整理，勿做商业用途．３－甲基吡啶３－甲基吡啶是最重要地用途最广地吡啶衍生产品，在农药工业中３－甲基吡啶可以合成除草剂吡氟禾草灵、吡氟氯禾灵、吡氟草胺、羟戊禾灵、烟嘧黄隆、啶嘧黄隆等，杀虫剂吡虫啉、定虫隆、烯啶虫胺、噻虫啉、啶虫脒、ＴＩ－３０４等数十个品种，杀菌剂啶斑肟、氟啶胺等，杀鼠剂灭鼠安、灭鼠腈、灭鼠优等.其中吡氟禾草灵是美国、日本等发达国家除草剂主导品种，吡虫啉是目前全球高效新型杀虫剂地代表品种之一.另外许多农药已形成系列产品，如系列含吡啶拟除虫菊酯、含吡啶二芳醚类除草剂、含吡啶磺酰脲类除草剂、含吡啶苯甲酰脲类杀虫剂、含吡啶地烟碱硝基烯类杀虫剂等新型农药.目前南通地合成吡啶装置中５０００ｔ／ａ纯吡啶供应给中外合资地南通先正达公司生产农药.在医药行业中，３－甲基吡啶用于合成３－甲基吡啶用于合成烟酸、烟酰胺、维生素Ｂ、尼可拉明和强心药等.饲料行业，其中烟酸和烟酰胺除用于医药方面外，还大量用于饲料工业，我国目前是全球饲料生产大国，据有关资料介绍２０００年我国仅饲料一项就需要烟酸２０００ｔ以上，国内多年前有多家科研机构成功开发了３－甲基吡啶合成烟酸技术，由于国内没有原料３－甲基吡啶而没有工业化，目前国内原料供应正常，因此预计未来几年发展较快.另外瑞士Ｌｏｎｚａ公司１９９８在广州合资建成地３４００ｔ／ａ烟酸装置，产品全部出口.其他行业，３－甲基吡啶还可用于合成香料、染料、日化用品等.３－甲基吡啶除上述用途外，可以合成多种系列化地衍生产品，这些产品多为高附加值、专用型地精细化工中间体如２－氯－５－吡啶甲胺、２－氯－５－氯甲基吡啶、２－氯－５－三氟甲基吡啶、２－氯－３－三氯甲基吡啶、２，３－二氯－三氟甲基吡啶、２－氯烟酸、５－氯烟酸、３－吡啶甲腈、３－吡啶甲胺、３－吡啶甲醛、３－吡啶甲醇等，随着科学技术进步，３－甲基吡啶地新用途正在不断开发之中.资料个人收集整理，勿做商业用途. ２－甲基吡啶２－甲基吡啶可用于合成除草剂，兽药，氮肥增效剂，染料中间体，胶片感光材料，医药扑尔敏、长效磺胺、局部麻醉药和泻药等.最近国外开发出以２－甲基吡啶为原料合成重要农药中间体２－羟基－３，５，６－三氯吡啶.除上述用途外，２－甲基吡啶主要用于生产２－乙烯基吡啶和２－甲基－５－乙烯基吡啶，２－乙烯基吡啶或２－甲基－５－乙烯基吡啶与丁二烯、苯乙烯地乳液共聚为橡胶骨架材料地浸胶丁吡胶乳，其中２－乙烯基吡啶或２－甲基－５－乙烯基吡啶占丁吡胶乳组成地１５％，目前国内仅极少数企业小规模生产乙烯基吡啶，因此国内丁吡胶乳主要依赖进口，据有关资料介绍我国２０００年浸胶帘子布产量约２０万ｔ，需要乙烯基吡啶至少约１５００ｔ，因此国内２－甲基吡啶市场潜力巨大.资料个人收集整理，勿做商业用途. ４－甲基吡啶４－甲基吡啶在医药行业用于合成异烟肼、解毒药双复磷和双解磷，另外在杀虫剂、染料、橡胶助剂、合成树脂等领域也有应用.其中主要用于合成防治结核病药物异烟肼，由于近十年来全球结核病发病率呈明显上升趋势，作为抗结核地高效药物异烟肼，具有十分良好地发展前景.资料个人收集整理，勿做商业用途. ４２－氯吡啶和２，６－二氯吡啶２－氯吡啶地衍生物吡啶硫铜锌在日化领域中主要作为防除头皮屑地药物合成医药工业，以２－氯吡啶为原料可以合成组胺拮抗药物非尼拉敏、抗组胺药马来酸氯苯那敏抗心律失常药双异丙吡胺；中枢神经兴奋药醋哌甲酯；镇咳止痰药吡哌乙胺等.农药工业，由吡啶合成地吡啶硫酮是一种高效低毒地杀菌防霉剂，广泛应用于化工、涂料、水处理等多个领域，其钠盐是名称为万亩定地高效杀菌剂，用于多种农作物，并且是优良地蚕用杀菌剂；２－氯吡啶衍生物２－氯－４－氨基吡啶是新型脲类植物生长调节剂地关键单体；由２－氯吡啶还可以合成多种高效农药.资料个人收集整理，勿做商业用途２６－二氯吡啶是一种重要地专用精细化工中间体，主要用于特定地医药和农药地合成，２，６－二氯吡啶本身就可作杀菌剂，将其用羌氧化钠水解，然后氯化得到３５６－三氯－２－吡啶酚，该品用于合成目前全球广泛使用地高效、广谱、低残留杀虫杀螨剂ＯＯ－二乙基－Ｏ－３，５，６－三氯－２－吡啶基磷酸酯；三是合成重要地香料麝香吡啶等. 资料个人收集整理，勿做商业用途. ５２－氯－－氯甲基吡啶２－氯－－氯甲基吡啶是一种重要地专用精细化工中间体，除了用于杀虫剂吡虫啉、啶虫脒等农药地合成外，近年来，２－氯－－氯甲基吡啶另外经国内外专家地研发，在饲料添加剂和合成氯烟醛及涂料行业又有了重要地应用.２－氯－－氯甲基吡啶还可以进一步合成２－氯－５－三氟甲基吡啶、２－氯－３－三氯甲基吡啶、２，３－二氯－三氟甲基吡啶等重要地医药中间体.资料个人收集整理，勿做商业用途. ２－二氯－－三氟甲基吡啶２－二氯－－三氟甲基吡啶是一种重要地有机中间体，不仅应用于农药有机化工行业.，是合成定虫脲，高效氟吡甲禾灵（高盖），氟啶胺等地重要中间体，以二氯三氟甲基吡啶为中间体地农药，有高效杀虫剂、杀菌剂和除草剂，这类化合物具有广谱、高效、低毒.二氯三氟甲基吡啶还广泛应用于医药行业地合成以及橡胶助剂及合成材料等重要地化工领域行业.资料个人收集整理，勿做商业用途. 其他吡啶还有许多重要地衍生产品，如六氢吡啶是重要地化工原料，主要用于麻醉药、止痛药和植物生长调节剂棉壮素地生产；３－乙基吡啶、２，５－二甲基吡啶、乙酰基吡啶等是十分具有发展前途地新型杂环香料，可用于烟草和食品中；２，６－二甲基吡啶可用于生产心血管药物血脉宁、驱虫药驱蛲净、可地松乙酸酯、氢化可地松等；２，３，５－三甲基吡啶是合成新型抗溃疡药奥美拉唑地关键中间体；２４６－三甲基吡啶用于合成口服避孕药甲地孕酮、维生素Ａ；２，３－二氟－５－氯吡啶用于合成诺华公司新开发地除草剂炔草酯等；另外溴代吡啶、多氯代吡啶、羟基吡啶、氨基吡啶等系列化吡啶衍生物用途广泛，发展潜力巨大. 资料个人收集整理，勿做商业用途结束语尽管我国有一定企业生产系列化吡啶下游产品，尤其是３－甲基吡啶、２－氯－－氯甲基吡啶和２－二氯－－三氟甲基吡啶为代表地含氯吡啶，数量已远远不能满足国内农药、医药、饲料等行业地发展，吡啶下游产品多是高附加值和极具发展潜力地重要精细化学品，我国吡啶应用与市场前景光明.因此建议国内有意向发展吡啶下游产品地单位，应尽快利用国内原料供应有保证地机遇，走科研与生产相结合地道路，规模化、系列化、精细化、技术化大力发展吡啶下游产品.一方面满足国内市场需求，另一方面获取良好地效益回报.资料个人收集整理，勿做商业用途。
奥美拉唑的生产工艺原理
芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝 酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减 弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合 物的硝化
反应机理
H3CO NH2
H3CO NO2 O N H CH3
H3CO NO O N H CH3
Ac2O
CH3
OCH3 H3C CH3 N _ CH2Cl H Cl
+
SOCl2
一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 ㈠ 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
CH3COOH
+
H2O2
CH3COOOH
+
H2O
H3C
CH3
H3C
O
CH3 N O CH3
+
N CH3
CH3
O
O H
O
OCH3
N SH N H
+
N+ - CH2Cl HCl
O
N N N H S O
NaOH/C2H5OH
O S
O
N O
m-Cl-C6H4-COOOH
N N H
(R，S) (Omeprazole) 收率70%以上
b切断
O
b
N S O
N N H
O
N Cl N H
HS
N O
二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基4-甲氧基吡啶甲硫醇反应
高
三个甲基供电子
很少
2、反应条件与影响因素
温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂
奥美拉唑的生产工艺流程框图
图14-4 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌溶解。
加入碎冰，0～5℃加入乙酐，搅拌至结晶析出。
冰浴冷却下加入浓硝酸，60～65℃保温10min，冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗至中性，干燥，得黄色晶体状产物，mp114～116℃，收率约84%。
修改图：图14-5 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺原料加入Claisen碱液中，加热回流15min，加水，再回流15min，冷却至0～5℃结晶，抽滤，冰水洗3次，得砖红色固体产物，mp122～123℃，收率约88%。
修改图：图14-6 4-甲氧基邻苯二胺的合成工艺流程框图原图：文字描述：SnCl2与浓盐酸混合溶解，20℃下加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌反应3h。
滴加40%NaOH液至pH＝14，控温不超过40℃。
用乙酸乙酯萃取2次，水洗有机相，无水Na2SO4干燥。
减压脱出溶剂，黄色油状物冷冻结晶，得产物4-甲氧基邻苯二胺，收率约72%。
修改图：图14-7 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备工艺流程框图原图：文字描述：搅拌下将4-甲氧基邻苯二胺和CS2加到95%EtOH和KOH的混合液中，加热回流3h。
加入活性炭回流，趁热过滤。
滤液搅拌下滴加乙酸至pH＝4～5析出结晶，冷却至4～5℃使析出完全。
抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色产物结晶，mp254～256℃，收率约78%。
修改图：图14-8 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备工艺流程框图原图：文字描述：将2,3,5-三甲基吡啶与H2O2、HAc混合，搅拌下缓缓升温至80～90℃，反应24h。
减压蒸除溶剂，冷却，用40%的NaOH调节pH ＝14，用CHCl3萃取3次，无水Na2SO4干燥。
减压浓缩，50～60℃真空干燥，得黄色固体产物，收率80.3%。
修改图：图14-9 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物制备的工艺流程框图原图：文字描述：搅拌、控温<90℃，将硫酸滴加到三甲基吡啶氧化物中，缓慢滴加混酸(硫硝比＝1∶1.10)，90℃保温反应20h。
第九章 02奥美拉唑的生产工艺原理
奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
第四节 原辅材料的制备和污染治理
一、2,3,5-三甲基吡啶的制备方法
1、Chichibabin吡啶类化合物合成法
产物中7-14占27.6%，副产物较多，目标产物收率低。
2、Hantzsch吡啶类化合物合成法
7-31与7-32原料来源困难 成本高。
3、甲基化或氰基化法
三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑 的制备（7-8）
1 工艺原理
2 反应条件与影响因素
① 氢氧化钠：7-6:7-7 = 1.1:1:1. ② 甲醇和水为混合溶剂。 ③ 粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。
2、 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 如何控制反应温度？ ② 反应要求无水操作。
(3)工艺过程
搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以 下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混 合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。
2. 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备 (1)工艺原理
(2)反应条件与影响因素
① 反应碱液配制的比例： 氢氧化钾：水：乙醇= 176g:126mL:374mL ② 反应中加水稀释的目的是什么?
(3)工艺过程
① 配料比： 重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56. ② 操作方法： 将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min, 冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基 苯胺(7-11)，mp122-123℃ ，收率88%。
奥美拉唑的结构性质鉴别与合成
H3CO
N
CH3
N
S
H
O
N
埃索美拉唑
OCH3 CH 3
鉴别反应
? 在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解后，加硅钨酸试液摇匀，再滴加数 滴稀盐酸，即产生白色絮状沉淀。
? 取本品，加无水乙醇制成每 1m1中含15μg的溶液，照分光光度法测 定，在 302nm 的波长处有最大吸收。
合成原理
甲基化
氧化
硝化
甲氧基化
水解
氯代
2-巯基-5环合-甲氧基苯并咪唑
酰胺化 保护氨基
还硝 原基
硝化 水解还原氨基
Байду номын сангаас
酰化
2-氯甲基-3,5-二 甲基-4-甲氧基吡 啶
5-甲氧基-2[(4-甲氧基-3,5二甲基吡啶)2-甲硫基]-1H苯并咪唑
间氯过氧苯甲酸 氧化
体内代谢
前药
? 奥美拉唑在体外无活性，口服进入胃壁细胞后，在 H+催化下转化为 次磺酰胺等形式。
? 本品在体内代谢较为复杂。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与 H+/K+ -ATP酶结合而使之失活，从而抑制胃酸的生成。
? 但次磺酰胺极性太大，不易吸收入血，不能直接作为药物使用。 ? 本品在肝脏代谢后，迅速通过肾脏排出。
临床用途
? 本品主要适用于十二指肠溃疡和卓 -艾综合征，也可用于胃溃疡和 反流性食管炎。
? 临床用于治疗消化道溃疡，比传统的 H2受体拮抗剂作用更好，能迅 速缓解疼痛，疗程短，治愈率高，不良反应少。
鉴别反应合成原理甲基化氧化硝化甲氧基化酰化水解氯代间氯过氧苯甲酸氧化酰胺化保护氨基硝化水解还原氨基硝基硝基还原还原环合环合2巯基5甲氧基苯并咪唑2氯甲基35二甲基4甲氧基吡啶5甲氧基24甲氧基35二甲基吡啶2甲硫基1h苯并咪唑?奥美拉唑在体外无活性口服进入胃壁细胞后在hh催化下转化为次磺酰胺等形式
氟氯吡啶酯的合成路线评述[权威资料]
氟氯吡啶酯的合成路线评述[权威资料] 氟氯吡啶酯的合成路线评述氟氯吡啶酯，英文名halauxifen-methyl，商标名锐活TM ArylexTM，是陶氏益农开发的一种新型除草剂。
氟氯吡啶酯是合成生长素类除草剂中芳基吡啶酸新化学类型中的首个产品，它模拟了高剂量天然植物生长激素的作用，引起特定的生长素调节基因的过度刺激，干扰敏感植物的多个生长过程。
其可在多种谷物田中防除阔叶杂草，具有几乎无残留、低用量等优点。
目前，陶氏益农93%氟氯吡啶酯原药和20%双氟?氟氯酯水分散粒剂已在中国取得临时登记并上市。
氟氯吡啶酯CAS 号为943831-98-9，化学名称:4-氨基-3-氯-6-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)-2- 吡啶甲酸甲酯，英文化学名称methyl 4-amino - 3-chloro-6-(4-chloro -2 -fluoro -3 -methoxyphenyl)picolinate，结构式如图1。
1 合成路线综述氟氯吡啶酯公开报道的合成路线有3 条，均出自陶氏公司的相关专利。
1.1 合成路线一合成路线一是以2-氟-4-氯溴苯为起始原料，先用LDA(二异丙基氨基铝)低温下(-70 ?)拔氢，并与硼酸三甲酯反应生成相应的硼酸酯，不经分离用过氧乙酸氧化硼酸酯为2-氟-6-氯-3-溴苯酚;随后用碘甲烷将酚羟基甲基化为甲氧基; 再使用正丁基锂于-78 ?下拔溴并先后与硼酸三异丙酯、乙酰氯、丙二醇反应生成2-(2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基)-[1，3，2]-二氧硼杂环;最后以醋酸钯为催化剂、DPPB(1，4-双(二苯基膦)丁烷)为配体，与4-氨基-3，5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯发生suzuki 反应生成氟氯吡啶酯。
4 步收率分别为63%、96.8%、60.5%、41.2%，总收率15.2%(以2-氟-4-氯溴苯计)。
合成路线图见图2。
该条路线缺点比较明显:两次使用强碱低温条件;起始原料2-氟-4-氯溴苯较难获得;原子利用率低，合成路线比较“绕弯子”;除了甲基化反应，各步收率都不高，最后一步偶联反应更是由于氨基没有保护，即便使用了高活性的硼酸酯中间体和较高活性的双磷配体，收率也仅有41.2%，进一步导致总收率很低。
卤代吡啶类化合物的合成及应用
徐杰教授中科院大连化学物理研究所精细化工研究室主任1958年10月生。
博士，教授，博士研究生导师，《催化学报》编委。
1981 年12月大学毕业获学士学位，1988年6月获硕士学位，1998年11月大连化学物理研究所毕业获博士学位。
1991年11月破格晋副教授；1994年2月～1995 年3月应邀赴美国Tr uman University作访问学者；1995年11月破格晋教授；2000年11月评为博士研究生导师，2003年起担任。
近年来主要从事烃类选择氧化、催化加氢和催化氟氯化等领域的基础与应用研究，先后主持和承担中石化“环己烷催化氧化合成环己酮新技术研究”(已结题)、中石化“苯加氢合成环己烯”(已结题)、国家863-2“空间飞行器阻燃防火材料探究”(已验收)、国家高技术发展计划(863)项目“用于清法生产的烃类选择氧化催化新材料”(在研)、自然科学基金重点项目“环境友好选控催化氧化生产己内酰胺中间体新方法” (在研)等项目，已发表、交流研究论文140余篇；发明专利44件；合著1部：鉴定成果5项；多次获得科研奖励。
Prof．Xu JieDir ec tor,Fine C hem istry Office of Dalian Institute of C hemistry and P hysic s,theChinese Acade myofSciencesMr．Xu was born in O c tober 1958．He is a doc tor,pr ofes s or,tutor ofdoc tor al stud ents and m ember of th e Editorial B oard of“Catalysis Journal”．He gr aduat ed fr o m u ni v er si ty with a bac helor's degree in Dec ember1981 a n d wo n a mas ter‟s degree in J une 1988 and a doctor‟s degr ee in Dalian Institute and Phys i c s in Nov ember1998．He was promoted to associated pr ofes s or i n November ofChemis try1991。
吡啶化合物的合成技术与应用进展_徐兆瑜
1 吡啶的基本特性
一般而言，含 N、O 等杂原子的刚性芳香环分子 结构具有优异的热稳定性、化学稳定性；有的还具有 良好的极性和介电性能。它与苯环结构相类似，苯环 上卤素取代化合物的合成方法， 基本上都可以应用 于吡啶环上卤化物的合成上。 但由于吡啶环上含有 氮原子， 故吡啶环上卤素取代化合物的合成和特性 与苯环上的卤素化合物相比，存在较大的差异，难度 大。 一般情况下，4 位的反应活性较高，弱的亲核试 剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2、6 位；最难 取代是 3，5 位， 需要像甲氧基这样强的亲核试剂方 能取代。
2－氯－3－氟－吡 啶 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间 体 ， 是 治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又 可用来合成治疗心血管疾病的药物 N-（Pyri－2－yl） thiazolamines。 另外，用 2－氯－3-氟吡啶制备羟基化 2，2－联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
如 ： 在 500mL 四 口 园 底 烧 瓶 中 ， 加 入 175mL
40％（1.05mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入 38.6g （0.3mol）2－氯－3－氨 基 吡 啶 ， 冰 盐 浴 冷 却 至－10～5℃，滴 加 21.6g 亚 硝 酸 钠 （0.315mol）配 成 饱 和 水 溶 液, 控制温度在-10～-5℃，继续反应搅拌 1h, 有大量 白色固体析出。将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使 重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙 醚、无水乙醇洗至几乎无色，置真空烘箱中烘干即得 重氮盐。
合成方法一般有两种，一是从煤焦油中提取，二 是从氨和甲醛、乙醛合成。 过去我国一直采用前者， 产量仅数百吨, 市场需求主要依靠进口， 最大的进
-4-
专家论坛 精细化工原料及中间体
一般而言，含 N、O 等杂原子的刚性芳香环分子 结构具有优异的热稳定性、化学稳定性；有的还具有 良好的极性和介电性能。它与苯环结构相类似，苯环 上卤素取代化合物的合成方法， 基本上都可以应用 于吡啶环上卤化物的合成上。 但由于吡啶环上含有 氮原子， 故吡啶环上卤素取代化合物的合成和特性 与苯环上的卤素化合物相比，存在较大的差异，难度 大。 一般情况下，4 位的反应活性较高，弱的亲核试 剂在温和的条件下就可以取代；其次是 2、6 位；最难 取代是 3，5 位， 需要像甲氧基这样强的亲核试剂方 能取代。
2－氯－3－氟－吡 啶 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间 体 ， 是 治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，又 可用来合成治疗心血管疾病的药物 N-（Pyri－2－yl） thiazolamines。 另外，用 2－氯－3-氟吡啶制备羟基化 2，2－联吡啶，在生物工程上有着广泛的用途。
如 ： 在 500mL 四 口 园 底 烧 瓶 中 ， 加 入 175mL
40％（1.05mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入 38.6g （0.3mol）2－氯－3－氨 基 吡 啶 ， 冰 盐 浴 冷 却 至－10～5℃，滴 加 21.6g 亚 硝 酸 钠 （0.315mol）配 成 饱 和 水 溶 液, 控制温度在-10～-5℃，继续反应搅拌 1h, 有大量 白色固体析出。将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使 重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙 醚、无水乙醇洗至几乎无色，置真空烘箱中烘干即得 重氮盐。
合成方法一般有两种，一是从煤焦油中提取，二 是从氨和甲醛、乙醛合成。 过去我国一直采用前者， 产量仅数百吨, 市场需求主要依靠进口， 最大的进
-4-
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第2章 奥美拉唑生产工艺
21
2.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产 工艺原理及过程
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的生产工艺原理及过程
（三）奥美拉唑合成工艺原理及过程 （四）三废处理及综合利用
22
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 (1) 合成工艺路线
异丙醇等均可回收并返回系统套用。
51
➢ 重排反应为无水操作，微量水可阻断反应进行。 ➢ 乙酸酐具有反应物和反应溶剂的双重作用，过量的
乙酸酐回收套用，降低成本。
42
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(6)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐的合成工艺
氯代反应
43
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
SN2亲核取代反应
38
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(4) 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 的合成工艺
39
（二）2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐
(5) 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的 合成工艺
能含有硫醚。 ➢ 若 mCPBA 过量，生成过氧化产物砜或吡啶-N-氧
化物。
50
（四）三废处理及综合利用
➢ 酸性、碱性废水较多，合并后中和至规定的pH， 静置、沉淀后排入总废水管道。
➢ 反应中生成的H2S气体，可用浓碱液吸收处理。 ➢ 回收溶剂的残渣量较少，集中一定量后焚烧处理。 ➢ 有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、
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Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2016, 4(4), 100-104 Published Online December 2016 in Hans. /journal/jocr /10.12677/jocr.2016.44014
2.2.3. 亲核取代 将上述得到的产物 18.2 g (0.1 mol) 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物溶解在 20 mL 甲醇中，在室温
条件下，将 8.0 gNaOH 和 80 mL 甲醇的混合溶液在边搅拌状态下加入到甲醇溶液中，滴加完毕后，再向 甲醇中加入 2.0 g 四丁基溴化铵，升高温度回流反应 3 h，反应溶液颜色会逐渐加深，同时并伴有沉淀生 成，TLC 跟踪检测反应完全，待反应完全反应，停止加热，将反应液冷却至室温，将反应液过滤，滤饼 为大部分无机盐沉淀，滤液经旋转蒸发除去反应溶剂甲醇，残留的物质用二氯甲烷再进行萃取，过滤， 滤饼为无机盐，滤液旋干得到的是黄色油状物，静置固化，即可得到产物 2,3,5-三甲基-4-甲氧基-吡啶-N氧化物，重量为 13.88 g，产率为 83.0%。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：7.95 (s, 1H, o-H)，3.65 (s, 3H, p-OCH3)，2.39 (s, 3H, o-CH3)，2.15 (s, 3H, m-CH3)，2.11 (s, 3H, m-CH3)。
Synthesis and Analysis of 2-Chloromethyl-3, 5-Dimethyl-4-Methoxypyridine
Xiangying Chen, Fangfang Fan, Jiamei Xia, Qianfeng Zhang*
Institute of Molecular Engineering and Applied Chemistry, Anhui University of Technology, Ma’anshan Anhui
101
陈向莹 等
H3C N
CH3
H3C
30%H2O2
CH3
N
O
H3C
OCH3 CH3 (1) (CH3CO)2O H3C
N CH3 (2) NaOH/HCl O
CH3 CH3
HNO3 H3C H2SO4
NO2 CH3 ROH
N CH3 O
OCH3 CH3 SOCl2H3C
OCH3 CH3
N CH2OH
Keywords
2,3,5-Trimethylpyridine, 2-Chloromethyl-3,5-Dimethyl-4-Methoxypyridine, Intermediate, Analysis
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 的合成及分析
陈向莹，范芳芳，夏佳美，张千峰*
安徽工业大学分子工程与应用化学研究所，安徽 马鞍山
3. 结果与讨论 3.1. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶傅里叶变换-红外光谱图
Received: Nov. 3rd, 2016; accepted: Dec. 4th, 2016; published: Dec. 9th, 2016 Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/
陈向莹 等
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成与工艺。并通过1HNMR、FT-IR、HPLC等测试手段对2-氯甲基 -3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶产品进行定性和定量分析。
关键词
2,3,5-二甲基吡啶，2-氯甲基-3,5-甲基-4-甲氧基吡啶，中间体，分析
引言
兰索拉唑(Lansoprazole)一般被用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等疾病，是由日本武 田公司开发上市的第二代质子泵抑制剂[1]。合成兰索拉唑的重要中间体是 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基 吡啶盐酸盐，其合成路线一般是采用 2,3,5-三甲基吡啶为原料，经 N-氧化、硝化、取代、重排、水解和 氯甲基化等五步合成最终可得到目标产物[2]。此路线对其他吡啶系列的衍生物也同样适用，但是由于各 原料以及产品的性质略有不同，具体的吡啶衍生物的合成条件必然会有差异。欧洲有一篇相关专利报道 了一系列吡啶衍生物的合成方法，但是该专利没有对最佳的合成条件和参数进行优化，工艺中部分反应 仍需持续反应数天才能反应完全[3]。虽然有很多关于吡啶衍生物合成的报道，但能够用于工业化生产的 合成工艺仍然有较大的改进空间。
N CH2Cl HCl
Figure 1. Reaction scheme of 2-Chloromethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine 图 1. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶反应流程图
2.2.2. 硝化 在冰水浴的氛围下，在搅拌状态下将 30 mL 浓 H2SO4 缓慢滴加到 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，将
2.2.5. 氯甲基化 将上述所得的 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶 5.02 g (0.03 mol)溶解在 20 mL 的二氯甲烷中，再
102
陈向莹 等 搅拌条件下，向二氯甲烷中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺作为反应的催化剂，在冰浴的氛围下，再向 反应液中加入由 10.71 g (0.09 mol) 氯化亚砜和 10 mL 二氯甲烷组成的混合液，滴加完毕，继续保温反应 3~6 h，反应温度控制在−10℃~10℃，反应时要注意尾气的吸收。反应结束后，在温度低于 40℃条件下， 将反应液减压浓缩至 5 mL 左右，向其逐滴滴加乙酸乙酯，瓶内逐渐析出白色晶体，继续向瓶内滴加乙酸 乙酯直至瓶内不再有白色晶体析出。将上述混合液抽滤，滤饼用冷丙酮和石油醚以 2:1 比例配成的混合 液洗涤，得白色固体粉末产品，重量为 6.32 g，收率为 94.8%，HPLC 纯度 99.9%。
2.1.2. 试剂 2,3,5-三甲基吡啶是南京红太阳子公司安徽国星生物化学有限公司提供的分析纯试剂，所有溶剂均为
分析纯(AR)，无需做进一步处理而直接使用。
2.2. 实验方法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶反应流程如图 1 所示。 2.2.1. N-氧化
将化合物 2,3,5-二甲基吡啶 71.7 g (0.6 mol)加入到 500 mL 的三口烧瓶中，回流冷凝，搅拌均匀，再 分别将 120 mL 冰醋酸和 2 mL 浓硫酸加入到上述溶液中，升温至 80℃~110℃，将 80 mL (约 0.8 mol) 30% 的 H2O2 控制在 2 h 内滴加完毕，用恒压滴液漏斗滴加，滴加完毕后再继续保温反应 6 h，TLC 跟踪检测 反应完全。未反应完全的 H2O2 用适量的甲醛分解。经减压蒸馏操作除去反应中的乙酸和水，得淡黄色液 体，静置固化，反应产物无需纯化处理，可直接用于下一步反应。也可以将浓缩的产物先用饱和碳酸钠 水溶液中和，再用二氯甲烷溶剂萃取三次(3 × 150 mL)，萃取液经干燥、浓缩等步骤，即可得到较纯的产 品 2,3,5-二甲基吡啶-N-氧化物。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：7.91 (s, 1H, o-H)，6.81 (s, 1H, m-H)， 2.34 (s, 3H, o-CH3)，2.19 (s, 3H, m-CH3)，2.12 (s, 3H, m-CH3)。
反应瓶内的温度升高至 80℃~90℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加配制的混酸(混酸由 100 mL 浓 H2SO4 和 80 mL65%浓 HNO3 组成)，滴加完毕后，保持反应瓶内的温度控制在 85℃左右，保温反应 4~5 h，TLC 跟踪 检测反应完全。保温反应结束后，待反应液温度降低至室温后倒入碎冰水中，向其加入 Na2CO3 过饱和水 溶液中和至 pH = 8~10。将二氯甲烷或乙酸乙酯作为萃取剂，无水硫酸钠除水，经干燥、过滤、旋干等操 作，得到黄色固体产物，用少量乙醇将黄色固体溶解，在低温下重结晶，得到亮黄色针状晶体产物 4-硝 基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，称重，重量为 85.59 g，纯度为 99.3%，这两步的总收率约为 78.3%。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm)：8.08 (s, 1H, o-H)，2.50 (s, 3H, o-CH3)，2.27 (s, 3H, m-CH3)，2.23 (s, 3H, m-CH3)。
Open Access
Abstract
2-Chloromethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine was synthesized by use of 2,3,5-trimethylpyridine as the starting material. The synthetic route contains five steps including N-oxidation, nitration, nucleophilic substitution, alcoholation and chloromethylation. The target product was qualitatively and quantitatively analyzed using 1H NMR, FT-IR, and HPLC testing methods.
2. 实验部分 2.1. 试剂与仪器
2.1.1. 仪器 1) 红外光谱 FT-IR 运用 Nicolet 的 Nicolet 6700 FT-IR 红外光谱仪，KBr 压片法； 2) 液相色谱 LC 在岛津 UFLC-2010 PLUS 高效液相色谱仪上测出； 3) 核磁共振氢谱 1HNMR 运用 Bruker 的 Avance II 400 MHz 型核磁共振谱仪测定。
2.2.3. 亲核取代 将上述得到的产物 18.2 g (0.1 mol) 4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物溶解在 20 mL 甲醇中，在室温
条件下，将 8.0 gNaOH 和 80 mL 甲醇的混合溶液在边搅拌状态下加入到甲醇溶液中，滴加完毕后，再向 甲醇中加入 2.0 g 四丁基溴化铵，升高温度回流反应 3 h，反应溶液颜色会逐渐加深，同时并伴有沉淀生 成，TLC 跟踪检测反应完全，待反应完全反应，停止加热，将反应液冷却至室温，将反应液过滤，滤饼 为大部分无机盐沉淀，滤液经旋转蒸发除去反应溶剂甲醇，残留的物质用二氯甲烷再进行萃取，过滤， 滤饼为无机盐，滤液旋干得到的是黄色油状物，静置固化，即可得到产物 2,3,5-三甲基-4-甲氧基-吡啶-N氧化物，重量为 13.88 g，产率为 83.0%。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：7.95 (s, 1H, o-H)，3.65 (s, 3H, p-OCH3)，2.39 (s, 3H, o-CH3)，2.15 (s, 3H, m-CH3)，2.11 (s, 3H, m-CH3)。
Synthesis and Analysis of 2-Chloromethyl-3, 5-Dimethyl-4-Methoxypyridine
Xiangying Chen, Fangfang Fan, Jiamei Xia, Qianfeng Zhang*
Institute of Molecular Engineering and Applied Chemistry, Anhui University of Technology, Ma’anshan Anhui
101
陈向莹 等
H3C N
CH3
H3C
30%H2O2
CH3
N
O
H3C
OCH3 CH3 (1) (CH3CO)2O H3C
N CH3 (2) NaOH/HCl O
CH3 CH3
HNO3 H3C H2SO4
NO2 CH3 ROH
N CH3 O
OCH3 CH3 SOCl2H3C
OCH3 CH3
N CH2OH
Keywords
2,3,5-Trimethylpyridine, 2-Chloromethyl-3,5-Dimethyl-4-Methoxypyridine, Intermediate, Analysis
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 的合成及分析
陈向莹，范芳芳，夏佳美，张千峰*
安徽工业大学分子工程与应用化学研究所，安徽 马鞍山
3. 结果与讨论 3.1. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶傅里叶变换-红外光谱图
Received: Nov. 3rd, 2016; accepted: Dec. 4th, 2016; published: Dec. 9th, 2016 Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/
陈向莹 等
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的合成与工艺。并通过1HNMR、FT-IR、HPLC等测试手段对2-氯甲基 -3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶产品进行定性和定量分析。
关键词
2,3,5-二甲基吡啶，2-氯甲基-3,5-甲基-4-甲氧基吡啶，中间体，分析
引言
兰索拉唑(Lansoprazole)一般被用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等疾病，是由日本武 田公司开发上市的第二代质子泵抑制剂[1]。合成兰索拉唑的重要中间体是 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基 吡啶盐酸盐，其合成路线一般是采用 2,3,5-三甲基吡啶为原料，经 N-氧化、硝化、取代、重排、水解和 氯甲基化等五步合成最终可得到目标产物[2]。此路线对其他吡啶系列的衍生物也同样适用，但是由于各 原料以及产品的性质略有不同，具体的吡啶衍生物的合成条件必然会有差异。欧洲有一篇相关专利报道 了一系列吡啶衍生物的合成方法，但是该专利没有对最佳的合成条件和参数进行优化，工艺中部分反应 仍需持续反应数天才能反应完全[3]。虽然有很多关于吡啶衍生物合成的报道，但能够用于工业化生产的 合成工艺仍然有较大的改进空间。
N CH2Cl HCl
Figure 1. Reaction scheme of 2-Chloromethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine 图 1. 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶反应流程图
2.2.2. 硝化 在冰水浴的氛围下，在搅拌状态下将 30 mL 浓 H2SO4 缓慢滴加到 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，将
2.2.5. 氯甲基化 将上述所得的 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶 5.02 g (0.03 mol)溶解在 20 mL 的二氯甲烷中，再
102
陈向莹 等 搅拌条件下，向二氯甲烷中加入催化量的 N,N-二甲基甲酰胺作为反应的催化剂，在冰浴的氛围下，再向 反应液中加入由 10.71 g (0.09 mol) 氯化亚砜和 10 mL 二氯甲烷组成的混合液，滴加完毕，继续保温反应 3~6 h，反应温度控制在−10℃~10℃，反应时要注意尾气的吸收。反应结束后，在温度低于 40℃条件下， 将反应液减压浓缩至 5 mL 左右，向其逐滴滴加乙酸乙酯，瓶内逐渐析出白色晶体，继续向瓶内滴加乙酸 乙酯直至瓶内不再有白色晶体析出。将上述混合液抽滤，滤饼用冷丙酮和石油醚以 2:1 比例配成的混合 液洗涤，得白色固体粉末产品，重量为 6.32 g，收率为 94.8%，HPLC 纯度 99.9%。
2.1.2. 试剂 2,3,5-三甲基吡啶是南京红太阳子公司安徽国星生物化学有限公司提供的分析纯试剂，所有溶剂均为
分析纯(AR)，无需做进一步处理而直接使用。
2.2. 实验方法
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶反应流程如图 1 所示。 2.2.1. N-氧化
将化合物 2,3,5-二甲基吡啶 71.7 g (0.6 mol)加入到 500 mL 的三口烧瓶中，回流冷凝，搅拌均匀，再 分别将 120 mL 冰醋酸和 2 mL 浓硫酸加入到上述溶液中，升温至 80℃~110℃，将 80 mL (约 0.8 mol) 30% 的 H2O2 控制在 2 h 内滴加完毕，用恒压滴液漏斗滴加，滴加完毕后再继续保温反应 6 h，TLC 跟踪检测 反应完全。未反应完全的 H2O2 用适量的甲醛分解。经减压蒸馏操作除去反应中的乙酸和水，得淡黄色液 体，静置固化，反应产物无需纯化处理，可直接用于下一步反应。也可以将浓缩的产物先用饱和碳酸钠 水溶液中和，再用二氯甲烷溶剂萃取三次(3 × 150 mL)，萃取液经干燥、浓缩等步骤，即可得到较纯的产 品 2,3,5-二甲基吡啶-N-氧化物。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)：7.91 (s, 1H, o-H)，6.81 (s, 1H, m-H)， 2.34 (s, 3H, o-CH3)，2.19 (s, 3H, m-CH3)，2.12 (s, 3H, m-CH3)。
反应瓶内的温度升高至 80℃~90℃，用恒压滴液漏斗缓慢滴加配制的混酸(混酸由 100 mL 浓 H2SO4 和 80 mL65%浓 HNO3 组成)，滴加完毕后，保持反应瓶内的温度控制在 85℃左右，保温反应 4~5 h，TLC 跟踪 检测反应完全。保温反应结束后，待反应液温度降低至室温后倒入碎冰水中，向其加入 Na2CO3 过饱和水 溶液中和至 pH = 8~10。将二氯甲烷或乙酸乙酯作为萃取剂，无水硫酸钠除水，经干燥、过滤、旋干等操 作，得到黄色固体产物，用少量乙醇将黄色固体溶解，在低温下重结晶，得到亮黄色针状晶体产物 4-硝 基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，称重，重量为 85.59 g，纯度为 99.3%，这两步的总收率约为 78.3%。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm)：8.08 (s, 1H, o-H)，2.50 (s, 3H, o-CH3)，2.27 (s, 3H, m-CH3)，2.23 (s, 3H, m-CH3)。
Open Access
Abstract
2-Chloromethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine was synthesized by use of 2,3,5-trimethylpyridine as the starting material. The synthetic route contains five steps including N-oxidation, nitration, nucleophilic substitution, alcoholation and chloromethylation. The target product was qualitatively and quantitatively analyzed using 1H NMR, FT-IR, and HPLC testing methods.
2. 实验部分 2.1. 试剂与仪器
2.1.1. 仪器 1) 红外光谱 FT-IR 运用 Nicolet 的 Nicolet 6700 FT-IR 红外光谱仪，KBr 压片法； 2) 液相色谱 LC 在岛津 UFLC-2010 PLUS 高效液相色谱仪上测出； 3) 核磁共振氢谱 1HNMR 运用 Bruker 的 Avance II 400 MHz 型核磁共振谱仪测定。